错配修复癌症综合症 4
有证据表明错配修复癌症综合征 4（MMRCS4） 是由染色体 7p22 上PMS2 基因（ 600259 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
错配修复癌症综合征-4（MMRCS4） 是一种常染色体隐性遗传的儿童癌症易感综合征，其特征是早发性白血病/淋巴瘤、脑肿瘤、结直肠/胃肠道癌和其他罕见的恶性肿瘤，包括横纹肌肉瘤（Li et al., 2015总结） ）。牛奶咖啡点通常存在（De Vos 等人，2006 年）。
有关错配修复癌症综合征遗传异质性的讨论，请参见 MMRCS1（ 276300 ）。
▼ 临床特征
汉密尔顿等人（1995）研究了一个患有结肠腺瘤的家族（家族 12），其中 2 名同胞分别患有胶质母细胞瘤和咖啡斑。这名 18 岁男性患者在 13 岁时进行全腹部结肠切除术时有 2 个结肠腺瘤和 1 个增生性息肉。他在 17 岁时患有直肠非霍奇金淋巴瘤。他的姐姐在 11 岁时患有直肠癌，只有 3 个乙状结肠和直肠腺瘤。她在 14 岁时出现表型腺瘤性息肉病，为此她接受了全结肠切除术。总之，汉密尔顿等人（1995 年）分析了 2 个登记处确定的 14 个具有“Turcot 综合征”临床名称的家庭。来自错配修复（MMR） 突变患者的组织样本显示 DNA 复制错误。
德罗莎等人（2000）报告了 2 名患有 MMRCS4 和早发性脑瘤的姐妹。先证者出现少突胶质细胞瘤，14 岁时切除，3 年后复发。18 岁时，她被发现患上结肠癌，并在半结肠切除术后几个月死亡。她的姐姐在 13 岁时患有神经母细胞瘤，并在 14 岁时去世。
Trimbath 等人（2001）描述了一名 16 岁的圭亚那女孩，她患有结直肠腺癌。她有 6 个咖啡牛奶斑，但没有 Lisch 结节或其他神经纤维瘤病的迹象。21 岁时，她患上了左侧卵巢神经外胚层肿瘤，23 岁时患上了子宫和卵巢的子宫内膜癌。24岁时，她得了脑瘤。她同父异母的姐姐在 7 岁时患上了间变性星形细胞瘤，在 20 岁时患上了 3 个腺瘤性息肉。患者的同父异母兄弟在 4 岁时死于急性淋巴细胞白血病。这两个同父异母的同胞都有多个咖啡厅。患者的祖母在 53 岁时死于结直肠腺癌。
德沃斯等人（2004）报道了一个近亲家族，其中 3 名同胞患有早期脑肿瘤，1 名患有高级别非霍奇金淋巴瘤，2 名患有幕上原始神经外胚层肿瘤（SPNET），这是一种侵袭性胚胎肿瘤，最可能源自原始神经上皮细胞. 所有儿童也有咖啡牛奶点，但没有 NF1 的其他特征。其他家庭成员均未患癌症，其中 2 名年轻儿童的检查未发现肠道病变。
德沃斯等人（2006）研究了来自巴基斯坦血统的 6 个近亲家庭的 13 名 MMRCS4 患者。13 家中有 10 家有咖啡厅。其余 3 名患者没有任何信息。德沃斯等人（2006）指出，咖啡牛奶斑或斑块具有边缘参差不齐、略微弥散的外观，这与 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200 ） 典型的更清晰描绘的咖啡牛奶斑不同。
奥克莱尔等人（2007）报道了一个家庭（C01204），其中一名女孩在 19 岁时患上少突胶质细胞瘤，在 24 岁时患上结肠腺癌。一年后，她死于快速恶性进化。一位姐姐在 20 岁时患上结肠癌，在 24 岁时患上子宫内膜癌；她有孤立的牛奶咖啡点。父母未受影响，但有大肠癌家族史。
克拉茨等人（2008）报道了一名患有 MMRCS4 的土耳其女孩，她在 6 岁时成功治疗了非霍奇金淋巴瘤，并在 16 岁时因结直肠癌就诊。患者的姐姐患有牛奶咖啡斑，9 岁时死于幕上原始神经外胚层肿瘤。父母和 4 名同胞在报告时身体健康，没有癌症病史，但 1 名同胞也有咖啡牛奶斑。
