红细胞丙酮酸激酶缺乏症

红细胞丙酮酸激酶缺乏症是遗传性非球囊性溶血性贫血的最常见原因。PK缺乏也是糖酵解途径中最常见的酶异常（Zanella等，2005）。

红细胞丙酮酸激酶（PK）缺乏症是由1q22号染色体上编码丙酮酸激酶（PKLR; 609712）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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瓦伦丁等（1961年）首次报道了3例先天性非球囊性溶血性贫血患者丙酮酸激酶缺乏症。田中等（1962年）观察到相对较少的无行为能力的年轻成年人的代偿性溶血性贫血。当时，不同等位基因的单独等位基因甚至基因被认为是临床变异的可能基础。

Bowman和Procopio（1963）在宾夕法尼亚州Mifflin公司的Old Order Amish中观察到一种严重的溶血性贫血。该疾病比田中等人报道的严重得多（1962年），如果不进行输血和脾切除术治疗，则会在生命的最初几年导致死亡。在30个月大时有PK缺乏性溶血性贫血和脾切除术的阿米什人患者之一，患有持续性血小板增多症和颈动脉血栓形成（Ginter，1974）。

Necheles等（1966年）说明了2名无关患者的PK缺乏症的临床变异性。其中一名患有胆囊炎和胆石症，在23岁时接受手术治疗。此后他一直很好，直到28岁时出现贫血，并对其进行了脾切除术，效果良好。第二例是婴儿，由于黄疸和贫血，在新生儿期需要换血。在14个月时进行的脾切除术的结果非常好。Zuelzer等（1968）注意到明显的家庭内临床变异性，研究表明这是由于轻度感染先证者的轻度感染亲戚中两个不同相互作用突变体的杂合性所致。丙酮酸激酶异常可能杂合的人的家庭贫血由萨克斯等（1968）。

Etiemble等（1984）报道了一个家庭，其中由于红细胞PK缺乏引起的溶血性贫血表现为常染色体显性遗传。在受影响的成员中，残留的PK活性约为正常的20％，对于杂合子而言异常低。除先证者（2岁的男孩患有严重贫血）外，贫血轻度。Etiemble等（1984）提出，L型PK的四聚体形式存在一个或多个突变亚基可能导致这些四聚体失活。先证者中较高的严重性仅被视为同一缺陷表达范围的一部分。

Gilsanz等（1993）报道PK缺乏是胎儿贫血和胎儿非免疫性积水的原因。他们描述了一名因胎儿贫血而导致3例先前怀孕导致死产或早期新生儿死亡的妇女。在妊娠30周时通过脐带血管采样诊断为PK缺乏。婴儿因输血依赖性溶血性贫血而存活。

▼ 生化特征
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Koler等（1964）发现红细胞PK缺乏症患者的白细胞PK活性正常，表明这两种酶是由不同基因座编码的。

Paglia等（1968）和Sachs等（1968）都报道了家族性溶血性贫血家族，并假设遗传了红细胞PK的分子损伤。两组均发现与溶血过早相关的动力学异常PK同工酶。Bigley and Koler（1968）发现由于红细胞PK缺乏而导致的溶血性贫血患者的肝脏PK活性降低。这些发现进一步表明，这两种酶是相同的，并且可能源自共同的基因。

Boivin和Galand（1974）报告了突变的人类红细胞PK，它对底物磷酸烯醇丙酮酸（PEP）具有高亲和力。筱原等（1976年）描述了一种新的丙酮酸激酶变体PK Osaka，并讨论了各种PK同工酶及其命名。通过PK缺乏溶血性贫血患者确定了该变体。Zanella等人研究了2种不同PK突变的遗传化合物（1978）。

在国际标准化委员会在血液学（1979）提供的红细胞丙酮酸的表征和命名推荐的方法激酶变体。

从许多缺乏PK的患者中分离出来的丙酮酸激酶变异酶被许多团体报道，包括Vives-Corrons等（1980），Kahn等人（1981），Lakomek等（1983），Dente等（1982），Paglia等（1983，1983），和Schroter等人（1982）。这些酶的特征是可变的变化，包括低活性，低底物亲和力，对变构活化的高敏感性，可热化性，异常的动力学特性，异常的电泳模式和降低的抗原浓度。

Etiemble等（1982）描述了与严重溶血性贫血有关的红细胞PK的新变种。与先前报道的病例相比，在肝标本中未检测到分子异常。

在651例无亲缘关系的非球囊溶血性贫血患者中，Beutler等人（1987）观察到红细胞PK活性升高与平均红细胞年龄的降低相称，但是残留的PK具有明显的动力学异常。丙酮酸激酶之前代谢中间体的积累和两名患者的父母体内红细胞酶活性的降低，都支持诊断遗传性PK异常是溶血性贫血的原因。

