婴儿猝死综合症

婴儿猝死综合症（SIDS）是一种排除诊断，只有在彻底尸检后才能确定死因（Mage and Donner，2004）。

Weese-Mayer等（2007年）提供了详细的审查与小岛屿发展中国家有关的遗传因素。作者得出的结论是，小岛屿发展中国家代表了一个以上的实体，其病因学很多种，很可能涉及几种不同的遗传控制的代谢途径。

线粒体基因MTTL1（590050）和MTND1（516000）的突变可能在某些SIDS病例中起作用。证据也被呈现用于在SCN5A（SIDS和突变之间的关系600163），KCNQ1（607542），和CAV3（601253）基因，其导致各种形式的长QT综合征（参见LQT1，192500）。也有证据表明SIDS与SLC6A4基因（182138）和GPD1L基因（611778）的突变之间存在关联。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 遗传
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凯利等（1982）发现小岛屿发展中国家受害者新生同胞的呼吸暂停频率高于正常婴儿。

Smialek（1986）收集了9对突然并同时死亡的婴儿双胞胎。9对中有2对是不相同的，有1个家庭有SIDS病史。在双胞胎中的这些观察似乎支持遗传假说或遗传和环境因素的相互作用。

在对美国，英国和斯堪的那维亚的婴儿呼吸道死亡率进行的详细分析中，Mage和Donner（2004）发现，新生儿和出生后SIDS的男性过量约为50％，即使仅针对尸体解剖病例进行分层也是如此。显示出大约50％的男性过量的其他呼吸道死亡原因包括普通感冒，慢性气道阻塞，细支气管炎，支气管炎和其他呼吸道疾病。50％的男性过量与X连锁显性等位基因相一致，该等位基因可保护终末氧不足，频率约为33％。法师与唐纳（2004） 提示SIDS可能是由于X连锁隐性等位基因的存在，只有在存在多种危险因素时才被发现，包括低度感染，呼吸暂停，贫血，俯卧睡眠位置或神经系统早产。

有关婴儿中枢性睡眠呼吸暂停的讨论，请参见107640。

▼ 发病机理
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经过死亡现场调查后，巴斯等人（1986）强调婴儿床中的物体意外窒息，与父母同床时被“躺在床上”窒息，体温过高和剧烈摇动（“摇晃的婴儿综合症”）是婴儿猝死的常见原因。

皮霍尔斯特（Pinholster）（1995）引用了专家们关于呼吸模式的慢性异常是否在某些易患SIDS的家庭中发生以及SIDS是否确实是家族性疾病的争论。欧洲和澳大利亚的研究表明，如果孩子仰卧睡觉，SIDS的风险下降50％以上。霍根（1995）引用了布鲁斯·贝克维斯（ J. Bruce Beckwith ）的话，认为这一发现是他自1969年创造“小岛屿发展中国家”一词以来所见过的最有意义的发现。其他人则认为，小岛屿发展中国家与在美国以外发现的俯卧位之间的相关性可能源于这些地区，例如在澳大利亚使用厚的羊皮毛毯作为被褥。

Kinney等（1995）假设SIDS或SIDS的一个子集与延髓腹面弓状核（腹髓面，VMS）中毒蕈碱胆碱能受体结合的缺乏有关，这会导致对高碳酸血症或睡眠中窒息和猝死。VMS细胞与整合了通气，加压和防御反应的脑干腹侧神经元密切相关。菲利亚诺和金妮（1992）报道了弓形核发育严重发育不全的小岛屿发展中国家婴儿。弓形神经元是参与人类对高碳酸血症反应的VMS细胞群体的假说受到功能性磁共振成像（MRI）暴露于暴露于高碳酸血症的成年人的支持，其中CO（2）响应性位于弧形核区域。Folgering等（1979）报道了婴儿先天性中央通气不足综合征（209880），尸检时无弓状核。Kinney等（1995）使用组织受体放射自显影技术来检验以下假设：SIDS婴儿弓形核中毒蕈碱拮抗剂tri化奎宁环戊基苯甲酸酯的结合减少。与确实死于已知原因的急性死亡的婴儿相比，他们确实发现了这种情况的减少。在患有慢性氧合异常的婴儿中，其他核以及弓形核的结合力都很低。作者推测，SIDS婴儿弓状核的结合缺陷可能导致睡眠中对心肺挑战的反应失败。

Kadhim等在17名死于小岛屿发展中国家的患者中有17名（2003）检测到与对照组相比，弓形和背迷走核中白介素-1-β（IL1B; 147720）的免疫反应性高。

Treluyer等（1996年）表明，在SIDS患者中CYP2C蛋白的肝含量（见124020）显着增加。这是由于编码CYP2C的RNA积累所致，并与CYP2C依赖的单加氧酶活性的刺激有关。Treluyer等（2000年）研究了6名SIDS婴儿，6名对照，成人和胎儿的肝样品中CYP2C水平和花生四烯酸代谢产物。在SIDS中，CYP2C蛋白的积累与14,15-和11,12-二羟基二十碳三烯酸（diHETE）（参与调节血管紧张度的物质）的形成显着增加有关。

