肌萎缩侧索硬化症 26 伴有或不伴有额颞叶痴呆

有证据表明肌萎缩侧索硬化症 26 伴或不伴额颞叶痴呆（ALS26）是由染色体 2p13 上的 TIA1 基因（ 603518 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

肌萎缩侧索硬化症 26 伴或不伴额颞叶痴呆（ALS26）是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，其特征是成人上、下运动神经元疾病发病，导致延髓功能障碍和肢体无力（ALS）。患者还可能发展为额颞叶痴呆（FTD），表现为原发性进行性失语、记忆障碍、执行功能障碍以及行为或性格改变。尽管患者可能患有 1 种或其他疾病，但最终都会发展为 ALS。大脑和脊髓的神经病理学研究显示 TDP43（ 605078 ）免疫反应性细胞质包涵体与临床特征和下运动神经元中的路易体样细胞质包涵体相关（Mackenzie 等人总结，2017 年）。

有关肌萎缩侧索硬化症遗传异质性的讨论，请参见 ALS1（ 105400 ）。

▼ 临床特征

麦肯齐等人（2017）报道了一个欧洲血统的 3 代家庭，其中 4 人患有 ALS 伴或不伴 FTD。患者发病年龄在 28 至 55 岁之间，4 人在 30 至 60 岁之间死亡。特征包括 ALS 与延髓受累和四肢无力，以及记忆问题、行为和性格变化，以及与 FTD 一致的原发性进行性失语症 3。一名 55 岁的女性有轻度记忆障碍，没有痴呆或 ALS。随后从一个大型队列中确定了另外 6 名不相关的疾病患者，其中只有 2 人有阳性家族史。总体而言，发病的平均年龄为 59 岁。患者通常出现 ALS 或痴呆的迹象；所有人最终都发展为 ALS 型运动功能障碍，除了 1 人之外，所有人都发展了 FTD。

Hirsch-Reinshagen 等人（2017）报告了Mackenzie 等人鉴定的 9 名 ALS26 患者的详细临床和神经病理学特征（2017）. 表型有些异质，平均发病年龄为 60 岁；大多数在 51 至 74 岁之间发病，尽管 1 名患者在 28 岁时发病。大多数在发病后 1 至 6 年内死亡（平均 3 年）。两名患者分别在 55 岁和 64 岁时还活着。大约一半出现延髓或四肢无力，另一半出现失语、记忆缺陷或行为改变。所有发展为 ALS，其中 5 人有 FTD 证据；没有人患有精神病或帕金森症。ALS 更详细的临床特征包括肌肉无力和萎缩、肌电图显示去神经支配、构音障碍、吞咽困难、反射亢进或痉挛、肌束震颤和呼吸困难。FTD 的特征包括原发性进行性失语、去抑制、记忆缺陷、冷漠、执行功能障碍和一般认知能力下降。神经病理学研究显示锥体运动系统慢性退化，运动皮层神经元丢失，皮质脊髓束轴突或髓鞘丢失，脑干和脊髓下运动神经元丢失。下运动神经元包含类似路易体的圆形苍白细胞质内含物。黑质也受到影响。痴呆患者表现出前额叶新皮层的退化。所有患者都具有与 FTLD-TDP B 亚型一致的弥漫性 TDP43 免疫反应性。未发现核内神经元包涵体，也没有证据表明 TIA1 蛋白的异常分布或积累。以及脑干和脊髓中下运动神经元的损失。下运动神经元包含类似路易体的圆形苍白细胞质内含物。黑质也受到影响。痴呆患者表现出前额叶新皮层的退化。所有患者都具有与 FTLD-TDP B 亚型一致的弥漫性 TDP43 免疫反应性。未发现核内神经元包涵体，也没有证据表明 TIA1 蛋白的异常分布或积累。以及脑干和脊髓中下运动神经元的损失。下运动神经元包含类似路易体的圆形苍白细胞质内含物。黑质也受到影响。痴呆患者表现出前额叶新皮层的退化。所有患者都具有与 FTLD-TDP B 亚型一致的弥漫性 TDP43 免疫反应性。未发现核内神经元包涵体，也没有证据表明 TIA1 蛋白的异常分布或积累。

▼ 遗传

Mackenzie 等人报道的家族中 ALS26 的遗传模式（2017）与不完全外显的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 名来自同一家庭（UBCU2）的 ALS26 受累女性中，Mackenzie 等人（2017 年）在 LCD 结构域的一个高度保守的残基上发现了 TIA1 基因（P362L；603518.0002 ）中的杂合错义突变。该突变通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，与可获得 DNA 的家庭成员的疾病分离。一名携带者有轻微的记忆问题，但在 55 岁时没有痴呆或 ALS。ExAC 数据库中该变体的出现频率较低（1.65 x 10（-5））。随后对 1,039 名患有 ALS 或患有 FTD 的 ALS 患者的 TIA1 LCD 结构域（外显子 11-13）的分析确定了 5 个额外的 TIA1 错义突变（参见例如 A381T、603518.0003）在 6 名无关患者中；在 3,036 名对照中未发现突变。所有 9 名确认的突变携带者都是女性，尽管一些家庭已经影响了男性。体外研究表明，P362L 和 A381T 突变蛋白经历了自发的温度和浓度依赖性液-液相分离（LLPS），产生的液滴在形态上与野生型蛋白形成的液滴无法区分。然而，进一步的分析表明，与野生型相比，突变蛋白具有增加的相分离倾向，并证明 TIA1 淀粉样蛋白样原纤维的形成加速。研究结果表明，由于更强的蛋白质-蛋白质相互作用，突变导致生物物理性质发生改变。HeLa 细胞中突变的表达表明它们损害了应力颗粒（SGs）的分解，导致 TDP43 阳性 SGs 的异常积累，其溶解度低于对照。TIA1 与 TDP43 免疫反应性包涵体没有共定位。麦肯齐等人（2017）指出，无膜 SG 细胞器的动态紊乱被认为是 ALS、FTD 和肌病的常见致病机制，由导致多效性退行性疾病的 RNA 结合蛋白突变引起。作者承认，所有 TIA1 突变都在 ExAC 数据库中以低频率发现，因此将它们归类为强风险因素等位基因。数据显示，携带罕见 TIA1 变异体的携带者罹患该疾病的优势比（OR）为 6.9 至 15.1。此外，其他遗传和/或环境因素也可能导致疾病。