恶性高热，易感性，1

对恶性高热-1（MHS1）的易感性是由染色体 19q13 上的兰尼碱受体基因（RYR1; 180901 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

对恶性高热（MHS）的易感性是一种最常作为常染色体显性遗传遗传的骨骼肌疾病，是麻醉所致死亡的主要原因之一。在易感人群中，接触常用挥发性麻醉剂（如氟烷）或去极化肌松剂（如琥珀胆碱）会引发恶性高热发作。暴发性 MH 危象的特征是高热、骨骼肌强直、心动过速或心律失常、呼吸和代谢性酸中毒以及横纹肌溶解的任意组合。除了对触发剂的敏感性外，MHS 患者在临床上与普通人群没有区别（Monnier 等人的总结，1997）。

恶性高热易感性的遗传异质性

其他 MHS 基因座包括染色体 17q 上的 MHS2（ 154275 ）；染色体 7q 上的MHS3（ 154276 ）；染色体 3q 上的MHS4（ 600467 ）；MHS5（ 601887 ），由染色体 1q32 上的 CACNA1S 基因（ 114208 ）突变引起；和 MHS6（ 601888 ）在染色体 5p 上。

▼ 临床特征

登伯勒等人（1962）观察到一个家庭，其中 38 名接受全身麻醉的人中有 11 人因爆发性高热而死亡。11种包括父女、母子、母女组合。登伯勒等人（ 1970 , 1970 ）发现恶性高热通常与随意肌的高渗和血清肌酸磷酸激酶（CPK）、磷酸盐和钾的升高有关，表明严重的肌肉损伤。还发生了严重的乳酸酸中毒。作者认为涉及“渗漏”的细胞膜。在一名从恶性发热中幸存下来的患者以及他的父亲、姑姑和姐姐身上发现了高水平的 CPK。其中两名亲属表现出轻度肌病，主要影响腿部。威尔逊等人（1967）指出这种情况是一种药物遗传疾病，并提出“氧化磷酸化的解偶联”是缺陷。

在恶性高热患者中，King 等人（1972）发现血清 CPK 水平升高和显性遗传性肌病的临床表现。金等人（1972）将这种情况称为“埃文斯肌病”，这是丹伯勒最初的家庭的名字，该家庭至少有 57 名受影响的人。金等人（1972）在先天性肌强直（ 160800 ）的主要形式中发现了高热。

Isaacs 和 Barlow（1973）报道了一个具有恶性高热显性遗传的 4 代家族。其中一名受影响的家庭成员有其他特征，包括脊柱侧弯、上睑下垂、斜视、肩部和髌骨脱位、高弓足、胸肌畸形、智商低于平均水平和肌酸激酶升高。Isaacs 和 Badenhorst（1992）指出，该患者缺乏 King-Denborough 综合征（KDS; 619542 ）的典型面部特征。

在一篇综述中，Nelson 和 Flewellen（1983）指出，发生恶性高热的患者中有一半曾接受过麻醉，但未发现恶性高热。

霍普金斯等人（1991）提出中暑是恶性高热的一种表现。他们通过骨骼肌样本的体外挛缩试验（IVCT）测试了 2 名患有劳力性中暑发作的军人及其直系亲属对恶性高热的易感性。两个指标受试者的肌肉对咖啡因的反应正常，但对氟烷的反应异常。1 例患者父亲的肌肉对氟烷有异常反应，而第 2 例患者父亲的肌肉对兰尼定有异常反应。

