额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化 5

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5（FTDALS5） 是由染色体 16p13 上的 CCNF 基因（600227） 中的杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（# ）。

▼ 说明

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5（FTDALS5） 是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，其特征是成年后出现 ALS 或 FTD 症状。这种疾病是进行性的，一些患者可能同时患上这两种疾病，尽管 ALS 似乎比 FTD 更普遍。这种疾病通常会导致过早死亡（Williams 等人总结，2016 年）。

有关 FTDALS 遗传异质性的讨论，请参见 FTDALS1（ 105550 ）。

▼ 临床特征

威廉姆斯等人（2016）报道了一个澳大利亚和英国血统的大型多代家庭（FALS10）以常染色体显性遗传模式分离成人发病的神经退行性疾病。8 人患有肌萎缩侧索硬化症（ALS），1 人患有额颞叶痴呆（FTD），1 人同时患有 ALS 和 FTD。除 1 名受影响的家庭成员外，其他所有成员均已死亡。平均发病年龄为 54 岁（范围，42-61 岁），平均病程为 39 个月（范围，12-60 个月）。ALS 的特征包括四肢肌肉无力和萎缩、肌肉抽搐和痉挛、肌束震颤、构音障碍和肌电图去神经支配的证据。两名患者有延髓受累。随后从几个大型队列中确定了另外五个具有类似神经退行性疾病家族史的无关个体。他们患有 ALS 或 PLS（原发性侧索硬化症），发病年龄在 44 至 66 岁之间。一个人有 FTD 和行为改变，确认 TDP43（605078 ） 神经病理学。从几个大型队列中也发现了几名患有与杂合 CCNF 突变相关的散发性疾病的患者。临床细节有限，但大多数患有 ALS；只有少数人患有 FTD。

▼ 遗传

Williams 等人报道的家族中 FTDALS5 的遗传模式（2016）与具有年龄依赖性外显率的常染色体显性遗传一致。到 56 岁时，年龄依赖性外显率估计为 50%，到 61 岁时为 100%。

▼ 分子遗传学

在 5 名患有 FTDALS5 的多代澳大利亚英国血统大家庭（FALS10） 中，Williams 等人（2016）在 CCNF 基因中发现了一个杂合错义突变（S621G; 600227.0001）。排除了已知 ALS 基因的突变。连锁分析和全外显子组测序相结合发现并经Sanger测序证实的CCNF突变与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中被发现一次（频率为 8.6 x 10（-6））。测序的患者中有 4 名患有 ALS，1 名患有 FTD。此外，还有 4 名年龄小于 40 或 60 岁的无症状突变携带者，表明存在年龄依赖性外显率。体外功能表达研究表明，该突变导致泛素蛋白酶体系统（UPS） 功能障碍，导致泛素化蛋白异常积累，包括 RRM2（ 180390）） 和 TDP43，与对照组相比。该缺陷是由异常泛素化或转运到蛋白酶体引起的，而不是由改变的蛋白水解引起的。为了证实这些发现，对包括数百名家族性或散发性 ALS 和/或 FTD 患者的几个大型队列进行靶向、全外显子组或全基因组测序，在家族性疾病患者的 CCNF 基因中发现了 5 个新的错义变异（见，例如，S195R、600227.0002）和散发性疾病患者的 7 种新变体（参见例如 R392T、600227.0003和 E624K、600227.0004）。这些通过 Sanger 测序证实的新突变倾向于影响保守残基，并且在公共数据库中不存在（E624K 除外，它在 ExAC 中以低频率存在）。无法对家族病例中发现的变异进行分离研究。这些错义 CCNF 变体中的一些的体外功能表达研究表明，它们也导致泛素蛋白酶系统的可变功能障碍，类似于 S621G。作者假设了一种主要的毒性功能获得机制。对另外约 2,000 名 ALS 患者的进一步复制队列研究表明，与对照组（0.67%） 相比，散发性 ALS 患者（1.39%） 中 CCNF 中罕见的蛋白质改变变体富集。