无精症1

DAZ基因编码在精子发生中起作用的RNA结合蛋白（Tsui等，2000）。

细胞遗传学位置：Yq11.223
基因座标（GRCh38）：Y：23,129,354-23,199,116（来自NCBI）

▼ 克隆和表达
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Reijo等（1995年）发现12例无精子症患者的Y染色体缺失重叠，从而定义了无精子症因子（AZF）区域中精子发生所需基因的位置（见415000）。该区域包含一个单拷贝基因，称为DAZ（“无精症中删除”），该基因在成年睾丸中转录并似乎编码RNA结合蛋白。Reijo等（1995）研究发现，DAZ是在无精子雄性中持续缺失的唯一转录因子，在Yq的常染色体部分中有从头缺失。这12名男性缺失者来自89名Sertoli细胞仅综合征或睾丸成熟停止的男性。某些非删除病例都保留了AZF区，可能会发现其在DAZ中存在从头突变。

Cooke等（1996年）推测DAZ基因产物可能在RNA剪接和储存的生殖细胞特异性模式中起作用。作者分离了DAZ的小鼠同源物。Cooke等（1996）报道，小鼠同源物的预测蛋白质产物与人类基因高度同源。通过RT-PCR分析，他们确定转录本仅出现在小鼠生殖细胞中。

人Y-连接的DAZ基因的小鼠同源物定位于17号染色​​体（1996）发现，尽管如此，小鼠和人类基因产物的预测氨基酸序列还是非常相似的，特别是在它们推定的RNA结合域中，这两个基因主要在睾丸中转录。小鼠基因在卵巢中的转录水平较低。在缺少生殖细胞的小鼠的睾丸中未检测到Dazh转录本。Reijo等人在野生型小鼠的睾丸中（1996）出生后1天（唯一的生殖细胞是生精症）检测到Dazh转录。随着生精干细胞的出现，转录稳定地增加，随着生精细胞的第一波进入减数分裂（出生后10天）而达到稳定，此后一直保持这一水平。这种独特的表达方式向研究人员表明，Dazh在精子发生青春期开始之前，之中和之后参与生殖细胞建立者群体的分化，增殖或维持。这种功能可以很容易地解释在具有AZF缺失的人类男性中观察到的各种生精缺陷。

▼ 基因功能
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Menke等（1997年）报道，在DAZ转录本与正常睾丸切片的原位杂交中，精原细胞是最强信号的来源。他们的研究不能排除观察到的信号的一部分源自DAZH常染色体同源物的可能性。

Tsui等（2000）确定了2种蛋白质，DAZAP1（607430）和DAZAP2（607431），它们主要通过DAZ重复区与DAZ和DAZL（601486）结合。

基等（2009年）使用生殖细胞报道分子来量化和分离源自男性和女性人类胚胎干细胞的原始生殖细胞。通过沉默和过表达编码生殖细胞特异性细胞质RNA结合蛋白（而非转录因子）的基因，Kee等（2009年）调节人类生殖细胞的形成和发展进程，并观察到人类DAZL功能在原始生殖细胞的形成，而密切相关的基因DAZ和BOULE（606165）促进减数分裂的后期阶段和单倍体配子的发展。

▼ 基因结构
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通过荧光原位杂交和BAC克隆的表征，Saxena等（2000年）在Y染色体的AZF区中，在2个簇中鉴定了4个DAZ基因，每个簇包含一个反向对。4个基因中的每一个均包含至少7个串联的2.4 kb重复单元的串联拷贝，该重复单元编码24个氨基酸，之前由Saxena等人鉴定（1996）。DAZ1配对与DAZ2（400026），和DAZ3（400027）是搭配DAZ4（400048）。Saxena等（2000年）发现至少3个基因DAZ1，DAZ2和DAZ3具有功能。他们无法排除DAZ4 cDNA衍生自DAZ1的可能性，该DAZ4 cDNA编码分子量为65 kD的预测的579个氨基酸的蛋白质。DAZ1基因的大约大小为65 kb，DAZ4基因的大约为55 kb。

▼ 测绘
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有关Y染色体的图（由R. Reijo提供），请参见Anonymous（1995），该图显示了伪常染色体和常染色体区域中基因的位置。

Cooke等（1996）通过荧光原位杂交将DAZ的小鼠同源物定位在25.6 cM位置的17号染色​​体。

Reijo等（1996年）通过荧光原位杂交将DAZ的小鼠同源物Dazh定位到17号染色​​体。

▼ 细胞遗传学
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Najmabadi等（1996年）使用序列标记位点（STS）作图策略，检查了60名患有特发性无精症或严重少精症的不育男性的基因组DNA。在用26个STS研究的60个主题DNA中，有11个（18％； 10个无精子和1个少精子）没有用1个或多个STS扩增。值得注意的是，11位受试者中有4位在Yq区域外克隆了DAZ基因，其微缺失。