严重的横纹肌溶解是麻醉诱导的恶性高热的主要临床特征。已在易感人群中描述了几种非麻醉诱发横纹肌溶解症：炎热条件下的剧烈运动、抗精神病药物、酒精和感染。登伯勒等人（1994）报道了一名在病毒感染后出现严重横纹肌溶解症的患者，该患者随后被证明易患恶性高热，其父亲和祖父似乎在病毒感染后死于横纹肌溶解症。先证者的父亲是一名健康的 32 岁男性，他在 1989 年患上流感样疾病。他发现横纹肌溶解症伴有需要透析的急性肾功能衰竭和两只小腿的严重肿胀，这是一种剧烈疼痛并与缺血性改变。血清肌酸升高。尽管进行了小腿和大腿的筋膜切开术，但他在入院 72 小时后死亡。证明了针对乙型流感病毒的抗体滴度增加了 4 倍。先证者，当时 13 ，在他父亲生病 2 天后，他出现了与小腿疼痛相关的类似病毒性疾病症状。他表现出显着升高的肌酸激酶，但在 2 天内迅速恢复。他的肌酸激酶持续升高，他唯一的妹妹也有升高的血清肌酸激酶。先证者的祖父以前身体健康，在类似流感样疾病后死于肾功能衰竭，享年 33 岁。尽管没有对麻醉产生严重不良反应的家族史，但在 17 岁时对先证者进行的体外肌肉测试表明，他对 MH 易感。氟烷和咖啡因都发生了肌肉挛缩。他的肌酸激酶持续升高，他唯一的妹妹也有升高的血清肌酸激酶。先证者的祖父以前身体健康，在类似流感样疾病后死于肾功能衰竭，享年 33 岁。尽管没有对麻醉产生严重不良反应的家族史，但在 17 岁时对先证者进行的体外肌肉测试表明，他对 MH 易感。氟烷和咖啡因都发生了肌肉挛缩。他的肌酸激酶持续升高，他唯一的妹妹也有升高的血清肌酸激酶。先证者的祖父以前身体健康，在类似流感样疾病后死于肾功能衰竭，享年 33 岁。尽管没有对麻醉产生严重不良反应的家族史，但在 17 岁时对先证者进行的体外肌肉测试表明，他对 MH 易感。氟烷和咖啡因都发生了肌肉挛缩。对 17 岁的先证者进行的体外肌肉测试表明，他对 MH 易感。氟烷和咖啡因都发生了肌肉挛缩。对 17 岁的先证者进行的体外肌肉测试表明，他对 MH 易感。氟烷和咖啡因都发生了肌肉挛缩。

登伯勒等人（1982）在 15 名儿童死于婴儿猝死综合征（SIDS）的父母中，有 5 名发现了对恶性高热和伴随肌肉异常的易感性。一名 28 岁的男子，其儿子在 16 个月大时死于 SIDS，19 岁时在阑尾切除术后发生了 3 次心脏骤停，而他的母亲在子宫切除术后出现了严重的高热。一名 26 岁的男子，其女儿在 4 个月大时死于 SIDS，有一个 12 岁的姐姐，从出生起就患有严重的腿部肌病，被诊断为多发性关节弯曲症。一名 27 岁的妇女，其儿子在 10 周大时死于 SIDS，其祖父在 55 岁时因腿部动脉移植而几乎死亡。Denborough 等人（1982）引用的报告表明，许多死于 SIDS 的婴儿体温很高，并且在肠道中表现出类似于中暑的病理变化。Gericke（1991）提出，热疗和热休克蛋白可能对胎儿期的胶原蛋白有致畸作用。

德菲尔等人（1992）报道了一名从 2 岁开始患有慢性肌病的患者，其特征是明显的肌肉无力、血清肌酸激酶升高以及活检时肌肉线粒体明显增大和增加。IVCT 显示出特别严重的 MHS 状况。父母双方都有 MHS，这表明孩子是该疾病的纯合子。研究结果表明 MHS 与肌病之间存在联系。

英等人（1978）观察到患有常染色体显性中央核心肌肉疾病（CCD; 117000 ）的儿童的恶性高热。岛民等人（1995）介绍了对一名患有 CCD 的女孩的家庭成员进行 IVCT 的结果。尽管其他家庭成员在临床上或通过活检均未患有肌病，但前代的 6 名亲属的体外挛缩试验呈阳性或模棱两可，其模式与 MHS 的常染色体显性遗传一致。岛民等人（1995）表明患有 CCD 先证者的健康家庭成员可能有患恶性高热的风险，即使他们自己没有中央核心肌病。他们还提出，CCD 和对恶性高热的易感性可能是同一基因的多效性作用。

法格伦德等人（1996）描述了一个亲属，其中一名 2 岁的女孩被发现患有严重的中枢核心疾病。尽管由于她年纪小，她没有接受诊断性 IVCT 的研究，但她的其他家庭成员也接受了研究。如果氟烷测试和咖啡因测试都是病理性的，则诊断为 MHS，如果只有一项测试是病理性的，则诊断为恶性高热模棱两可（MHE）。先证者的父亲和祖母被命名为 MHE，而祖母的兄弟和姐妹被命名为 MHS。令人惊讶的是，对可用家族成员进行的 DNA 研究发现了 MHS 基因座和 RYR1 标记之间的重组，并且在该家族中没有发现 5 个特定的 RYR1 基因突变。法格伦德等人（1996）得出的结论是，由于 MHS 的已知异质性和 CCD 可能的异质性，有可能在家庭中分离出 2 种孤立的疾病。

