血小板减少症 7

血小板减少症 7（THC7）是由染色体 10q26 上的 IKZF5 基因（ 606238 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

血小板减少症 7（THC7）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是外周血小板计数减少。疾病的表现和严重程度是高度可变的：一些患者没有出血症状，而其他患者有复发性瘀点、鼻出血或更严重的出血事件。一个常见的发现是血小板中的α颗粒减少。光镜和电镜分析的结果各不相同：一些患者的血小板形态正常，而另一些患者的血小板形态异常并伴有细胞骨架缺陷。流式细胞术研究可能显示血小板膜糖蛋白和活化标志物的表达降低（Lentaigne 等人，2019 年和Leinoe 等人，2021年总结）。

有关血小板减少症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见313900。

▼ 临床特征

伦泰涅等人（2019）报道了来自 5 个无关家庭（AE 家族）的 23 名患者，他们患有以常染色体显性遗传模式遗传的孤立性血小板减少症。患者的外周血小板计数低，血小板大小正常。E 家族中只有 2 名患者出现轻度出血症状，但其他患者均未出现明显出血事件。在来自不同家庭的 11 名女性中，只有 1 名来自 E 家庭的女性因产后出血需要输注一次红细胞。几名患者的血液涂片的光学显微镜分析显示没有结构或形态学缺陷。电子显微镜研究表明，与对照相比，血小板的 α 颗粒已耗尽。还观察到空泡和空膜结构。血小板功能研究不一致，一些患者对所有激动剂的反应正常，而另一些患者的反应降低。骨髓分析显示正常成熟和分化的巨核细胞数量正常。然而，与对照组相比，来自 3 个不同家系的 7 名患者的血小板形成（PPF）有所减少。巨核细胞中的α颗粒正常，其他造血细胞不受影响。特别是，没有人有任何免疫缺陷或白血病的迹象。其他造血细胞不受影响。特别是，没有人有任何免疫缺陷或白血病的迹象。其他造血细胞不受影响。特别是，没有人有任何免疫缺陷或白血病的迹象。伦泰涅等人（2019）注意到这些患者没有明显的出血和良好的预后。

Leinoe 等人（2021）报告一名患有 THC7 的 47 岁妇女和她的 2 个成年儿子（家庭 A）。作为先证者的母亲有严重出血倾向的病史，与血小板减少症和正常血小板体积偏低有关。她反复出现皮肤黏膜出血和肌肉出血。她的两个儿子，分别为 18 岁和 21 ，也有血小板减少症，但没有严重出血。一个儿子有明显的整体发育迟缓，这可能与血小板减少症无关。光镜研究显示血小板形态异常，血小板延长，前血小板与高度杂乱无章的细胞骨架蛋白相关。患者血小板的免疫荧光研究显示细胞骨架蛋白的形状和分布异常，包括非肌肉肌球蛋白、β-1 和 α-微管蛋白以及细丝蛋白。173610 ）和 VWF（ 613160）与对照组相比。电子显微镜证实了细长的血小板和缺乏α颗粒。未观察到空颗粒或异常颗粒结构。母亲和1个儿子也有反复感染；母亲的实验室证据表明 B 细胞和 T 细胞水平降低，这表明可能存在免疫缺陷。还报告了一名 2 岁女孩和她的父亲（B 家庭）。他们的血小板减少症与女儿的瘀点和鼻出血有关，而父亲只有瘀点。在没有明显免疫缺陷的情况下，该女孩也有轻微的语言延迟和反复感染。女儿的血小板分析显示血小板延长，P 选择和 VWF 降低，以及与 A 家族相似的细胞骨架异常。在两个家族的受影响成员中，

▼ 遗传

Lentaigne 等人报道的家族中 THC7 的遗传模式（2019）与常染色体显性遗传一致。一个家庭显示不完全外显。

▼ 分子遗传学

Lentaigne 等人在来自 5 个不相关家庭的 15 名 THC7 患者中（2019）鉴定了 IKZF5 基因中的杂合错义突变（参见，例如，606238.0001 - 606238.0004）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。突变发生在来自 A 家族的唯一受影响的患者和来自 B 家族的一对同卵双胞胎姐妹中。这些突变在 C、D 和 E 家族中以常染色体显性遗传模式遗传，尽管有证据表明不完全外显率在家庭 C 中。家庭 C、D 和 E 有其他成员具有表型，但并未对所有家庭成员进行遗传研究。所有突变都发生在 N 末端锌指结构域内或附近的高度保守残基上。转染的 HEK293 细胞中 5 个突变的体外功能表达研究表明，它们倾向于留在细胞质中而不是进入细胞核；与对照相比，突变蛋白也显示出染色质结合受损。外周白细胞和血小板的转录组分析显示，仅血小板转录组存在差异，参与血小板活化、信号传导和聚集的基因下调。涉及膜和囊泡介导的转移途径的基因也发生了变化，这表明了α-颗粒缺陷的可能机制。研究结果将 IKZF5 确定为巨核细胞生成的新型转录调节因子。涉及膜和囊泡介导的转移途径的基因也发生了变化，这表明了α-颗粒缺陷的可能机制。研究结果将 IKZF5 确定为巨核细胞生成的新型转录调节因子。涉及膜和囊泡介导的转移途径的基因也发生了变化，这表明了α-颗粒缺陷的可能机制。研究结果将 IKZF5 确定为巨核细胞生成的新型转录调节因子。

在一名患有 THC7 的妇女和她的 2 个儿子中，Leinoe 等人（2021）鉴定了 IKZF5 基因中的杂合错义突变（S119P; 606238.0005 ）。替换发生在锌指结构域中，预计是有害的，但未进行该变体的功能研究。发现来自另一个家庭（家庭 B）的具有相似表型的父亲和女儿在 IKZF5 基因中携带杂合的 Q16H 变体。然而，由于 Q16H 在 gnomAD 数据库中的频率为 0.025%，并且未进行功能研究，因此作者将其归类为意义不确定的变体。这 2 名先证者是从 90 名接受全基因组或全外显子组测序的特发性血小板减少症患者的队列中确定的。