神经病，远端遗传性运动，VC型

有证据表明远端遗传性运动神经元病 VC 型（dHMN5C 或 HMN5C），有时称为 5C 型远端脊髓性肌萎缩症（DSMA5C），是由 BSCL2 基因中的杂合突变引起的（ 606158 ）在染色体 11q12 上。

BSCL2 基因的杂合突变也可导致 Silver 综合征（SPG17; 270685 ），这是一种类似的疾病，具有更突出的痉挛状态。

▼ 说明

远端遗传性运动神经元病 VC 型（dHMN5C 或 HMN5C）是一种常染色体显性遗传的神经系统疾病，其特征是上肢和下肢的远端肌肉无力和萎缩，导致行走困难和手部精细运动技能差。一些患者表现出痉挛和反射亢进，主要是下肢：这些特征与 Silver 综合征（一种等位基因疾病）中观察到的特征重叠。此外，一些具有 BSCL2 突变的患者表现出具有远端感觉障碍的 Charcot-Marie-Tooth 2 型（CMT2）特征。因此，HMN5C、Silver 综合征（SPG17）和轴突感觉运动周围神经病（CMT2）的特征代表了与 BSCL2 基因中的杂合突变相关的表型谱。具有相同突变的个体可能表现出与任何这些疾病一致的特征；Van de Warrenburg 等人，2006 年；Luigetti 等人，2010 年；Choi 等人，2013 年）。

有关远端 HMN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 HMN I 型（HMN1; 182960 ）。

▼ 临床特征

Auer-Grumbach 等人（2000）报道了一个大的 4 代奥地利家庭，其中 21 名成员以常染色体显性遗传模式受到 DSMAV 的影响。表型是高度可变的。大多数受影响的成员在 20 岁之前就开始出现大鱼际和第一背侧骨间肌的进行性不对称消瘦。20 名患者出现足部畸形，从轻度到重度不等，大约一半患有腓骨肌萎缩。一部分患者的腱反射也很活跃，这表明有痉挛状态。几乎没有感觉异常。

Auer-Grumbach 等人（2005 年）报告了来自 1 个大奥地利家庭（之前由他们报告）和 2 个不相关的德国 HMN5C 家庭的 90 名患者的表型发现。有相当大的表型变异性，包括无症状的非外显率（4.4%）、亚临床受累（20%）、以手部肌肉受累显着为特征的远端脊髓性肌萎缩（31.1%）、伴有手部肌肉受累和痉挛的 Silver 综合征（14.5%）、 Charcot-Marie-Tooth 样表型，伴有远端肌肉无力和下肢消瘦和感觉异常（20%），以及无手部受累的痉挛性截瘫（10%）。Auer-Grumbach 等人（2005）得出结论，N88S 突变导致运动神经元疾病影响上运动神经元、下运动神经元或两者。手部肌肉受累是一种常见但不规律的特征，并且通常不存在感觉受累。对奥地利血统的家谱研究将这种疾病追溯到 1682 年出生的一对共同父母。

范德沃伦堡等人（2006）报告了 2 个不相关的荷兰家庭，其神经系统表型与 HMN5C 和 Silver 综合征一致。第一个家庭包含 5 个受影响的个体，跨越 3 代。所有人都在 11 至 26 岁之间出现 pes cavus 和足部或腿部肌肉无力和萎缩。进展缓慢，逐渐发展为下肢肌张力亢进和反射亢进，具有伸足跖反应，没有明显的痉挛。两名患者还出现第一背侧骨间肌和拇短展肌无力和萎缩，而小鱼际肌未受累。在第二个家庭中，有多个受影响的个体跨越 3 代。发病年龄在 20 岁之前。大约一半的患者出现足部或腿部肌肉无力和萎缩，而另一半则表现为手部肌肉无力和萎缩。大多数发展的反射亢进伴足底伸肌反应；在老年患者中观察到痉挛。范德沃伦堡等人（2006）强调了某些症状的表型变异性和不完全外显率。

布鲁斯等人（2009）报道了一个大型 3 代荷兰家族的 12 名成员，他们在 Silver 综合征和远端 HMN5C 之间具有表型重叠。表型是多变的，肌肉无力和萎缩的分布主要包括足部（4 例）、手部（1 例）或上肢和下肢（4 例）。三人表现出锥体特征的证据，包括痉挛、反射亢进和伸肌足底反应。疾病的严重程度从具有致残性肌肉无力的青少年患者到仅有踝背屈肌和双侧足弓轻度无力的老年患者不等。

路易盖蒂等人（2010）报道了一个意大利家庭，其中一位母亲和她的 2 个女儿出现了远端运动神经病变和痉挛的特征。这位 67 岁的母亲在 40 多岁时出现了自 35 岁以来进行性步态困难。她的上肢和下肢远端肌肉萎缩和无力。她还有轻度远端感觉障碍。EMG 显示神经源性模式，电生理研究与轴突感觉运动神经病一致；腓肠神经活检显示有髓纤维轻度丢失和一些再生簇。她的两个女儿在头十年出现步态异常和足部畸形。他们有远端肌肉无力和上下肢萎缩和腱反射活跃，但没有感觉障碍。该表型与伴有锥体征的腓骨肌萎缩一致。该报告扩大了与 BSCL2 突变相关的临床谱，包括亚临床感觉受累。路易盖蒂等人（2010）强调了家庭内的临床变异性，指出运动功能主要受到影响，但患者可能很少出现感觉症状。