托宾等人（2001）报道了一名 12 岁男孩因手臂骨折在全身麻醉后发生恶性高热的病例。八个月后，男孩在参加足球比赛后出现压力引起的高热，包括出汗、肌肉无力和僵硬、癫痫发作、呼吸停止、心室颤动和酸中毒。尸检无异常，但发现 RYR1 基因（ 180901.0004 ）发生突变。患者的父亲也携带了这种突变。

曼宁等人（1998）报告了 2 个患有 MHS 的家庭。第一家庭的先证者在 12 岁时在接受眼科手术时出现 MH 危象。开始用氟烷和琥珀胆碱麻醉十分钟后，体温升至 37.4 摄氏度，并伴有肌红蛋白尿、咬肌痉挛和室性心律失常。最高钾水平为 4.8 mEq/l，他的最高肌酸激酶水平急剧上升。尽管没有给予丹曲林治疗，但该患者没有后遗症存活。第二个家庭的先证者在 27 岁时第一次接受骨科手术时出现了氟烷和琥珀胆碱的 MH 危机。危机期间记录的最高温度为 39.2 摄氏度。在发生 MH 危机之前的麻醉持续时间为 90 分钟。危机的其他特征包括咬肌痉挛、不适当的呼吸急促和窦性心动过速。最大心率测量为 150 bpm，最大 CK 水平超过 2,500 U/l。两名患者的 RYR1 基因都有突变（180901.0010）。

Sambuughin 等人（2001）报告了 2 个与 MHS 无关的家庭。1 个家庭的先证者在 9 岁接受扁桃体切除术麻醉时出现危及生命的 MH 体征。用硫喷妥钠诱导麻醉并用氟烷维持。在注射琥珀胆碱以促进气管插管时，患者出现全身骨骼肌强直，无法张开嘴巴。两兄弟的体外挛缩试验呈阳性，患者也是如此。第二个家庭的先证者在 15 岁时因上颌-下颌前移-增大颏成形术而被麻醉时出现 MH 的迹象。丙泊酚和芬太尼诱导麻醉，局部应用利多卡因后经鼻气管插管；用异氟醚维持麻醉。麻醉诱导后 1 至 2 小时出现 MH 迹象。随后，发现先证者和她的妹妹对咖啡因和氟烷有明确的 MH 阳性体外挛缩反应。两个家族的受影响成员在 RYR1 基因中有相同的 3 bp 缺失（180901.0017）。

吉斯等人（2004）报道了一个大家庭，其中 17 名患者通过 IVCT 诊断为 MHS。该疾病以常染色体显性遗传模式遗传。肌肉活检显示 17 名患者中有 16 名（95%）意外出现了多微型核。在 1 型和 2 型纤维类型中均观察到多微核损伤。没有发现中心核心。遗传分析检测到与疾病表型分离的 RYR1 基因（ 180901.0023和180901.0024 ）中的 2 个错义突变的复合杂合性。17 名患者中只有 2 名出现临床肌肉受累。吉斯等人（2004）强调该家族的表型与任何报道的表型都显着不同，这表明 MHS 与多小核肌病之间存在显着联系。

Sambuughin 等人（2009）发现 6 名劳力性横纹肌溶解症的非洲裔美国男性中有 3 名在 RYR1 基因中有推定的突变。劳力性横纹肌溶解症定义为剧烈运动后急性肌肉坏死伴肌痛、肌肉肿胀、血清肌酸激酶升高和肌红蛋白尿。在骨骼肌活检的咖啡因和氟烷挛缩试验后，所有 6 名患者均被诊断为 MHS。只有 1 名患者在麻醉期间出现恶性高热的临床发作，但他没有携带致病性 RYR1 突变。研究结果表明，劳力性横纹肌溶解症和 MHS 之间可能存在关系，Sambuughin 等人（2009）提示一些原因不明的劳力性横纹肌溶解症患者可能存在 RYR1 基因突变。

▼ 遗传

Kalow（1970）报道了一个广泛受影响的亲属表现出恶性高热的常染色体显性遗传，并提到了其他 11 例家族性发生。他指出，肌肉僵硬是该综合征的一个特征。

McPherson 和 Taylor（1982）报道了 12 个威斯康星州分离 MHS 的家庭，其中一些在显性谱系模式中受到广泛影响。

埃利斯等人（1978）和Nelson 和 Flewellen（1983）得出结论，恶性高热表现出多因素遗传。

▼ 诊断

Denborough（1977）使用患者的一小段骨骼肌开发了一种用于恶性高热症的体外挛缩试验（IVCT）。咖啡因、氟烷、琥珀胆碱和增加的钾会导致过度收缩。dilantin 样药物在体外抑制氟烷反应和基底抽搐，并且可能在体内具有预防价值。Denborough（1977）指出高 CPK 和肌肉萎缩有助于识别亚临床受影响的人。