庇隆等人（2008）报道了一名患有 MMRCS4 的 12 岁土耳其女孩，她表现出 Ig 类转换重组（CSR） 缺陷。她出现多个咖啡牛奶斑，从 1 岁开始反复感染，导致 9 岁时被诊断为免疫缺陷。一年后，她患上了结直肠腺癌。体外分析表明，CSR 缺陷的特点是开关区域发生双链 DNA 断裂和开关连接异常形成。
朱蒂等人（2009 年）研究了一个家庭，其中一名男性患者（患者 121）是 3 个兄弟姐妹的第二个孩子，在 10 岁 3 个月时被诊断出患有高级别胶质瘤。多个咖啡厅的存在引起了对 NF1 的怀疑。他的妹妹在 4 岁时死于不明类型的脑干恶性肿瘤。他的姐姐（121S）在 21 岁时被诊断出患有升结肠粘液性癌。父母身体健康，无血缘关系，家族史无异常，除了一位母亲的第二表亲在 11 岁时死于白血病，他的母亲在 28 岁时被诊断出患有结直肠癌。
克拉茨等人（2009）报告了一个男孩（家庭 1），由近亲父母所生，他在 3 岁时患上横纹肌肉瘤，在 8 岁时患上结肠腺癌。第二个不相关的近亲家庭（家庭 2）中的两个同胞患上多发性结肠腺癌，并且分别与 PMS2 蛋白表达缺乏相关的间变性星形细胞瘤和未分化肉瘤。尽管无法进行基因检测，但这些发现与双等位基因种系 PMS2 突变一致。两名患者的家族史均显示多例癌症病例。该发现扩大了与错配修复癌症综合征相关的肿瘤类型。
巴斯等人（2013）报告了 2 名患有 MMRCS4 和结构性脑异常的无关儿童。一个由近亲出生的男孩（患者 1）在 9 岁时患上了 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。11 岁时，他患上了腮腺粘液表皮样癌，6 个月后，他被诊断出患有 T 细胞 NHL。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、大脑半球间囊肿和数个脑室周围灰质异位。他还有多个咖啡厅。另一名患者（患者 3）是一名男孩，他在产前超声检查中发现侧脑室扩张和出生后胼胝体发育不全。他在 2 岁 10 个月大时患上了脊髓间变性星形细胞瘤。5 岁时，他患上了 T 淋巴细胞淋巴瘤，9 个月后在治疗期间死于败血症。巴斯等人（2013）还描述了第三名患有 MMRCS1（ 276300 ） 和结构性脑异常的患者，其精神运动发育轻度延迟。巴斯等人（2013）确定了另一份已发表的 MMRCS 和胼胝体发育不全患者的报告（ Gururangan et al., 2008 ），并得出结论认为与该综合征相关的脑畸形的患病率可能高达 6.6%，即以上这些畸形的人口出生率。
▼ 遗传
Trimbath 等人研究的家族中 MMRCS4 的遗传模式（2001）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在一个患有结肠腺瘤的家族（家族 12）中，分别包括 2 名患有胶质母细胞瘤和咖啡牛奶斑的同胞，Hamilton 等人（1995）鉴定了 PMS2 基因中的截断突变（ 600259.0001 ）；De Vos 等人后来在该家族中发现了第二个 PMS2 突变（600249.0005 ）（2004），表明常染色体隐性遗传。
De Rosa 等人在 14 岁时患上少突胶质细胞瘤和 18 岁时患上结肠癌的女孩中（2000）确定了 PMS2 基因突变的复合杂合性（ 600259.0002 , 600259.0003 ）。女孩的姐姐在 14 岁时死于神经母细胞瘤。
