额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化 8

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 8（FTDALS8） 是由染色体 16q12 上 CYLD基因（ 605018 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。据报道有这样一个家庭。

▼ 说明

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 8（FTDALS8） 是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其特征是成年期痴呆，表现为记忆障碍、执行功能障碍和行为或人格改变。一些患者可能会发展为 ALS 或帕金森症。神经病理学研究显示额颞叶变性（FTLD） 与 tau（MAPT; 157140 ） 和 TDP43（ 605078 ） 免疫反应性包涵体（Dobson-Stone 等人总结，2020）。

有关 FTDALS 遗传异质性的讨论，请参见 FTDALS1（ 105550 ）。

▼ 临床特征

多布森-斯通等人（2013 年）报告了欧洲澳大利亚血统（Aus-12）的大型多代血统，其中至少 10 个跨越 4 代的个体患有类似的神经退行性疾病。Dobson-Stone 等人随后报道了这个家庭（2020 年）。大多数患者患有FTD；1 人患有 FTD 和 ALS，3 人患有 ALS，但没有痴呆。所有患者在报告时均已死亡。提供了一些患者的临床细节。先证者在 56 岁时出现记忆缺陷和性格改变。她的特征最初与阿尔茨海默病（AD；104300），但疾病的进展和影像学上的额颞叶低灌注导致 FTD 的诊断。她在 68 岁时去世。另一位家庭成员在 50 多岁时表现出逐渐异常的行为，并在 64 岁时去世。另外两名家庭成员具有成人发病的肌萎缩侧索硬化特征，伴有肌束震颤和活跃的肢体去神经支配。其中一名患有 ALS 的患者还患有 FTD、佩吉特病和帕金森症，而另一名患有严重的 ALS，伴有瘫痪、构音障碍、吞咽困难和肌肉萎缩，但没有明显的痴呆症。2 名患者的神经病理学检查显示额颞叶萎缩，神经元和神经胶质细胞聚集磷酸化 tau，以及 TDP43 阳性神经元胞质包涵体。病理诊断为FTLD-TDP B型。

▼ 遗传

Dobson-Stone 等人报道的家族中 FTDALS8 的传输模式（2020）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Dobson-Stone 等人在 5 名来自欧洲澳大利亚血统（Aus-12） 的大型多代家庭的 FTDALS8 受影响个体中（2013）和Dobson-Stone 等人（2020）鉴定了 CYLD 基因中的杂合错义突变（M719V; 605018.0012 ）。FUS 基因（ 137070 ） 的突变被排除在外。通过连锁分析和全外显子组测序发现的CYLD突变与家族中的疾病分离。它没有出现在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中。用突变型 M719V CYLD 转染原代小鼠皮层神经元导致具有细胞质 TDP43 的神经元比例增加（ 605078） 染色（55%） 与野生型 CYLD（34%） 转染的细胞相比。该突变还改变了轴突形态，导致轴突长度减少。其他体外细胞研究表明，与野生型相比，M719V 突变导致 K63 去泛素酶活性增加、NFκB 抑制增强以及自噬体与溶酶体融合受损，表明功能获得效应。作者指出，与 CYLD 突变相关的其他疾病会导致功能丧失。发现 CYLD 与 TBK1（ 604834 ）、OPTN（ 602432 ） 和 SQSTM1（ 601530 ） 直接相互作用），所有这些都与自噬有关，并且在发生突变时会导致 FTD 或 ALS。对 2 名受影响个体的死后脑组织进行的神经病理学分析显示，在其他散发性 FTD 患者中不存在广泛的胶质细胞 CYLD 免疫反应性。海马和额叶皮层也有弥漫性神经元胞质CYLD染色斑片区，固缩神经元细胞核有CYLD免疫反应性。CYLD 没有与 tau 或 TDP43 内含物共定位。因此，该报告确定了另一种分子机制，通过该机制受损的自噬可导致神经退行性疾病。在包括数千人的 ALS 和 FTD 患者的几个队列中未发现 CYLD 突变，这表明它是该疾病的罕见原因。

Tabuas-Pereira 等人在接受全外显子组测序的 65 名葡萄牙 FTD 患者中的 2人中（2020）鉴定了 CYLD 基因（S615F 和 P229S）中的杂合错义变体。这两种变体在 gnomAD 数据库中的频率都较低（小于 9 x 10（-6））；没有进行变体的功能研究，也没有家庭成员可用于分离研究。这些患者分别在 53 岁和 74 岁时出现进行性痴呆并伴有执行功能障碍和记忆障碍。该表型让人想起阿尔茨海默病。