YIP1-相互作用因子同源物 B，膜转运蛋白

YIF1B 属于 FinGER 蛋白家族，参与内质网（ER）到高尔基体的转移（Graab 等人，2019 年）。

▼ 克隆与表达

卡雷尔等人（2008）从大鼠海马 cDNA 文库中克隆 Yif1b。生物信息学分析预测，311 个氨基酸的大鼠蛋白定位于高尔基体膜，其 C 端部分聚集 5 个跨膜片段，细胞质内有一个长的亲水 N 端结构域，一个短的 C 端转向 ER 腔. Yif1b 在物种间非常保守，分别与酵母、非洲爪蟾、小鼠和人类的直系同源物具有 28%、76%、76% 和 89% 的氨基酸同一性。Northern印迹分析检测到Yif1b在多种大鼠组织中的表达，在脑中具有高丰度。Western印迹分析证实Yif1b蛋白的表达模式与其在所有组织中的转录物的表达模式相关。在大鼠脑中，Yif1b 在中缝背核的血清素能神经元中表达。

Alterio 等人使用转染的 HeLa 细胞和大鼠海马神经元的免疫荧光分析（2015）表明大鼠 Yif1b 定位于在 ER、中间隔室和高尔基体之间穿梭的囊泡隔室。

▼ 测绘

Gross（2020）根据 YIF1B 序列（GenBank BC014974 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 YIF1B 基因对应到染色体 19q13.2。

▼ 基因功能

Carrel 等人使用酵母 2 杂交和下拉试验（2008）证明大鼠 Yif1b 直接与大鼠 5-Ht1ar（HTR1A; 109760 ）的 C 末端相互作用。免疫荧光分析显示 Yif1b 与 5-Ht1ar 在转染的 COS-7 和 LLC-PK1 细胞的中间隔室的囊泡中共定位。击倒实验表明，Yif1b 介导 5-Ht1ar 靶向神经元树突，这种靶向需要 5-Ht1ar 的 C 末端与 Yif1b 直接相互作用。

Alterio 等人（2015）发现 HeLa 细胞中 YIF1B 的敲除加速了水泡性口炎病毒 G 蛋白（VSVG）的顺行交通，而不会引起 ER 应激，也不会阻止其通过高尔基体的糖基化过程。同样，来自 Yif1b -/- 小鼠的海马神经元中的 VSVG 顺行交通加速。然而，HeLa 细胞中的 YIF1B 抑制不影响志贺毒素 B 片段的逆行交通。电子显微镜显示，Yif1b 的长期消耗导致 CA1 锥体海马神经元中高尔基体结构紊乱。

通过人体细胞中的免疫沉淀分析，Graab 等人（2019）表明 YIF1B 的跨膜结构域与 ABCB9（605453）的 4 个 N 端跨膜螺旋相互作用，这是必不可少的 ABCB9 溶酶体靶向。功能表征表明 YIF1B 参与了 ABCB9 的溶酶体靶向，但它不是必要因素。

▼ 分子遗传学

在来自 5 个无关家庭的 6 名患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS; 619125 ）的患者中，AlMuhaizea 等人（2020）确定了 YIF1B 基因中的纯合功能丧失突变（ 619109.0001 - 609109.0003 ）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与可以研究的家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在任何内容。没有进行变体的功能研究，但预计所有变体都会导致蛋白质功能完全丧失。

在来自 6 个无关家庭的 10 名患有 KABAMAS 的患者中，Diaz 等人（2020）鉴定了YIF1B基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，619109.0001、619109.0003 - 619109.0006 ）。在全外显子组测序确定双等位基因 YIF1B 突变后，通过 GeneMatcher 数据库确定了来自不同国家的患者，包括法国、沙特阿拉伯、伊朗、加拿大和意大利。除了 1 个错义突变（619109.0005）在家族 4 的 2 个同胞中，这与稍微不那么严重的表型相关。大多数突变被预测缺乏所有或大部分跨膜结构域，一些突变的蛋白质印迹分析显示 YIF1B 蛋白水平不存在或降低，与功能丧失一致。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞纤毛减少和缩短，表明纤毛锚定缺陷（参见动物模型）。这些发现与小鼠研究一起，涉及被 YIF1B 突变破坏的几个细胞过程，共同导致神经发育障碍。

