联合成骨不全症和 EHLERS-DANLOS 综合征 1

合并成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征-1（OIEDS1）是由染色体 17q21 上的 COL1A1 基因（ 120150 ）中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

联合成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征-1（OIEDS1）是一种常染色体显性遗传的全身性结缔组织疾病，其特征在于成骨不全症（骨脆性、长骨骨折、蓝色巩膜）和 Ehlers-Danlos 综合征（关节过度伸展、柔软和皮肤过度伸展、伤口愈合异常、容易瘀伤、血管脆弱）（Cabral 等人的总结，2007 年；Malfait 等人，2013 年）。

联合成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征的遗传异质性

另见 OIEDS2（ 619120 ），由染色体 7q21 上的 COL1A2 基因（ 120160 ）突变引起。

▼ 临床特征

卡布拉尔等人（2005）报道了 7 名具有 OI III 型或 VI 型特征的儿童，他们也有严重的大小关节松弛和早期进行性脊柱侧凸。

卡布拉尔等人（2007）报道了一个具有 OIEDS 表型的小家系，其特征是 DEXA z 评分中度降低（-1.3 至 -2.6）、长骨骨折和大关节过度伸展。12岁时，先证者1年内发生骨折4例，胫骨2例，小骨2例，大关节明显松弛。先证者、他 43 岁的父亲和他 11 岁的兄弟同时具有 OI 和 EDS 的特征。基于 DEXA 研究的骨密度将它们置于骨质减少和中度骨质疏松的范围内。所有 3 例患者均有儿童期骨折和浅蓝色巩膜。生长和体型在正常范围内（成人第 10 个百分位），臂展正常：身高和上段：下段比例。皮肤平淡无奇，没有增加的延展性、萎缩性疤痕、增加透明度、或容易瘀伤。另一个兄弟在 6 个月大时进行了正常的身体检查，尽管携带与他父亲和兄弟相同的 COL1A1 突变。

马尔法特等人（2013）报告了一组 7 名临床诊断为 EDS 的患者，他们表现出轻微的 OI 迹象。患者表现为关节严重过度松弛，皮肤柔软过度伸展，伤口愈合异常，易瘀伤。有些人有血管脆弱的迹象，包括 5 岁儿童相对轻微创伤后硬膜外血肿伴脊髓内出血和新生儿大量颅内出血。对其中一名 37 岁的患者进行的透射电子显微镜检查显示，真皮中的胶原纤维密度降低。OI 的微妙迹象包括蓝色巩膜、相对矮小的身材和骨质减少或骨折。一名患者有房间隔缺损，另一名患者有主动脉扩张。作者强调了识别这种表型对于准确的遗传咨询、临床管理、

Symoens 等人（2017）描述了一名患有 EDS 临床表现的患者，包括皮肤脆弱、容易瘀伤和反复脱位，以及与轻度 OI 一致的骨折和略带蓝色的巩膜。真皮胶原蛋白的生化分析显示 I 型胶原蛋白略微过度修饰。

▼ 遗传

Cabral 等人报道的家庭中 OIEDS1 的遗传模式（2005）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 7 名合并成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征 1 的儿童中，Cabral 等人（2005）鉴定了 COL1A1 基因中的杂合突变（参见，例如，120150.0064）。所有的突变都发生在 α-1（I）胶原蛋白螺旋区的前 90 个残基中。这些突变阻止或延迟了纯化的 N-蛋白酶（ADAMTS2; 604539 ）对前胶原 N-前肽的去除）体外和细胞外试验。产生的突变型 pN 胶原蛋白通过培养的成纤维细胞和成骨细胞有效地掺入基质中，并显着存在于新掺入和未成熟交联的胶原蛋白中。真皮胶原原纤维的横截面直径显着减小，证实 pN 胶原在体内掺入原纤维中。这些突变破坏了 I 型胶原氨基末端前 90 个残基中具有高热稳定性的独特折叠区域，并改变了相邻 N 蛋白酶切割位点的二级结构。因此，这些突变通过干扰 N-前肽去除直接导致 OI 的骨脆性并间接导致 EDS 症状。

在 4 名患有 OIEDS 的小家系患者中，Cabral 等人（2007 年）确定了 COL1A1 基因中 c.3196C-T 转换的杂合性，导致组成胶原螺旋的 Gly-XY 三联体之一的 Y 位置出现arg888 到 cys 取代（R888C； 120150.0071 ）。与甘氨酸取代所预期的相比，Y 位的取代显示导致螺旋形成的延迟更少。α（I）链的二硫键二聚体在具有 2 条突变链的螺旋中形成效率低；然而，细胞的分泌是正常的。在 888 位形成二硫化物二聚体导致螺旋扭结，从而导致螺旋稳定性降低，并沿着剩余的螺旋遗传改变的二级结构。

马尔法特等人（2013）对 7 名 OIEDS 患者的 COL1A1 和 COL1A2 基因进行了测序，并在 I 型胶原螺旋的最 N 端部分发现了杂合突变（COL1A1 中 2 个，COL1A2 中 5 个），接近前胶原 I 型 N 蛋白酶切割部位，在所有患者中。COL1A1 中的两个突变都是错义的（G188D、120150.0072和 G203C）；COL1A2 中的 3 个突变是外显子跳跃，2 个是错义突变。这些突变影响了 I 型胶原蛋白 N-前肽裂解的速率并扰乱了正常的胶原蛋白原纤维生成。

通过对 OIEDS 患者进行 Sanger 测序，Symoens 等人（2017）在 COL1A1 基因的第 44 外显子（c.3150_3158del; 120150.0073 ）中发现了一个框内 9-bp 缺失，导致胶原三螺旋中的 3 个氨基酸缺失。发现该突变以镶嵌状态存在，作者得出结论，这是导致患者出现轻微症状的原因。

▼ 动物模型

陈等人（2014）报道了在 Col1a1 基因的剪接供体位点具有杂合 TC 转换的小鼠模型，导致外显子 9 的跳跃和三螺旋结构域 N 末端区域内预测的 18 个氨基酸缺失（Col1a1（Jrt）/ +）。杂合子小鼠比正常小鼠小，骨矿物质密度低，骨骼机械脆弱，易骨折，与成骨不全表型一致。骨髓基质骨祖细胞的数量是正常的，但与野生型小鼠相比，杂合小鼠培养物中的矿化减少。杂合子小鼠还具有与 Ehlers-Danlos 综合征相关的特征，包括皮肤的拉伸特性降低、尾腱磨损，以及在三分之一的小鼠中，脊柱明显弯曲。