Boles等（1998）使用回顾性，盲法分析，比较了代表5种脂肪酸氧化紊乱的27例和418例婴儿猝死的肝组织（微泡脂肪变性，C8-C16脂肪酸升高，葡萄糖耗竭和低肉碱）的发现。 。所有34起事故或虐待案件均呈阴性；在其他病例中，有25例（占6％），包括45例感染的9例，显示至少2例异常发现。其中有十四种与特定脂肪酸氧化异常中的生化特征紧密匹配。Boles等（1998年）得出结论，大约5％的SIDS病例可能是由脂肪酸氧化紊乱引起的。

Schwartz等人在一项为期18年的34442名婴儿的大型研究中，对33034名婴儿进行了为期1年的随访（1998年）得出结论，延长QT间隔是SIDS的危险因素。Lucey（1999）回顾了Schwartz等人的建议（1998年），将开发一种用于医师办公室以测量QT的简单设备，并且某些患者应接受β受体阻滞剂。露西（1999）声明说：“呼吸暂停监测器仍然困扰着小岛屿发展中国家的研究，这已被证明没有什么价值。在过去的25年中，已经浪费了数亿美元。更糟糕的是，该设备仍在使用！呼吸暂停监测业务已成为一种宗教。生活在小岛屿发展中国家之外的人比死于它的人还多。” Guntheroth and Spiers（1999）在Schwartz等人的研究中批评了这一选择（1998年）：他们的病例中有2例是真正的长QT综合征，这使他们没有资格诊断SIDS。虽然施瓦茨等（1998）指出，他们根据家族史排除了长期QT综合征，在所有已建立的LQTS病例中，只有39％的家族史为阳性（Garson等，1993）。Guntheroth and Spiers（1999）指出了Moss和Robinson（1992）的报告，该报告基于世界上最大的LQTS登记册，发现该综合征的任何治疗方法均无统计学意义，更不用说预防SIDS了。他们认为，基于非常广泛的正常范围的主观测量，为成千上万的无症状婴儿开具统计“异常”处方β-受体阻滞剂是不可想象的。

Hodgman和Siassi（1999）指出了Southall等人的工作（1986），当将存活的婴儿与死亡进行比较时，未能发现QT间隔的差异。他们说，“睡眠呼吸暂停理论”是25年前提出的小岛屿发展中国家的机制，尽管从未得到证实，但催生了整个家庭监控行业。尽管在过去的几年中，睡眠呼吸暂停理论基本上已被抹黑，并且监测对小岛屿发展中国家的发生率没有影响，但这种做法仍很普遍。

Hoffman and Lister（1999）指出了Maron等人的报告（1976年），他研究了42组有SIDS婴儿的父母，发现其中11组中至少有1个父母的QT延长。此外，在有1个父母的QT延长家庭中的8个家庭中，在23个同胞中有9个的QT间隔也延长了，这与常染色体显性遗传方式一致。但是，Maron报告没有测量小岛屿发展中国家受害者的QT。Hoffman and Lister（1999）提出，应在明显的SIDS婴儿及其家庭中寻找几种LQTS形式的已知分子缺陷。他们认为，应拒绝对所有婴儿，甚至所有有小岛屿发展中国家风险的婴儿进行广泛的心电图监测。

Lucey（1999）指出，“过去20年来（SIDS）领域的一项重大进步就是引入了Back to Sleep计划，并建议靠背部睡觉。“美国的小岛屿发展中国家的发病率已降至每千名活产婴儿1例以下（1997年）。随着对计划的遵从性提高，这种下降可能会继续。高度专业的病理学家正在所谓的SIDS病例中发现大脑和心脏传导系统的缺陷。罕见的代谢性疾病和杀婴性也被更频繁地发现。SIDS是排除疾病的诊断，因此，我们知道的越多，SIDS继续作为诊断的可能性就越小。

▼ 分子遗传学
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Opdal等（1999年）在158个SIDS病例中有4个在线粒体DNA（mtDNA）中发现了3个不同的点突变，在97个对照中没有一个。一个突变发生在MTTL1基因中，另外两个发生在MTND1基因中。作者指出了与SIDS相关的MTTL1基因其他突变的描述。

Schwartz等（2000年）报道了一个临床上典型的'near-SIDS'婴儿实例，该婴儿被发现是SCN5A基因错义突变的杂合子（600163.0015）。Ackerman等（2001年） 93例SIDS或不确定的婴儿死亡的鉴定错义突变（执行SCN5A基因的突变尸检分析600163.0019 - 600163.0020 2例）。

Schwartz等（2001年）在死于小岛屿发展中国家的婴儿中，发现了KCNQ1基因从头开始的杂合突变（607542.0030）。他们在患有长QT综合征的家庭的受影响成员中发现了相同的突变。Schwartz等（2001年）得出结论，这些发现证实了以下假设：小岛屿发展中国家的一些死亡是由长时间QT综合征引起的，并且支持在生命的第二或第三周实施新生儿心电图筛查，而假性较长的QT间隔（假阳性）的风险极高。小。