Ball 和 Johnson（1993）提出，只有大约 50% 的恶性高热家族存在 19q13.1-q13.2 上的骨骼肌 RYR1 基因突变。因此，基于 DNA 标记的症状前检测只能提供给数量有限的家庭，这些家庭已经清楚地显示了与来自该地区的标记的联系。

Hogan（1997）指出，常温不排除恶性高热的诊断。正如Monnier 等人所描述的先证者一样，体温过高可能是晚期征兆（1997 年）。

Anetseder 等人（2002）提出了一种对恶性高热易感性的微创测试，以替代挛缩测试，该测试需要开放的肌肉活检样本。他们假设肌肉内注射咖啡因会增加易受高热影响的个体的局部二氧化碳压力，但不会增加不易受热疗的个体或健康个体的局部二氧化碳压力。他们测量了 12 名易患恶性高热的患者、8 名不敏感个体和 7 名健康对照者在注射咖啡因进行局部刺激期间股直肌中的二氧化碳压力。在易感个体和非易感个体之间观察到二氧化碳压力值的干净分离。

莫尼尔等人（2005）报告了从 129 个 IVCT 确认的 MHS 家族和 46 个潜在的 MHS 家族获得的分子、药理学、组织学和功能数据的相关性研究结果。广泛的分子分析在 60% 的 MHS 家族中发现了一种变异，其 IVCT 测试呈阳性。Monnier 等人使用功能分析（2005）为 7 种 RYR1 突变分配了致病作用，他们建议将这些突变添加到用于基因检测的 MHS 突变组中。对 196 名基因确诊的 MHS 患者进行 IVCT 检测的敏感性为 99.5%。在 160 名未携带家族突变的测试患者中，有 3.1% 的 IVCT 阳性/突变阴性诊断被确定，尽管作者认为这些家族中可能存在第二个 MHS 特征。

▼ 临床管理

Nelson 和 Flewellen（1983）指出，丹曲林钠是恶性高热的主要特异性治疗剂。'Dantrium' 可以静脉注射。丹曲林的口服给药已被 FDA 批准用于手术前的预防性口服给药。Dantrolene 用于慢性痉挛状态，其在恶性高热中的有效性似乎与其对骨骼肌的作用有关，在骨骼肌中它与兴奋-收缩耦合相关联，可能是通过干扰肌浆网释放 Ca（2+）。

▼ 生化特征

施密特等人（1974）报道了一个有 2 个孩子死于恶性高热的家庭。来自propositi的父亲和兄弟的骨骼肌活检显示肌肉腺苷酸激酶（AK2；103020）减少。施密特等人（1974）提出，由于无法再生 ATP，AK2 降低的患者可能会出现恶性高热。在 3 名恶性高热幸存者和 5 名咖啡因挛缩试验阳性的幸存者亲属中，Cerri 等人（1981）没有发现肌肉腺苷酸环化酶缺乏症。相比之下，威尔纳等人（1981）发现恶性高热患者骨骼肌中腺苷酸环化酶活性和环AMP含量异常升高。他们认为蛋白质磷酸化的二次修饰可以解释观察到的磷酸化酶活化异常和肌浆网功能异常。

▼ 测绘

注意到猪中的 MHS（参见动物模型）与葡萄糖磷酸异构酶（GPI；172400）有关，该酶属于脊椎动物中保守的连锁群，McCarthy 等人（ 1989 , 1990 ）在几个 MHS 家族中研究了携带 GPI 基因的人类第 19 号染色体。他们发现 MHS 与 CYP2A（ 122720 ）紧密相关（θ = 0 时的最大 lod 为 5.65），并且两侧是 APOC2（ 608083 ）和 DNA 标记 S9。作者得出结论，人和猪的 MHS 都是由于同源基因的突变造成的。

麦克伦南等人（1990）报道了几个 MHS 家族与 19 号染色体标记的连锁，包括连锁距离为 0.0 cM 的 RYR1 基因内的标记（lod 评分为 4.20）。作者得出结论，MHS 的基本缺陷在于 RYR1 基因。MacKenzie 等人注意到 RYR1 基因定位于 19q 号染色体，该基因与猪 6 号染色体上恶性高热的候选基因同线（1990）还提出 RYR1 基因可能是人类 MHS 的原因。

