KAYA-BARAKAT-MASSON 综合征

Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS）是由染色体 19q13 上的 YIF1B 基因（ 619109 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Kaya-Barakat-Masson 综合征（KABAMAS）是一种严重的常染色体隐性遗传神经发育障碍，其特征是全身发育严重受损，伴有多种运动异常，例如轴张力减退、外周痉挛、肌张力障碍和协调性差，导致无法坐下或行走。受影响的个体智力发育受损，无法言语、目光接触不良和进食困难，导致整体发育不良，有时会出现小头畸形。畸形特征通常不存在。其他更多可变特征包括早发性癫痫发作、眼部异常、足部畸形和非特异性脑成像发现，例如胼胝体薄和大脑、小脑或脑桥萎缩。一些患者可能在婴儿期或幼儿期死亡（由AlMuhaizea 等人，2020 年和Diaz 等人，2020 年）。

▼ 临床特征

AlMuhaizea 等人（2020）报告了来自 5 个无关家庭的 6 名儿童，其中 4 名是近亲，患有类似的神经发育障碍。这些患者的年龄从 4 岁到 11 岁不等，精神运动发育严重受损，伴有轴向张力减退，无法坐下、行走，或者在某些情况下无法翻身，缺乏头部控制，精细运动技能差，缺乏语言，和烦躁。大多数人的眼神交流很差，只能实现社交微笑。其他运动异常包括肢体肌张力障碍、痉挛、舞蹈样运动和运动障碍。患者有喂养困难和吞咽困难，需要管饲2例，整体生长不良，身材矮小，小头畸形。两名患者在 6 至 8 个月大时出现可控制的癫痫发作；1名患者患有皮质盲。三名患者有非特异性脑成像发现，包括髓鞘减少、胼胝体薄以及大脑和小脑萎缩。尽管 2 名患者有髋关节脱位/发育不良，1 名患者有足部畸形，但未注意到畸形特征。

迪亚兹等人（2020）报道了来自 6 个不相关家庭的 10 名患者，他们患有与通过 GeneMatcher 程序确定的 YIF1B 突变相关的类似神经发育障碍。2 个家庭（家庭 1 和 2）中的 4 名患者在 7 至 15 个月大时死亡。来自 3 个家庭（家庭 3、5 和 6）的 4 名在世患者年龄在 4 至 11 岁之间，2 个同胞（家庭 4）年龄在 25 至 35 岁之间。这些家庭来自法国、沙特阿拉伯、伊朗、加拿大和意大利；有几个是近亲。患者在婴儿期就出现严重的精神运动发育障碍。除了家庭 4 的成年同胞外，所有患者均未实现坐姿、行走或头部控制。所有人的智力发育都严重受损，语言不通，眼神交流也很差。大多数人有喂养困难和轴向张力减退，有的有外周肌张力亢进或痉挛伴反射亢进；少数患者出现舞蹈手足徐动症或肌张力障碍。3 名患者出现中枢性通气不足：1 人死亡，另外 2 人需要通气辅助。超过一半的患者有不同程度的眼部异常，包括斜视、视神经萎缩、眼球震颤和视觉诱发电位异常，提示视网膜功能障碍。几乎所有患者在出生后的头几个月都会出现婴儿痉挛或肌阵挛性癫痫发作，这些症状通常难以治疗。来自家族 4 的 2 个同胞携带错义突变（参见分子遗传学），其表型的严重程度略低。他们在 4 至 5 岁时开始以痉挛的步态行走，并在 7 至 8 岁时开始说话。他们的智力发育严重受损，智商在 45 到 48 之间。这些同胞分别在 20 岁和 7 岁时出现强直阵挛发作。在该队列中观察到的其他特征包括内翻和脊柱侧凸。一些患者的脑成像显示大脑、小脑或脑桥萎缩，或非特异性白质异常，尽管许多患者的脑成像正常。

▼ 遗传

AlMuhaizea 等人报道的家庭中 KABAMAS 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

AlMuhaizea 等人在来自 5 个不相关家庭的 6 名 KABAMAS 患者中（2020）确定了 YIF1B 基因中的纯合功能丧失突变（ 619109.0001 - 609109.0003 ）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与可以研究的家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在任何内容。没有进行变体的功能研究，但预计所有变体都会导致蛋白质功能完全丧失。

在来自 6 个无关家庭的 10 名患有 KABAMAS 的患者中，Diaz 等人（2020）鉴定了YIF1B基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，619109.0001、619109.0003 - 619109.0006 ）。在全外显子组测序确定双等位基因 YIF1B 突变后，通过 GeneMatcher 数据库确定了来自不同国家的患者，包括法国、沙特阿拉伯、伊朗、加拿大和意大利。除了一种突变之外，所有突变都是无意义的、剪接位点或移码；例外是错义变体（K123Q；609109.0005）在来自 4 家庭的 2 个同胞中发现，他们的表型稍微不那么严重。一些突变的蛋白质印迹分析显示蛋白质水平降低，并且预计大多数突变缺乏全部或大部分跨膜结构域，与推定的功能丧失一致。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞纤毛减少和缩短，表明纤毛锚定缺陷（参见动物模型）。这些发现与小鼠研究一起，涉及被 YIF1B 突变破坏的几个细胞过程，共同导致神经发育障碍。

▼ 动物模型

迪亚兹等人（2020）发现敲除小鼠中的 Yif1b 基因不会导致通气缺陷或增加对癫痫发作的易感性，尽管突变小鼠表现出与视网膜功能障碍和视神经萎缩相关的视觉感知受损。基础运动正常，但在精细运动技能和协调方面存在一些缺陷。突变小鼠的大脑髓鞘形成延迟、脑室扩大和小脑萎缩与由于神经变性和坏死而不是细胞凋亡导致的浦肯野细胞数量减少有关。有杂乱无章的树突树和小胶质细胞的存在。浦肯野细胞的电子显微镜研究显示，与对照组相比，高尔基体异常破碎、大的自噬体样空泡和内质网（ER）的异常构型与扩张的水池。由于精子鞭毛异常，雄性 Yif1b-null 小鼠不育，表现为微管紊乱。在小脑浦肯野细胞、海马锥体细胞和成纤维细胞中也观察到纤毛异常。这些发现与人类结果一起表明，YIF1B 不仅对高尔基体和 ER 形态和功能至关重要，而且对初级纤毛完整性也很重要。YIG1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡以及高尔基体、内质网和睫状体缺陷，其病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。和成纤维细胞。这些发现与人类结果一起表明，YIF1B 不仅对高尔基体和 ER 形态和功能至关重要，而且对初级纤毛完整性也很重要。YIG1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡以及高尔基体、内质网和睫状体缺陷，其病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。和成纤维细胞。这些发现与人类结果一起表明，YIF1B 不仅对高尔基体和 ER 形态和功能至关重要，而且对初级纤毛完整性也很重要。YIG1B 功能的丧失导致髓鞘形成改变、神经元死亡以及高尔基体、内质网和睫状体缺陷，其病理与蛋白质转移中断有关，最终导致神经发育异常。