伴有心肌病、痉挛和脑异常的神经发育障碍

有证据表明伴有心肌病、痉挛和脑异常的神经发育障碍（NEDCASB） 是由染色体 12q13 上的 SHMT2 基因（ 138450 ） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有心肌病、痉挛和脑异常的神经发育障碍（NEDCASB）是一种常染色体隐性遗传的多系统疾病，其特征是全身神经发育迟缓、智力发育严重受损、整体发育不良和下肢痉挛导致步态困难。大多数受影响的个体在儿童时期也会出现进行性肥厚性心肌病或心脏发育异常。其他更多可变特征包括畸形面容和轴突感觉周围神经病。脑成像倾向于显示薄胼胝体和多小脑回（Garcia-Cazorla 等人总结，2020 年）。

▼ 临床特征

加西亚-卡索拉等人（2020）报告了来自 4 个无关家庭的 5 名患有影响大脑和心脏的发育障碍的患者。4 名患者，包括 2 名同胞，年龄在 10 至 20 岁之间，而第 5 名患者为 2 岁。患者在产前或出生时检测到轻度小头畸形，此后整体生长不良。所有人都患有全球发育迟缓，步行 2 至 4 年，智力发育受损，语言迟缓。经测量，智商在 50 范围内或以下，并且大多数人存在行为问题，例如焦虑、注意力缺陷多动障碍、攻击性爆发、自闭症特征和刻板印象。所有人都有运动和步态异常，主要是下肢痉挛，伴有张力亢进和反射亢进。部分患者出现共济失调、运动障碍步态、距离障碍或意向性震颤；1 有肌张力障碍的运动。来自家庭 1 的 2 名同胞患有进行性远端轴索和感觉神经病变，以及流口水的口面部运动障碍。脑部影像学显示所有患者胼胝体发育不全，4 例患者为外侧裂多小脑回。除神经发育表型外，4 例患者患有早发性进行性肥厚性心肌病，患者 4 需要进行心脏移植。2 岁患者（患者5）有房间隔缺损。患者 4 的骨骼和心肌活检显示红色纤维参差不齐，与线粒体缺陷一致。在大多数患者中观察到的畸形特征包括拱形眉毛、长睑裂、长睫毛、人中短或长、上唇薄、嘴下垂、下颌后缩、眼跳缓慢、斜视、拇指低位、小指短、

▼ 遗传

Garcia-Cazorla 等人报道的家族中 NEDCASB 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Garcia-Cazorla 等人在来自 4 个不相关家庭的 5 名 NEDCASB 患者中（2020）鉴定了 SHMT2 基因中的纯合或复合杂合突变（ 138450.0001 - 138450.0007）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中，这些突变要么不存在，要么以低频率存在。对患者来源的成纤维细胞进行的功能研究显示，SHMT2 蛋白表达大部分正常，但存在一些代谢异常，包括甘氨酸/丝氨酸比率降低和叶酸代谢受损，与总叶酸相比，5-甲基四氢叶酸水平升高。控制。研究结果表明 SHMT2 酶功能受损。与对照组相比，患者成纤维细胞还显示出线粒体功能障碍的证据，包括氧化能力降低、膜电位改变和 ROS 水平异常。