Stuppia等（1996年）报道了在一个少精子的男性和他的父亲中进行了分子分析，他们的父亲在形态上具有相同的Y：del（Y）（q11）缺失。父亲没有生育史。分子分析表明，儿子中的缺失比父亲中的缺失大。位于Y染色体间隔6的E区的STS Y243和Y269仅在先证者中被删除。先证者和他的父亲都保留了RBM1（400006），sY254和Y255，它们分别位于区间6的D区的DAZ区域内（1996）结论是在少精症患者中，DAZ和RBM1远端区域的基因可能参与了生精过程。他们还得出结论，某些缺失不一定导致不育，但可能会使Y染色体更容易受到第二突变的影响。

Moro等（2000年）报道了DAZ簇的部分删除，除去了1个拷贝。在患有严重少精症的患者中发现了这种缺失，该患者的睾丸表型的特征是生殖细胞的数量大量减少（严重的精子发生减少）。患者的可育兄弟没有缺失，表明这种从头突变确实引起了生精失败。

为了阐明隐睾症是否可能是先天性先天性睾丸异常的一种表达，Foresta等人（1999年）研究了单侧隐睾受试者中Y染色体长臂（Yq）微缺失的频率，这些患者表现出重要的双侧睾丸病变。40例（27.5％）受双侧睾丸病影响的单侧隐睾患者中有11例，110例因特发性严重原发性睾丸病而受到影响的患者（28.5％）中的28例表现出Yq微缺失，而在所有其他受试者以及患者的男性亲属中均未发现微缺失删除。微缺失位于Yq的不同部分，包括与精子发生有关的已知区域（DAZ和RBM，AZFa，b和c）和其他基因座。隐睾与特发性患者之间缺失的定位无明显差异。

Repping等（2004年）确定Y染色体AZFc区域内的b2 / b3缺失，其中DAZ基因的4个拷贝中有2个被删除。b2 / b3缺失对适应性没有明显影响。

Foresta等（2005）假设不育男性比遗传男性更可能具有遗传异常。他们研究了750名重度少精子症男性和303名可育男性，这些男性是胞浆内精子注射的候选人。在5.6％的不育男性和0.3％的对照中存在染色体畸变，并且在大多数情况下，它们是性染色体的改变。在6.0％的不育男性中检测到Y染色体长臂微缺失，最常见的是AZFc区，而对照中未发现任何病例。

▼ 演变
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Saxena等（1996）报道了在人类染色体3上聚集在AZF区域的多拷贝DAZ（DNA序列中99％以上相同）和一个功能性DAZ同源物，他们将其命名为DAZH（601486）。整个基因家族似乎是在生殖细胞中表达。序列分析表明，在灵长类动物进化过程中，Y染色体DAZ簇是通过（1）将常染色体基因转位到Y上而形成的；（2）转座基因内外显子的扩增和修剪；（3）修饰基因的扩增。作者指出，这些结果挑战了性染色体进化的主流观点，表明常染色体受精基因的获得是Y染色体进化的重要过程。

最近可能转移到生殖细胞发育中的常染色体DAZLA基因（DAZL ; 601486）转移到Y染色体上，为研究Y染色体的进化速率和评估可能作用于此类基因的选择力创造了独特的机会，并且提供了男性到男性突变率的新估计。Agulnik等（1998）在所有旧世界的猴子，猿和人类中观察到2个不同的Y定位DAZ序列。不同的DAZ副本源自每个灵长类谱系中的孤立扩增事件。常染色体DAZLA和Y连锁DAZ内含子序​​列的比较给出了α（m）= 4的男女突变率的新数据。发现人类DAZ外显子和内含子以相同的速率进化，这意味着中性遗传漂移和没有任何功能性选择压力。Agulnik等（1998）因此，假设Y-连接的DAZ在人类精子发生中的作用很小或有限。人体内的2份DAZ副本似乎是由于最近的一次复制事件（55,000至200,000年前）引起的。来自5个大洲，代表19个不同人群的67位男性的全球调查显示，大多数男性都有这两种DAZ变体。这暗示了Y染色体的共同起源与人类最近的“非洲以外”起源一致。

Makova和Li（2002）报道了一项研究，该研究表明，男性的突变发生率是女性的5倍，这为“男性驱动的进化”提供了支持。许多研究已经表明了男性对突变率的偏倚，例如比较X和Y之间共享的同源（配子体）基因的取代率以及比较最近从X染色体转为Y染色体的区域中的取代率。玛科娃和李（2002）认为在这样的研​​究中，偏向于较高的男性突变率的偏见可能是有缺陷的，这是由于转位到Y染色体的片段可能已经含有将其与其他X染色体序列区分开的多态位点的影响。这可能意味着某些被解释为Y染色体起源的突变实际上可能出现在X染色体上，并且在转座之前是多态的。结果是低估了男性的过剩。玛科娃和李（2002）选择研究DAZ基因座，该基因在新大陆和旧大陆猴子分裂后从3号染色体转入Y染色体。他们得出的男女比例估计为5.2，有95％的大置信区间（2.44到无穷大）。该值可与Shimmin等人先前在同源XY基因比较中获得的值相当（1993）。