▼ 动物模型

迪亚兹等人（2020）发现敲除小鼠中的 Yif1b 基因不会导致通气缺陷或增加对癫痫发作的易感性，尽管突变小鼠表现出与视网膜功能障碍和视神经萎缩相关的视觉感知受损。基础运动正常，但在精细运动技能和协调方面存在一些缺陷。突变小鼠的大脑髓鞘形成延迟、脑室扩大和小脑萎缩与由于神经变性和坏死而不是细胞凋亡导致的浦肯野细胞数量减少有关。有杂乱无章的树突树和小胶质细胞的存在。浦肯野细胞的电子显微镜研究显示，与对照组相比，高尔基体异常破碎、大的自噬体样空泡以及带有扩张池的 ER 结构异常。雄性 Yif1b-null 小鼠由于精子鞭毛异常而不能生育，其表现出微管紊乱。在小脑浦肯野细胞、海马锥体细胞和成纤维细胞中也观察到纤毛异常。这些发现与人类结果一起表明，YIF1B 不仅对高尔基体和 ER 形态和功能至关重要，而且对初级纤毛完整性也很重要。YIF1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡、高尔基体、ER 和纤毛缺陷，病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。与人类结果一起，表明 YIF1B 不仅对高尔基体和内质网的形态和功能至关重要，而且对初级纤毛的完整性也很重要。YIF1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡、高尔基体、ER 和纤毛缺陷，病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。与人类结果一起，表明 YIF1B 不仅对高尔基体和内质网的形态和功能至关重要，而且对初级纤毛的完整性也很重要。YIF1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡、高尔基体、ER 和纤毛缺陷，病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B，1-BP DUP，186T
在来自 3 个不相关的阿拉伯血统家庭（家庭 1、2 和 3）的 4 名女性患者中，患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS；619125），AlMuhaizea 等人（2020）在 YIF1B 基因中发现了一个纯合 1-bp 重复（c.186dupT, NM_001039872.2），导致移码和提前终止（Ala64fs）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。单倍型分析提出了创始人效应。未进行该变体的功能研究，但预计该变体会导致蛋白质功能完全丧失。

在 2 个姐妹中，由近亲沙特阿拉伯父母（家庭 3）出生，与 KABAMAS、Diaz 等人一起（2020 年）在 YIF1B 基因中发现了一个纯合 c.186dup 突变（c.186dup，NM_001039872.2），导致移码和提前终止（Ala63CysfsTer18）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致功能丧失（在Diaz 等人（2020）的文章中，蛋白质变化在表 S1 中被引用为 Ala63CysfsTer18，但在文本中被引用为 Ala60CysfsTer18。）

.0002 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B，4-BP INS，360ACAT
AlMuhaizea 等人对一个男孩，由近亲父母（家庭 4）出生，患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS；619125）（2020）在 YIF1B 基因中发现了一个纯合 4-bp 插入（c.360_361insACAT, NM_001039672.3），导致移码和提前终止（Gly121fs）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。家庭隔离研究是不可能的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失。

.0003 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B、GLU200TER
AlMuhaizea 等人对一名 7 岁女孩，由近亲索马里父母（家庭 5）出生，患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS；619125）（2020）在 YIF1B 基因中鉴定出纯合 c.598G-T 颠换（c.598G-T，NM_001039672.2），导致 glu200-to-ter（E200X）替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失。

在来自索马里家庭的 2 名 KABAMAS 兄弟中，Diaz 等人（2020）确定了 YIF1B 基因中 E200X 突变的纯合性。通过全外显子组测序鉴定的突变与家族中的疾病分离。

.0004 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B、IVS5DS、GA、+1
在 2 个兄弟中，来自同一村庄的法国父母（家庭 2），患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS；619125），Diaz 等人（2020）在 YIF1B 基因的内含子 5 中鉴定出纯合 G 到 A 转换（c.539+1G-A，NM_001039672.2），导致剪接位点缺陷。该突变是通过外显子组测序发现的。对患者细胞的分析表明，该突变导致外显子 5 的跳跃，导致移码和过早终止（Ala161GlyfsTer18），预计这会导致功能丧失。另一名患有该疾病的患者（家族 5）携带 Ala161GlyfsTer18 突变和 c.696-2A-C 颠换（619109.0006）在另一个等位基因上的 YIF1B 基因中，导致移码和过早终止（Met233PhefsTer40）。这些突变与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质印迹分析显示不存在全长 YIF1B 蛋白。

.0005 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B、LYS123GLN
在 2 名成年同胞中，由近亲伊朗父母（家庭 4）所生，患有 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS；619125），Diaz 等人（2020）在 YIF1B 基因中鉴定出纯合 c.367A-C 颠换（c.367A-C，NM_001039672.2），导致高度保守残基处的 lys123-to-gln（K123Q）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，YIF1B 水平降低，表明功能丧失，但未进行功能研究。患者的表型稍微不那么严重，在最初的十年中能够行走，并且可以使用一些语言。

.0006 KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征
YIF1B，c.696-2A-C
讨论 YIF1B 基因中的 c.696-2A-C 颠换（c.696-2A-C，NM_001039672.2），导致移码和过早终止（Met233PhefsTer40），在复合杂合状态中发现迪亚兹等人的 Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS; 619125 ）患者（2020），见619109.0004。