崔等人（2013）报道了一个大型多代韩国家庭，临床诊断为轴突夏科-玛丽-牙病 2 型（CMT2）。报告了 11 例患者的临床特征。尽管有 1 名患者在 5 岁时发病，但症状发作的年龄通常在 20 岁或 30 岁。表现特征包括远端肌肉无力和主要影响上肢和手部的萎缩，尽管许多人也有下肢受累。大多数患者还存在针刺和振动的远端感觉障碍。其他特征包括痉挛步态、反射亢进、足底反应和弓形足；没有一个有跨步步态。电生理研究与轴突感觉运动神经病一致。2例腓肠神经活检示有髓纤维密度轻度增加，

▼ 遗传

Auer-Grumbach 等人报道的 DSMAV 在家族中的遗传模式（2000）与常染色体显性遗传一致。

范德沃伦堡等人（2006）观察到常染色体显性遗传和一些症状的不完全外显。

▼ 测绘

排除研究

在一个具有常染色体显性 DSMAV 的 4 代奥地利大家庭中，Auer-Grumbach 等人（2000）排除了与 7p 上 DSMAV 基因座的联系，表明该疾病的遗传异质性。染色体 12q（ 158590 ）上的成人脊髓性肌萎缩基因座和 9q（ALS4; 602433）上的青少年 ALS 基因座也排除了连锁。

修饰语位点

布鲁斯等人（2009）注意到在他们的家族和Auer-Grumbach 等人报道的那些中与 N88S 突变相关的极端表型变异性（2005）和van de Warrenburg 等人（2006），他也携带 N88S 突变，并建议存在其他遗传或环境因素。在他们的家庭中，Brusse 等人（2009）使用全基因组连锁分析来确定染色体 16p13.3-p13.12 上的候选疾病修饰符，该修饰符由所有 12 个受影响的个体共享（最大 lod 评分为 3.28）。一名没有 N88S 突变但具有染色体 16p 单倍型的家庭成员表现出轻微的电生理异常。布鲁斯等人（2009）假设染色体 16p 上的一个位点可能在他们的家族中包含一个疾病修饰符。

▼ 分子遗传学

在 1 名意大利、1 名英国和 8 名奥地利家庭的 DSMAV 患者中，包括Auer-Grumbach 等人报道的一名（2000），Windpassinger 等人（2004）鉴定了 BSCL2 基因中的杂合错义突变（N88S; 606158.0013 ）。在同一项研究中，Windpassinger 等人（2004）还发现了 Silver 综合征患者的 BSCL2 基因突变，表明这两种疾病是具有相同遗传病因的极端表型。受影响的大奥地利亲属包括 4 个患有 Silver 综合征的家族分支和 8 个患有 DSMAVC 的家族分支；所有受影响的奥地利患者在 BSCL2 基因中都有 N88S 突变。

Auer-Grumbach 等人（2005 年）报告了来自 1 个大奥地利家庭（他们之前曾报道过）和 2 个不相关的德国家庭的 90 名患者的表型发现，这些患者的 HMN5C 与 BSCL2 基因中的杂合 N88S 突变相关。对奥地利血统的家谱研究将这种疾病追溯到 1682 年出生的一对共同父母。

范德沃伦堡等人（2006）报告了 2 个不相关的荷兰家庭，其神经系统表型与 HMN5C 和 Silver 综合征一致。受影响的个体在 BSCL2 基因（N88S）中携带相同的杂合错义突变。

布鲁斯等人（2009）报道了一个大型 3 代荷兰家族的 12 名成员，他们在 Silver 综合征和远端 HMN5C 之间具有表型重叠，他们在 BSCL2 基因中携带杂合 N88S 突变。

通过体外功能表达分析，Ito 和 Suzuki（2007）证明 BSCL2 基因中的 N88S 和 S90L（ 606158.0014 ）突变破坏了 seipin 蛋白的糖基化。过表达的突变体 seipin 被蛋白酶体高度泛素化和降解，不正确的糖基化加剧了内质网（ER）保留。突变蛋白激活未折叠蛋白反应（UPR），通过 ER 应激导致细胞凋亡。Ito 和 Suzuki（2007）得出结论，导致运动神经元疾病的 N88S 和 S90L 突变具有功能获得效应，导致构象蛋白改变、UPR 激活、细胞死亡和神经变性。伊藤与铃木（2009）提供了审查。

Luigetti 等人在一名意大利母亲和她的 2 个受累女儿中出现不同的 HMN5C 表现（2010）鉴定了 BSCL2 基因中的杂合 S90L 突变。通过候选基因的序列分析发现了突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在患有 HMN5C 和 CMT2 特征的韩国家庭的受影响成员中，Choi 等人（2013）鉴定了 BSCL2 基因中的杂合 S90W 突变（ 606158.0020 ）。通过连锁分析和全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但受影响的残基与先前鉴定的 S90L 突变相同。