联合成骨不全症和 EHLERS-DANLOS 综合征 2

合并成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征 2（OIEDS2）是由染色体 7q21 上的 COL1A2 基因（ 120160 ）中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

联合成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征-2（OIEDS2）是一种常染色体显性遗传的全身性结缔组织疾病，其特征是成骨不全症（骨脆性、长骨骨折、蓝色巩膜）和 Ehlers-Danlos 综合征（关节过度伸展、柔软和皮肤过度伸展、伤口愈合异常、容易瘀伤、血管脆弱）（Raff 等人，2000和Malfait 等人，2013年总结）。

有关联合成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征的遗传异质性的讨论，请参见619115。

▼ 临床特征

内森森等人（1997）描述了一个 14 岁男孩和他的 4 代家庭，他们患有混合性成骨不全症和 Ehlers-Danlos 综合征表型。先证者身材矮小，大小关节过度活动和脱位，巩膜发蓝，皮肤柔软过度伸展，脂肪组织减少，多处骨折。他在二尖瓣主动脉瓣上出现亚急性细菌性心内膜炎，需要进行瓣膜置换手术。升主动脉显示近端升主动脉从正常突然转变为弹性蛋白纤维破坏区域，伴有明显的内侧囊性坏死和广泛的粘液样改变。其他受影响的家庭成员身高在第 5 个百分位或以下，并且有蓝色巩膜、关节松弛和/或骨折。先证者的姐姐患有先天性髋关节脱位，需要手术治疗。

拉夫等人（2000）描述了一个患有 OI 和 EDS 表型的 8 岁男孩。由于有畸形足和双侧先天性髋关节脱位病史，男孩在 22 个月大时就诊。他的前额突出，前囟门尺寸为 3x3 厘米。他的巩膜呈蓝灰色，牙齿呈乳白色。存在脐疝。他有全身关节过度活动，但只有轻微的皮肤过度伸展。他的神经系统正常，发育适宜。5岁时，他的步态正常，但左肩经常脱臼。他的脐疝仍然很明显，最终被手术切除。全身关节过度活动、灰色巩膜和侵蚀牙列仍然显着。7 岁时，他的胫骨远端骨折。在 8.5 岁时，他的骨龄已达到 11.5 岁。骨密度正常。

尼科尔斯等人（2001 年）报告了一个女孩，由表亲父母所生，具有 OIEDS 的特征。在她早产（妊娠 28 周）时首次发现明显的韧带松弛和肌肉张力亢进。延迟步行归因于韧带松弛。9 岁时，她的身高达到平均水平，但表现出明显的关节松弛、扁平足和足跟外翻，导致跟腱继发性缩短。她的皮肤正常，巩膜呈淡蓝色，牙齿过度拥挤，但没有牙本质发育不全。在单独的最小创伤后，有复发性髌骨脱位和颅骨、锁骨、手指和脚趾骨折的病史。

马尔法特等人（2013）报告了一组 7 名临床诊断为 EDS 的患者，他们表现出轻微的 OI 迹象。患者表现为关节严重过度松弛，皮肤柔软过度伸展，伤口愈合异常，易瘀伤。有些人有血管脆弱的迹象，包括 5 岁儿童相对轻微创伤后硬膜外血肿伴脊髓内出血和新生儿大量颅内出血。对其中一名 37 岁的患者进行的透射电子显微镜检查显示，真皮中的胶原纤维密度降低。OI 的微妙迹象包括蓝色巩膜、相对矮小的身材和骨质减少或骨折。一名患者有房间隔缺损，另一名患者有主动脉扩张。作者强调了识别这种表型对于准确的遗传咨询、临床管理、

▼ 遗传

Nathanson 等人报道的家族中 OIEDS2 的遗传模式（1997）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在隔离 OIEDS 的 4 代家庭的受影响先证者中，Nathanson 等人（1997）确定了 COL1A2 基因内含子 9 的第五个核苷酸中的杂合 G 到 A 转换，导致外显子 9（ 120160.0041 ）的跳跃。缩短的胶原链破坏了在外显子 6、N-蛋白酶原胶原裂解和赖氨酰交联位点形成三螺旋的 3 条胶原链的排列。

在患有 OIEDS2 的患者中，Raff 等人（2000）鉴定了一个杂合的 13.5-kb 重复，涉及 COL1A2 基因（ 120160.0043 ）中的 20 个外显子，导致三螺旋结构域中增加了 477 个氨基酸。

Nicholls et al.在一个由表亲父母所生的女孩中，具有 OIEDS 表型（2001）鉴定了 COL1A2 基因（ 120160.0049 ）的内含子 46 中的纯合剪接位点突变。母亲是突变杂合子，表现出一些关节松弛；父亲不能上学。先证者的姐姐被发现是突变等位基因的携带者。

马尔法特等人（2013）对 7 名 OIEDS 患者的 COL1A1 和 COL1A2 基因进行了测序，并在所有患者中发现了 I 型胶原螺旋的最 N 端部分的杂合突变（COL1A1 中的 2 个和 COL1A2 中的 5 个）。COL1A1 中的两个突变都是错义的。在 COL1A2 中的 5 个突变中，3 个是外显子跳跃（参见，例如，120160.0056），2 个是错义（参见，例如，120160.0057）。这些突变影响了 I 型胶原蛋白 N-前肽裂解的速率并扰乱了正常的胶原蛋白原纤维生成。