Trimbath 等人在受结直肠腺癌、急性白血病、脑瘤和牛奶咖啡斑的近亲圭亚那家庭的受影响成员中（2001）鉴定了 PMS2 基因（ 600259.0013 ） 中的纯合突变。
De Vos 等人在一个近亲家庭的受影响成员中，其中 3 个同胞早发脑肿瘤，但没有结肠病变（2004）鉴定了 PMS2 基因中的纯合无义突变（R802X; 600259.0004 ）。在 6 个患有 MMRCS4 的近亲巴基斯坦家庭中的 5 个受影响的成员中，De Vos 等人（2006）确定了 R802X 突变的纯合性。有创始人效应的证据。De Vos 等人研究的其余家庭的受影响成员（2006）携带由 1-bp 缺失引起的纯合 tyr181-to-ter 突变（Y181X）。
Auclair 等人在一个家庭（C01204） 的 2 个同胞中具有 MMRCS4（2007）确定了 PMS2 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 600259.0011 , 600259.0012 ）。
在一名患有结直肠腺癌和 Ig 类转换重组（CSR） 缺陷的 12 岁土耳其女孩中，Peron 等人（2008）确定了 PMS2 基因中 4 个外显子缺失/18-bp 插入的纯合性（ 600259.0018 ）。
在一个患有 MMRCS4 的男孩（家庭 1）中，Kratz 等人（2009）鉴定了 PMS2 基因中的纯合突变（C73X; 600259.0016 ）。
MMR 基因的缺陷与肿瘤 DNA 中的微卫星不稳定性（MSI） 相关。一个系统将 MSI 分为 A 型（由较小的等位基因移位定义）和 B 型（由相对较大的等位基因移位定义）。Giunti 等人使用 5 个单核苷酸标记组分析 MSI（2009）发现 34 个小儿胶质瘤肿瘤样本中只有 2 个具有与 MSI 一致的不稳定标志物。这两种肿瘤都是多形性胶质母细胞瘤，并且两名患者都有错配修复癌症综合征的家族史。遗传分析发现一名患者（121S）的 PMS2 基因复合杂合突变和另一名患者的 MLH1 基因杂合突变；在第二名患者中未发现第二个 MLH1 突变。与组成 DNA 相比，两种肿瘤的等位基因都显示出较小的尺寸变化，差异在 1 至 2 bp 范围内。来自 1 名患者受累姐妹的结直肠肿瘤显示较大的 B 型 MSI。朱蒂等人（2009）注意到与神经胶质瘤相比，结直肠癌通常具有更高程度的不稳定性，这可能是因为与神经元相比肠细胞的细胞更新更高。研究结果表明，在小儿神经胶质瘤中发现 A 型 MSI 可能是 Turcot 综合征的一个指标。
▼ 基因型/表型相关性
在来自 7 个不相关的因纽特家庭的 13 名患有 MMRCS 减毒形式的患者中，Li 等人（2015）鉴定了 PMS2 基因中的纯合 c.2002A-G 转换（ 600259.0019）。对患者细胞的分析表明，突变导致剪接缺陷和无义介导的 mRNA 衰减，尽管有少量的全长转录物和一些残留的正常全长功能蛋白。单倍型分析表明创始人效应估计出现在 11 世纪后期。作者估计魁北克北部努纳维克因纽特人群体中每 16 个个体中就有 1 个等位基因频率。与截断 PMS2 突变的纯合个体（8 岁）相比，c.2002A-G 突变纯合个体的癌症发病年龄显着晚（中位年龄 22 岁）。肿瘤谱也存在差异，与截断纯合子（67%） 相比，c.2002A-G 纯合子（15%） 中脑肿瘤的发生率明显较低。然而，李等人（2015）得出结论，即使是低水平的 PMS2 表达也可能延迟癌症发作。
