免疫缺陷 75

免疫缺陷 75（IMD75）是由染色体 4q24 上的 TET2 基因（ 612839 ）中的纯合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

免疫缺陷 75（IMD75）是一种常染色体隐性免疫疾病，其特征是免疫缺陷、免疫失调和淋巴增生性疾病（包括淋巴瘤）的发展。受影响的个体通常在婴儿期出现严重和反复感染，主要是病毒感染并影响呼吸道。一些患者可能有自身免疫性血细胞减少、贫血或血小板减少。患者还会出现肝脾肿大、淋巴结肿大、淋巴增生性疾病和各种类型的 T 细胞或 B 细胞淋巴瘤。免疫检查显示类别转换 B 细胞减少、B 细胞终末分化受损以及低或高丙种球蛋白血症。T 细胞分化和失调，以及造血功能可能受到干扰。其他特征包括未能茁壮成长和全球发育迟缓。该表型可能让人联想到 ALPS（601859 ），包括 Fas 依赖性 T 细胞凋亡受损的实验室证据。尽管造血干细胞移植可能是有效的治疗方法，但许多患者在儿童时期死亡（Stremenova Spegarova 等人总结，2020 年）。

▼ 临床特征

Stremenova Spegarova 等人（2020）报告了来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名患有复杂免疫疾病的儿童。第一个家庭中的两个受影响的兄弟（P1 和 P2）在婴儿早期出现复发性下呼吸道感染，包括 RSV 和 CMV。弟弟在出生后的头几周也有血尿和蛋白尿病史；他被发现患有甲状腺功能减退症和低丙种球蛋白血症，归因于肾功能丧失。在大约 18 个月大时，哥哥出现需要频繁输血的自身免疫性血细胞减少、肝脾肿大、慢性淋巴结病、持续性 EBV 病毒血症和高丙种球蛋白血症。弟弟有肝脾肿大、淋巴结肿大和血小板减少症，但未记录自身抗体。哥哥患上 EBV+ 霍奇金样多态性 B 细胞淋巴增生性疾病，弟弟患上淋巴结外周 T 细胞淋巴瘤。在这两名患者中，实验室研究表明有缺陷的 Fas 介导的 T 淋巴母细胞凋亡和双阴性（CD4-/CD8-） T 细胞水平升高，均提示了 ALPS 的诊断。排除了已知的 ALPS 遗传原因。免疫学研究显示 IgM 和类别转换记忆 B 细胞数量较少。两人都接受了造血干细胞移植，但1人死亡，另一人继续具有ALPS和造血功能障碍的特征。来自第二个家庭的受累女孩（P3）在出生后头几年出现反复下呼吸道感染和发育迟缓。实验室研究显示 IgM、IgG 和 IgA 水平低，类转换 B 细胞减少，双阴性 T 细胞增加。她还患有肝脾肿大和淋巴结肿大，以及 EBV 相关的滤泡增生。与第一个家庭的同胞不同，她没有明显的 ALPS 特征，实验室研究显示正常的 Fas 依赖性细胞凋亡和 T 细胞增殖反应。在童年时期，她患上了两种良性皮肤肿瘤：一种细胞性皮肤纤维瘤和一种毛母细胞瘤。12 岁时，她出现原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。尽管化疗和干细胞移植，她最终还是死了。尽管没有提供详细信息，但注意到所有 3 名患者都有中度发育迟缓。以及EBV相关的滤泡增生。与第一个家庭的同胞不同，她没有明显的 ALPS 特征，实验室研究显示正常的 Fas 依赖性细胞凋亡和 T 细胞增殖反应。在童年时期，她患上了两种良性皮肤肿瘤：一种细胞性皮肤纤维瘤和一种毛母细胞瘤。12 岁时，她出现原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。尽管化疗和干细胞移植，她最终还是死了。尽管没有提供详细信息，但注意到所有 3 名患者都有中度发育迟缓。以及EBV相关的滤泡增生。与第一个家庭的同胞不同，她没有明显的 ALPS 特征，实验室研究显示正常的 Fas 依赖性细胞凋亡和 T 细胞增殖反应。在童年时期，她患上了两种良性皮肤肿瘤：一种细胞性皮肤纤维瘤和一种毛母细胞瘤。12 岁时，她出现原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。尽管化疗和干细胞移植，她最终还是死了。尽管没有提供详细信息，但注意到所有 3 名患者都有中度发育迟缓。细胞性皮肤纤维瘤和毛母细胞瘤。12 岁时，她出现原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。尽管化疗和干细胞移植，她最终还是死了。尽管没有提供详细信息，但注意到所有 3 名患者都有中度发育迟缓。细胞性皮肤纤维瘤和毛母细胞瘤。12 岁时，她出现原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。尽管化疗和干细胞移植，她最终还是死了。尽管没有提供详细信息，但注意到所有 3 名患者都有中度发育迟缓。

▼ 遗传

Stremenova Spegarova 等人报道的家族中 IMD75 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Stremenova Spegarova 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名患有 IMD75 的儿童中（2020）鉴定了 TET2 基因中的纯合功能丧失突变（H1382R、612839.0001和 Q1632X、612839.0002）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。体外细胞功能表达研究和患者细胞研究表明，这些突变导致 TET2 5-羟甲基化活性丧失，导致全血高甲基化，DNA 5mC 增加，5hmC 减少。对患者外周淋巴细胞的分析显示 T 细胞室异常，包括 T helper-17（Th17）和 Th1 细胞水平降低以及 Th2 细胞水平升高。患者 B 细胞显示出终末分化受损，这与患者血液中缺乏类别转换的 B 细胞一致。患者来源的诱导多能干细胞的造血潜能异常偏向骨髓谱系。此外，作者在来自其他队列的 1221 名急性髓细胞白血病患者中的 5 名和 286 名慢性粒单核细胞白血病患者中的 3 名中发现了杂合体细胞 H1382R 和 Q1632X 突变。这些发现加强了 TET2 与血液系统恶性肿瘤倾向之间的关联，并表明杂合突变携带者应遵循血液系统恶性肿瘤的发展。作者得出结论，TET2 突变导致循环白细胞的 DNA 甲基化和羟甲基化发生大规模改变，从而影响转录因子功能和基因表达。这些变化破坏了平衡的造血和免疫细胞分化，导致免疫失调和适应性免疫反应异常。并建议跟踪杂合突变携带者以发展血液系统恶性肿瘤。作者得出结论，TET2 突变导致循环白细胞的 DNA 甲基化和羟甲基化发生大规模改变，从而影响转录因子功能和基因表达。这些变化破坏了平衡的造血和免疫细胞分化，导致免疫失调和适应性免疫反应异常。并建议跟踪杂合突变携带者以发展血液系统恶性肿瘤。作者得出结论，TET2 突变导致循环白细胞的 DNA 甲基化和羟甲基化发生大规模改变，从而影响转录因子功能和基因表达。这些变化破坏了平衡的造血和免疫细胞分化，导致免疫失调和适应性免疫反应异常。

▼ 动物模型

李等人（2011）发现小鼠中 Tet2 的纯合缺失导致 5hmC 水平显着降低，同时骨髓细胞基因组 DNA 中 5mC 水平增加。一部分造血干细胞表现出细胞分化改变和异常偏向单核细胞和粒细胞谱系。大约三分之一的突变小鼠发展为各种髓系恶性肿瘤并死亡。研究结果表明，Tet2 作为一种肿瘤抑制因子来维持造血细胞的稳态。