在2个无关的患者中，近亲父母的后代Tani等（1988）确定了与酶缺乏和非球囊溶血性贫血相关的PK变异体。这些变种被称为PK仙台和PK Shinshu。Valentine等（1988年）的特点是PK格林斯伯勒变体。研究结果表明，尽管杂合子可能具有异常的PK功能，但它们可能没有临床表现或溶血现象。

▼ 分子遗传学
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Kanno等人在2名日本血友病患者中出生于近亲，由于遗传性丙酮酸激酶缺乏而患有遗传性溶血性贫血（1991）确定了PKLR基因的纯合突变（609712.0004）。Larochelle等（1991）在患有丙酮酸激酶缺乏症的加拿大加拿大患者中鉴定出PKLR基因（609712.0001）的突变。

Baronciani和Beutler（1995）在30位因PK缺乏而导致的遗传性非球囊性溶血性贫血的非相关患者中，在60个PKLR等位基因中的58个中发现了19个不同的突变。Miwa和Fujii（1996）列出了已知导致遗传性溶血性贫血的PK基因中的47个突变。Rouger等（1996）在法国的26个无关家庭中发现了7种不同的PK突变。其中5个以前没有描述过。Beutler和Baronciani（1996）发现，在PK缺陷型溶血性贫血患者中描述的全部55种不同突变中，该突变广泛分布，在该12外显子基因的第4至第12外显子中发生。Baronciani等（1996） 列出了血液学重要性的红细胞丙酮酸激酶中的59种不同突变。

在来自21个无关家庭的PK缺乏症的23例患者中，Fermo等人（2005年）在PKLR基因中总共鉴定出27种不同的突变，包括17种新突变。在对PK缺乏症的详细综述中，Zanella等人（2005）指出，已经鉴定出150多种不同的PKLR突变。

Pissard等（2006）在56个PK缺乏的法国家庭中发现了PKLR基因的41个不同突变，包括27个新突变。大多数病例是由于新生儿或慢性贫血而确定的；新生儿死亡2例。

▼ 诊断
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产前诊断

Baronciani和Beutler（1994）报道了使用两种不同的技术成功地对产前PK缺乏进行诊断。在第一种情况下，他们使用PCR扩增和限制性核酸内切酶分析，并从羊水细胞中鉴定出胎儿基因组DNA中的突变。在第二种情况下，他们使用脐带血分析了与PKRL基因相关的2个多态性位点，并能够识别出哪个染色体是从哪个亲本遗传而来的。

▼ 人口遗传学
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在检测突变事件的方案中，Satoh等人（1983）筛选了11种酶在红细胞中的活性，因为平均活性的变异系数相对较小。目的是确定杂合子的频率，该频率由平均值以下或低于平均值66％的活性鉴定。每1000人中杂合子的频率各不相同，PK为每1000人中13.8。对于这些相同的酶，日语中“稀有”电泳变异体的频率为2.3 / 1,000，几乎完全相同。

Muir等（1984年）扩大了对阿米什人PK缺乏的观察，确定了俄亥俄州Geauga县的8名受影响者。较早报道的病例来自宾夕法尼亚州的米夫林县（鲍曼等人，1965）。俄亥俄州的所有8例病例都追溯到米夫林县的一个共同祖先。他的姐姐是原始研究中发现的所有病例的共同祖先（Bowman等，1965）。共同的祖先是雅各布·贝勒（Jacob Beiler）的儿子克里斯托弗·贝勒（Christopher Beiler）（生于1772年），费罗纳·贝勒（Ferona Beiler）和安娜（Anna）的兄弟，安娜是“强”雅各布·约德（Jacob Yoder）的妻子（1965）。

de Medicis等人从进行PK缺乏症检测的实验室以及魁北克省的主治医生中提取（1992）收集了58例由于酶缺乏引起的遗传性非球囊性溶血性贫血。使用先证者的邮政地址，为该省的各个地区绘制了流行地图。发现魁北克东部的患病率较高（81,838中为1），而魁北克西部的患病率（139,086中为1）。50名先证者是加拿大加拿大裔，其余6名是新移民。

根据基因频率，Beutler和Gelbart（2000）估计在白人人群中，纯合PK缺乏症的患病率为每百万百万例51例。凯里等（2000年）自1974年以来一直在英国北部卫生区集中登记所有PK缺乏症的患者。在这个主要是白人的人群中，他们的患病率为3.3 /百万，比一个较低的水平低一个数量级。Beutler和Gelbart（2000）预测患病率。在他们的注册表中，只有很少的老年患者。他们推测，对此的可能解释是常规输血和新生儿交换输血的出现直到第二次世界大战后才出现。都凯里等（2000年）以及Beutler和Gelbart（2000年）指出，产前或新生儿死亡率降低了在整个人口中发现该疾病的频率。也可能诊断不足。Beutler和Gelbart（2000）指出，就他们的经验而言，即使进行PK检测，误诊也很常见。

▼ 历史
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Blume等（1970）报道，在一些PK缺乏的患者中，静脉内注射肌苷和腺嘌呤是有效的疗法，导致溶血减少。