▼ 异质性

遗传异质性

在 3 个与 MHS 无关的家庭中，Levitt 等人（1991）排除了 MHS 表型与 19q13.1 上的基因座的联系，表明遗传异质性。法格伦德等人（1992）研究了 8 个瑞典 MH 家族关于 RYR1 基因的 BanI RFLP（他们称之为 CRC，用于肌浆网的钙释放通道）。其中三个家族提供了遗传连锁的信息，其中两个显示出重组体，表明这些家族中的突变不在 RYR1 基因中。德菲尔等人（1992）和Iles 等人（1992 年）分别在 2 个具有 MHS 的巴伐利亚 MHS 家族和另外 2 个 MHS 家族中排除了与 RYR1 的密切联系。Levitt 等人的工作（1992）表明至少有 3 个孤立的基因座导致对恶性高热的易感性。

因为在一些谱系中，表型和基因型数据不一致，Robinson 等人（2000）提出恶性高热的易感性取决于多个基因的影响。在对 130 个 MH 核心家族的研究中使用传输不平衡测试，他们评估了 8 个恶性高热候选基因座的参与：RYR1、CACNA1S（114208）、CACNA2D1（ 114204 ）、MHS4（600467）、MHS6（601888）、LIPE（151750 ））、DM1（ 160900 ）和抗肌萎缩蛋白（ 300377）。作者得出结论，结果表明，不止一个基因的变异会影响个体家庭的 MH 易感性。Robinson 等人使用家庭分层数据（2003）证实了 RYR1 连锁家族中 5 号和 7 号染色体上基因座的 MH 易感性中的作用，1 号和 3 号染色体的影响不太清楚。

▼ 分子遗传学

在几个表现出恶性高热遗传的猪品种中，Otsu 等人（1991）和藤井等人（1991）在 Ryr1 基因中发现了一个 A615R 突变。Gillard 等人在 35 个患有恶性高热的加拿大家庭中的 1 个（1991）确定了相同突变的杂合性，即人类中的 A614R（ 180901.0001 ）。

在恶性高热患者中，Manning 等人（1998）鉴定了 RYR1 基因中的 4 个相邻突变：R2163C（ 180901.0010 ）、R2163H（ 180901.0011 ）、V2168M（ 180901.0013 ）和 T2206M（ 180901.0014 ）。

莫尼尔等人（2005 年）在 MHS1 受影响的家庭成员中发现了 RYR1 基因的 11 个新变体。大多数突变聚集在 RYR1 基因的 MH1 和 MH2 结构域中。

约翰斯顿等人（2021 年）报告了变体管理专家小组对美国医学遗传学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）致病性标准的改编，用于对恶性高热易感性中的 RYR1 变体进行分类。使用新标准，44 个 RYR1 基因突变先前被欧洲恶性热疗组（EMHG）确定为诊断性分类：29 个被分类为致病性，13 个为可能致病性，2 个为未知意义的变异。约翰斯顿等人（2021）得出结论，使用新标准应该允许对 RYR1 突变进行更一致的分类。

▼ 种群遗传学

Nelson 和 Flewellen（1983）指出恶性高热的发生率为每 15,000 例儿童麻醉剂中 1 例和成人中 50,000 至 100,000 例中的 1 例。

Hogan（1997）指出，恶性高热的国际发病率是每50,000 种麻醉剂中的 1 种。儿童处于特殊风险中，大约每 5,000 到 10,000 名儿科麻醉剂中就有 1 名使用触发药物并发恶性高热。在地理上确定的人群中发生率较高，例如威斯康星州中北部的居民、北卡罗来纳州的土著居民、奥地利部分地区的山谷居民以及魁北克定居者的后裔。

▼ 历史

Ohnishi 和 Ohnishi（1994）编辑了一篇关于恶性高热的综合多作者论文。美国恶性热疗协会和英国恶性热疗协会的历史分别在不同的章节中叙述。

▼ 动物模型

基于长白猪遗传缺陷而发生的恶性高热不仅在临床上与人类综合征相同，而且在许多生化特征上也相同（Britt 和 Kalow，1970）。Smith 和 Bampton（1977）得出结论，恶性高热综合征是猪的常染色体隐性遗传。

福斯特等人（1989）表明，易患恶性高热的猪肌肉肌质网缺乏肌醇 1,4,5-三磷酸磷酸酶，导致细胞内肌醇 1,4,5-三磷酸磷酸酶和钙离子浓度升高。氟烷抑制该酶并进一步增加肌醇1,4,5-三磷酸和钙离子浓度，从而产生恶性高热的临床特征。