具有畸形面容、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍

有证据表明具有畸形面容、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍（NEDFASB） 是由染色体 11q23 上的 KAT5 基因（ 601409 ） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

具有畸形面容、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍（NEDFASB） 是一种多系统受累的综合征。受影响的个体有严重的全球发育迟缓，智力发育严重受损、语言不佳或缺乏、行为异常、癫痫发作和睡眠障碍。颅面畸形虽然多变，但包括圆脸、前突、鼻梁凹陷、腭裂或高拱形腭。脑成像显示胼胝体发育不全和进行性小脑萎缩。其他特征可能包括泌尿生殖道异常、听力丧失和轻度远端骨骼缺陷（Humbert 等人总结，2020 年）。

▼ 临床特征

亨伯特等人（2020）报道了在外显子组测序鉴定出 KAT5 基因中的从头杂合错义突变后，通过 GeneMatcher 鉴定出 3 名具有类似综合征疾病的无关患者。患者年龄分别为30岁、13岁和2岁；没有一个是近亲出生的。共同特征包括严重的全球发育迟缓，智力发育受损、言语不佳或缺失、行为异常和睡眠障碍。在 2 名患者中测量的智商范围为 20 到 40。行为特征包括顽固的语言、破坏性行为、注意力缺陷、多动和刻板印象。患者也有严重的睡眠异常，包括早睡、夜间觉醒和白天嗜睡。尽管发病年龄和癫痫发作类型各不相同，但所有患者均出现癫痫发作。2 名患者有轻度听力损失，1 名有听觉过敏。颅面特征虽然多变，但显示出一些重叠。患者多为小头圆脸、扁平面部、前突、杏仁眼、斜视、内眦赘皮、鼻梁塌陷、球鼻或上翘、耳朵低位、嘴角下斜、厚下唇。一个有唇裂和腭裂，另一个有高拱形的上颚。有多种泌尿生殖系统异常，包括反复尿路感染（患者 1）、隐睾、马蹄肾和膀胱输尿管反流（患者 2），以及尿道下裂和隐睾（患者 3）。其他可变特征包括近视、听觉过敏、短指、单掌折痕、第五指弯曲和吞咽困难的喂养困难，胃食管反流和便秘。脑部影像学显示非特异性异常：患者 1 胼胝体薄，患者 2 进行性小脑萎缩，胼胝体发育不全，与生长激素缺乏相关的小垂体前叶，患者 3 小脑萎缩和右侧外侧裂多小脑回.

▼ 遗传

Humbert 等人在 NEDFASB 患者中发现了 KAT5 基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 3 名 NEDFASB 无关患者中，Humbert 等人（2020）在 KAT5 基因中发现了 3 个不同的从头杂合错义突变：R53H（ 601409.0001 ）、C369S（ 601409.0002 ） 和 S413A（ 601409.0003 ））。通过外显子组测序发现突变，并通过 GeneMatcher 程序确定患者。gnomAD 数据库中不存在任何突变。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致组蛋白乙酰转移酶（HAT） 活性不同程度地降低。C369S 变体表现出最显着的效果，不能乙酰化游离组蛋白和染色质。含有 R53H 和 S413A 的复合物对染色质的 HAT 活性大多有缺陷，而不是游离组蛋白。研究结果表明单倍体不足；但是，不能排除显性负效应。对患者细胞的转录组分析显示参与发育的几个基因失调，作者认为这导致了在患者中观察到的神经发育综合征。