伴有言语延迟和轴突周围神经病的智力发育障碍

有证据表明伴有言语延迟和轴突周围神经病（IDDSAPN）的智力发育障碍是由染色体 14q22 上的 NEMF 基因（ 608378 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有语言发育迟缓和轴突周围神经病的智力发育障碍（IDDSAPN）是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征是在生命的最初几年中伴有运动障碍和严重的语言发育迟缓。受影响的个体在 3 至 4 岁之间开始孤立行走，但通常步态不稳或共济失调。大多数患者有进行性远端肌肉无力和下肢萎缩、足部或手部畸形和构音障碍，与周围神经病变一致。智力发育轻度受损。有些患者可能有行为异常，例如自闭症或注意力缺陷多动障碍（ADHD），有些患者可以上特殊学校。Martin 等人，2020 年和Ahmed 等人，2021 年）

▼ 临床特征

马丁等人（2020）报道了来自 6 个无关家庭的 8 名患者，这些患者具有重叠的神经学表型。在不同实验室通过基因组或外显子组测序确定 NEMF 基因的双等位基因突变后，通过 GeneMatcher 程序确定了患者。有 4 个叙利亚、土耳其、波斯和沙特血统的近亲家庭，以及 2 个来自美国的非近亲家庭。患者年龄从 6.5 岁到 28 岁不等，在出生后的头 2 年出现发育迟缓，在 3 到 4 岁时表现为行走轻度延迟，步态不稳，协调性差，智力发育轻度受损，言语迟缓. 常见特征包括肌张力减退、跑步困难、共济失调步态和言语表达问题或构音障碍。几名患者有外周轴索感觉运动神经病变的迹象，伴有足下垂、远端肌肉无力和萎缩、反射减退、足部和手部畸形，以及轴突感觉运动周围神经病变的电生理学证据。有时会观察到脊柱后凸或脊柱侧凸、拇指外展异常或轴前性多指畸形和膝关节外翻位置。

艾哈迈德等人（2021）报告了来自 5 个不相关家庭的 13 名患者，这些患者具有不同的中枢和周围神经系统异常。有 4 个来自巴基斯坦（家庭 1）或沙特阿拉伯（家庭 3、4 和 5）的近亲家庭，以及 1 个非血缘斯洛文尼亚家庭（家庭 2）。这些患者的年龄从 4.5 岁到 34 岁不等，是通过 GeneMatcher 计划收集的。受影响的个体在婴儿期或儿童早期出现运动里程碑延迟、行走不稳、严重的言语延迟、构音障碍和轻度至中度智力发育障碍。许多患者有远端肌肉无力和萎缩、反射减退和马蹄内翻足畸形。在 2 个同胞（家族 2）中进行的电生理研究显示轴突感觉运动神经病变。其他更多变量的发现包括斜视，平滑的追踪和扫视受损，以及脊柱侧弯。1 个大家族（家族 1）的脑成像显示脑或小脑萎缩，尽管其他患者的脑成像正常。这种疾病是进行性的：1 名患者卧床不起，另一名患者坐在轮椅上。家庭 2 中的 2 个同胞在压力或受伤后表现出发作性恶化。

▼ 遗传

Martin等人报道的家族中IDDSAPN的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 6 个无关家庭的 8 名 IDDSAPN 患者中，Martin 等人（2020）鉴定了 NEMF 基因中的双等位基因突变（参见，例如，608378.0001 - 608378.0003）。通过全外显子组或全基因组测序发现突变，并与所有家族的疾病隔离；这些患者是通过 GeneMatcher 程序确定的。四个近亲和 1 个非近亲家庭携带无意义或移码突变，与功能丧失效应一致。来自第六家庭的一名患者携带复合杂合错义突变。没有进行突变的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有这些都会导致功能丧失。马丁等人（2020）报告了另一名患者（USA3），他携带了 gnomAD 数据库中不存在的从头杂合错义变体（I553T）。此人在 17 岁时出现轴突感觉运动周围神经病；他还有轻微的言语延迟和震颤。没有对该变体进行功能研究，但作者假设可能导致表型的显性负效应。对具有 Nemf 基因纯合亚型或功能丧失突变的小鼠模型进行的详细研究表明，这是一种早发性进行性神经肌肉疾病，伴有运动障碍、步态困难、肌肉萎缩、神经肌肉接头缺陷和远端轴索变性。

Ahmed 等人在来自 5 个不相关家庭的 13 名 IDDSAPN 患者中（2021）鉴定了 NEMF 基因中的双等位基因功能丧失突变（参见，例如，608378.0004 - 608378.0006）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。这些患者是通过 GeneMatcher 程序收集的。没有进行变体的功能研究，但预计它们会导致功能丧失：有 2 个移码和 2 个剪接位点突变。与对照相比，小鼠皮质神经元中 Nemf 基因的体外敲低导致轴突长度和总神经突长度更短。总体树突棘密度也降低，未成熟的细棘增加，兴奋性和抑制性突触的形成减少。这些缺陷可以通过野生型人 NEMF 的表达来挽救。艾哈迈德等人（2021）假设由于 NEMF 突变导致 RQC 复合体的破坏可能会使神经元更容易退化，并且 NEMF 的破坏可能会中断适当的早期神经元发育和突触形成，从而导致中枢和周围神经系统表现。

Anazi 等人在一组 337 名接受基因研究的智力障碍患者中进行了研究（2017）确定了来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名患者，这些患者在 NEMF 基因中具有纯合移码突变（参见，例如，608378.0007）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种变体都会导致功能丧失。所有 4 名受影响儿童的智力发育受损，并伴有严重的言语和语言迟缓；2 个同胞有自闭症特征。脑成像正常。临床细节有限。