成田等（2001）研究了日本SIDS病例中SLC6A4基因的长/短启动子多态性（182138.0001），发现SIDS组的L / L基因型和L等位基因相对于对照组过量。Weese-Mayer等（2003）研究了在87名SIDS病例（43名非裔美国人和44名白种人）和性别/种族匹配的对照人群的启动子区域中这种可变的串联重复序列多态性。他们同样发现L / L基因型和L等位基因增加。Weese-Mayer等（2003年） 随后在同一队列中显示，非裔美国人（而非白种人）SIDS患病风险增加与内含子2多态性（12重复等位基因）也有差异地调节5-HTT表达有关。

Opdal和Rognum（2004）在一篇评论文章中指出，小岛屿发展中国家的遗传成分包括两类：引起遗传性疾病导致死亡的突变和可能导致婴儿在危急情况下死亡的多态性。前者的一个经过充分研究的例子是中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（201450），这是一种由MCAD基因突变引起的脂肪酸氧化失调（参见例如607008.0001）。另一个经过充分研究的例子是长期QT综合征。相反，证据倾向于排除低血糖和血栓形成是SIDS的主要原因。作者得出的结论是，在所有SIDS病例中，不可能有单一的致病突变或多态性。然而，很可能有几种基因与环境危险因素结合在一起，易使婴儿易患SIDS。Opdal和Rognum（2004）强调了小岛屿发展中国家在医疗和法律行业中的困境。

Plant等（2006年）确定了3例经美国黑人尸检确认的SIDS病例中SCN5A基因的S1103Y变体（600163.0024）的纯合性。在1056名非裔美国人对照中，有120名是杂合基因型携带者，这表明具有2个S1103Y拷贝的婴儿患SIDS的风险增加了24倍。发现各种Y1103通道在体外在基线条件下均可正常运行。由于SIDS的危险因素包括呼吸暂停和呼吸性酸中毒，因此Y1103和野生型通道的细胞内pH值降低。只有Y1103通道功能异常，晚期开孔可被美西律药物抑制。Plant等（2006年） 提示Y1103变异赋予酸中毒诱发的心律不齐（一种基因-环境相互作用）的敏感性。

Cronk等（2007年）分析了134例无关的SIDS病例的尸检组织中与LQT9（611818）相关的CAV3基因，并在50名黑人婴儿中的3名（601253.0018 ; 601253.0020 ; 601253.0021）中鉴定出3个错义突变。在1名西班牙裔或83名白人婴儿中未检测到突变，并且2例6个月后死亡的婴儿发生了CAV3突变，而1例6个月前死亡的婴儿发生了CAV3突变（12分之2 vs 124的1分； p = 0.02）。在400个参考等位基因中未发现突变，其中200个在种族上匹配。

▼ 动物模型
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Audero等（2008）研究了在转基因小鼠中血清素1A受体的可逆性过度表达改变了血清素神经元的自抑制能力的后果（109760）。过表达的小鼠表现出零星的心动过缓和体温过低，它们发生在有限的发育时期内，并经常死亡。而且，过表达的小鼠未能响应环境挑战而激活自主的靶器官。Audero等（2008）的结论是，他们的研究结果表明，过度的5-羟色胺自抑制作用是导致灾难性的自主神经功能异常的危险因素，并为改变5-羟色胺稳态在婴儿猝死综合征中的作用提供了一种机制。

Guntheroth（2008）对5-羟色胺在SIDS中的作用提出了异议，指出研究反复表明SIDS不是遗传的，遗传的，甚至不是先天性的，并且在5-羟色胺神经元中观察到的事后变化可能是SIDS的结果而不是原因。作者进一步指出，SIDS病例的心动过缓是终末的，而不是偶发的，并且SIDS的受害者通常遭受的是体温过高而不是体温过低。作为回应，Gross和Audero（2008）指出，他们工作的重要性（Audero等，2008）在于发现5-羟色胺神经元的自抑制增加与偶发性死亡有关，他们建议谨慎观察过表达Htr1a的小鼠作为小岛屿发展中国家的典范。

▼ 历史
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Steinschneider（1972）报告说，一个家庭有多例病例：男性死亡102天，女性死亡48天，男性28个月。在医院监测时，第四和第五胎的同胞患有睡眠呼吸暂停。两个孩子出院后都很快死亡。斯坦施耐德（1972）总结说，长期呼吸暂停是睡眠的生理成分，是导致突然死亡的最终途径的一部分。还建议在最后的悲剧事件发生之前可以确定有危险的婴儿。” 因此，该家族中所有5个同胞都似乎死于SIDS，表明与呼吸暂停相关的SIDS在家族中遗传。然而，有争议的家庭引起了刑事司法系统的关注，经过长时间的调查，母亲瓦内塔·E·霍伊特（Waneta E. Hoyt）的母亲承认在1965年至1971年间谋杀了她的5个婴儿（Pinholster，1995年）。