发育性和癫痫性脑病 89

发育性和癫痫性脑病 89（DEE89）是由染色体 2q31 上的 GAD1 基因（ 605363 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

有关 DEE 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见308350。

▼ 说明

发育性和癫痫性脑病-89（DEE89）是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的全球发育迟缓，智力发育受损、言语障碍、由于轴向肌张力减退和痉挛性四肢轻瘫而无法坐下或行走，以及在最初几天发作或几个月的生命。EEG 显示抑制爆发模式或高节律失常，符合 DEE 或 West 综合征的临床诊断。更多可变特征包括关节挛缩伴足部畸形、畸形面部特征伴腭裂和脐膨出。受影响的人运动技能差，眼神交流差，语言发育不足；有些人在婴儿期或幼儿期死亡。脑成像可能正常或显示非特异性异常（Chatron 等人总结，2020）。

▼ 临床特征

查特龙等人（2020）报告了来自 6 个不相关的近亲家庭的 11 名患有类似神经发育障碍的患者。这些患者来自阿尔及利亚（A 家族）、埃及（B 家族）、土耳其（C 和 E 家族）、伊朗（D 家族）和巴西（F 家族）血统，在全外显子组后通过 GeneMatcher 程序确定或全基因组测序确定了 GAD1 基因中的双等位基因突变。其中四名患者在婴儿期或儿童早期死亡：其余患者年龄在 15 个月至 12 岁之间。所有人都在生命的最初几天或几周内出现癫痫发作。癫痫发作类型包括癫痫痉挛、眼球抽搐和肌阵挛性癫痫发作。EEG 显示抑制爆发模式，与新生儿 DEE 或高节律失常一致，与 West 综合征的临床诊断一致。6 名患者的癫痫发作最终被抗癫痫药物控制。患者的发育严重受损，伴有智力障碍、言语障碍、轴性肌张力减退，以及伴有肌肉张力亢进和反射亢进的外周痉挛。有些人有肌张力障碍。其他更多变化的特征包括脊柱侧弯、马蹄内翻、关节挛缩、脐膨出和具有畸形面部特征的腭裂。然而，并非所有患者都表现出这些额外的特征。2 个埃及同胞具有最严重的畸形特征。4 名患者的脑成像正常，但 5 名患者显示轻度可变异常。这些包括进行性大脑和小脑萎缩、胼胝体发育不全和后颈交界处切迹。两名患者（患者 2 和 4）没有进行脑成像。

Neuray 等人（2020）报告了来自 6 个无关家庭的 6 名患者，年龄在 18 个月至 10 岁之间。所有患者都有婴儿癫痫发作，主要是局灶性运动，开始于 2 至 6 个月大。4 例患者脑部 MRI 正常，1 例脑室轻度扩大，1 例全身中度萎缩。5名患者智力发育严重受损；1名智力发育中度受损的患者，能够实现简单的言语和基本的感知语言技能。6 例患者中有 5 例出现肌张力减退，其中 1 例轻度，4 例重度。骨骼发现各有 1 例，包括下肢关节弯曲、短臂、脊柱侧弯和扁平足，以及先天性髋关节脱位。腭裂1例，肾积水肾钙质沉着症1例，双侧肾结石。

冯哈登伯格等人（2020）报告一名婴儿患有软腭裂、手指和膝盖挛缩、右侧是马蹄足、左侧是内收足。她在出生 5 天时出现婴儿痉挛。脑电图显示爆发抑制模式。眼科检查和MRI正常。患者尿液、血浆和脑脊液中的 L-谷氨酸在高正常范围内。癫痫发作对多种不同的抗癫痫治疗无效。然而，在开始生酮饮食和氨己烯酸后，她的癫痫发作停止了。在 7 个月大时，她的精神运动发育、生长和头围均正常。

▼ 临床管理

查特龙等人（2020 年）发现，使用氨己烯酸治疗可减少 GABA 的分解代谢，导致一些 DEE 患者的癫痫发作得到控制89。然而，这些人的全球发展仍然受到严重损害。

冯哈登伯格等人（2020）用生酮饮食治疗了一名患有 DEE89 的婴儿，生酮饮食被认为可以增加 GABA 的合成，而氨己烯酸可以抑制 GABA 的降解。这种疗法使患者的癫痫发作停止，该患者在 7 个月大时发育和生长正常。

▼ 遗传

Chatron 等人报道的家庭中 DEE89 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Chatron 等人在来自 5 个不同种族血统的不相关近亲家庭的 11 名患者中发现了 DEE89（2020）鉴定了 GAD1 基因中的纯合突变（ 605363.0002 - 605363.0006）。在全外显子组或全基因组测序确定双等位基因 GAD1 突变后，通过 GeneMatcher 程序确定患者。通过桑格测序证实的突变与家族中的疾病分离。有2个无义突变、1个移码位点、1个剪接位点、1个框内缺失和1个错义突变。对剪接位点和框内缺失的研究表明，前者改变了剪接，而后者则以正常水平表达。没有对变体进行额外的功能研究和对患者细胞的研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。查特龙等人（2020）注意到由于 GAD1 基因参与神经系统中的抑制性突触传递，功能丧失可能导致运动神经元过度兴奋性驱动，导致癫痫发作和张力亢进，这在患者中观察到。

Neuray 等人在 6 名不同种族的 DEE89 无关患者中（2020）鉴定了 GAD1 基因中的双等位基因突变（参见例如605373.0005和605363.0007 - 605363.0009）。通过全外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变与所有家族的表型分离，除了父亲未测序的家族。未进行功能研究。

在 DEE89 患者中，von Hardenberg 等人（2020）鉴定了 GAD1 基因（ 605363.0010 ）中的纯合剪接突变，导致外显子 11 的跳跃。缺失影响 GAD1 的吡哆醛依赖性脱羧酶结构域，包括活性位点残基（tyr347）和功能残基的缺失（asp373）参与吡哆醛 5-prim 磷酸结合。

▼ 动物模型

除了作为抑制性神经递质的作用外，据推测 GABA 还参与神经系统的发育和可塑性。浅田等人（1997）发现 Gad67 -/- 小鼠以预期的频率出生，但在出生后的第一天早上死于严重的腭裂。新生 Gad67 -/- 小鼠大脑皮层中的 GAD 活性和 GABA 含量分别降低到 20% 和 7%。然而，他们的大脑并没有表现出任何明显的缺陷。先前的药理学和遗传学研究表明 GABA 参与了腭形成，但这是首次证明 GAD67 衍生的 GABA 在非神经组织发育中的作用。