NEDD4结合蛋白1

N4BP1 是一种干扰素诱导的病毒限制因子（ Yamasoba et al., 2019 ）。它也是选择细胞因子和趋化因子反应的负调节剂（Gitlin 等人，2020）。

▼ 克隆与表达

Murillas 等人使用酵母 2 杂交筛选来鉴定小鼠中的 Nedd4（ 602278 ） 结合蛋白（2002）克隆了 N4bp1、N4bp2（ 619139 ）、N4bp3（ 619140 ） 和 N4bp4（UBQLN2；300264 ）。他们通过数据库分析确定了人类直系同源物。全长小鼠和人类 N4BP1 分别含有 893 和 896 个氨基酸，具有 81% 的氨基酸同一性。转染的 HEK293 细胞的免疫荧光分析显示小鼠 N4bp1 定位于离散的圆形结构，主要在细胞核中，其数量和大小因细胞而异。在具有高水平转染 N4bp1 的细胞中发生细胞核和细胞质中的弥漫性染色。

通过序列分析，Yamasoba 等人（2019）在人类 N4BP1 中鉴定了 2 个 KH 结构域和一个高度保守的 RNase 结构域。

▼ 测绘

Gross（2020）根据 N4BP1 序列（GenBank BC152472 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 N4BP1 基因对应到染色体 16q12.1。

▼ 基因功能

Murillas 等人使用体外分析（2002）表明小鼠 N4bp1 和 N4bp2 与 Nedd4 结合并被 Nedd4 泛素化。人类 N4BP3 与 Nedd4 结合，但它没有被泛素化，而 N4bp4 不与 Nedd4 结合。共转染的 HEK293 细胞中的免疫沉淀分析揭示了小鼠 N4bp2 和人 N4BP3（但不是小鼠 N4bp1）与 Nedd4 的体内结合。N4bp1 被 Nedd4 单泛素化，N4bp2 被多泛素化，而 N4BP3 未被泛素化。蛋白酶体抑制增加了 N4bp2 的水平，但没有增加 N4bp1，表明 N4bp2 由于其多泛素化而被蛋白酶体降解。

通过筛选共转染的 HEK293T 细胞，Yamasoba 等人（2019）将人类 N4BP1 确定为抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）和其他进化多样化的灵长类慢病毒的宿主因子。I 型干扰素（见147660）诱导 N4BP1 的表达，并且 N4BP1通过结合和降解病毒 mRNA 种类来限制 HIV-1 在人 CD4（ 186940 ） 阳性 T 细胞和巨噬细胞中的复制。然而，N4BP1 蛋白水平在活化的 CD4 阳性 T 细胞中急剧下降，因为 N4BP1 在 arg509 处被 MALT1（ 604860 ） 切割并降解。MALT1 在潜伏感染 HIV-1 的 T 细胞中降解 N4BP1 可逆转潜伏期并重新激活 HIV-1。

吉特林等人（2020）将人类 N4BP1 鉴定为 半胱天冬酶-8（CASP8; 601763 ） 切割底物，并表明 Toll 样受体 3（TLR3; 603029 ） 和 TLR4（ 603030 ） 激活 半胱天冬酶-8 以切割 N4BP1。N4BP1 抑制 TRIF（TICAM1; 607601 ） 非依赖性 TLR 产生的选择细胞因子和趋化因子，而 半胱天冬酶-8 对 N4BP1 的切割使其细胞因子抑制功能失活，以维持正常的 TLR3 和 TLR4 诱导的细胞因子产生。TNF（ 191160 ） 还诱导 N4BP1 的 半胱天冬酶-8 依赖性切割，从而允许不依赖 TRIF 的 TLR 产生更高水平的炎性细胞因子。

▼ 动物模型

吉特林等人（2020）发现 N4bp1 -/- 小鼠是可行的、可生育的并且非常正常。然而，N4pb1 缺乏会增加特定细胞因子的产生，并且 N4bp1 -/- 小鼠会出现轻度、年龄依赖性炎症和免疫失调。