高血压 - 试管婴儿流程网

许多基因的变异会导致原发性高血压。有关原发性高血压遗传异质性的信息，请参阅 MAPPING 部分。

▼ 说明

皮克林学派认为，血压是连续分布的，多个基因和多种环境因素决定一个人的血压水平，正如身高和智力的决定是多因素的一样，“原发性高血压”只是高血压的上限。分布（皮克林，1978 年）。在这种观点中，患有原发性高血压的人恰好继承了一组决定高血压的基因（并且还暴露于有利于高血压的外源性因素）。普拉特学派认为原发性高血压是一种简单的孟德尔显性特征（普拉特，1963）。麦克唐纳等人（1964）为单基因观点辩护。参见McKusick（1960）和Kurtz 和 Spence（1993）进行评论。Swales（1985）将 Platt-Pickering 争议视为“近期医学史上的一个插曲”。皮克林的观点似乎更符合观察结果。

▼ 临床特征

拉沃格利等人（1990）测量了 15 名父母均患有高血压（FH+/+）的血压正常受试者、15 名血压正常且父母均患有高血压的受试者（FH +/-）和 15 名父母均未患有高血压（FH -/-）的血压正常受试者的血压；在 3 组中，受试者的年龄、性别和体重指数相匹配。测量是在办公室的各种实验室压力和长时间的休息期间进行的，并进行了 24 小时的动态血压监测。FH +/+ 组的诊室血压高于FH -/- 组。两组的升压反应相似，但 FH +/+ 组的 24 小时血压延长时间高于 FH -/- 组；在收缩压的 5% 水平上，差异总是显着的。FH +/+ 组的超声心动图左心室质量指数也高于 FH -/- 组。FH +/- 组的血压值和超声心动图值往往介于其他两组之间。因此，具有父母高血压家族史的高血压前期个体表现出的较高血压并不反映对压力的过度反应，而是早期永久性血压升高。查看评论高血压前期有父母高血压家族史的个体表现出的较高的血压并不反映对压力的过度反应，而是早期的永久性血压升高。查看评论高血压前期有父母高血压家族史的个体表现出的较高的血压并不反映对压力的过度反应，而是早期的永久性血压升高。查看评论Pickering（1990），多因素假说的早期捍卫者之子。

在比较具有高血压或血压正常父母的血压正常受试者中，van Hooft 等人（1991）发现有 2 个高血压父母的受试者的平均肾血流量低于有 2 个正常血压父母的受试者。此外，有 2 位高血压父母的受试者的滤过分数和肾血管阻力均较高。有 2 位高血压父母的受试者的血浆肾素（ 179820 ）和醛固酮浓度低于有 2 位血压正常父母的受试者。一位高血压和一位血压正常父母的受试者的数值介于其他两组的数值之间。van Hooft 等人的结论（1991）是肾血流动力学的改变发生在家族性高血压发展的早期阶段。

对影响血压稳态的生化过程的检查应该阐明一些相互作用的生理调节剂，这些调节剂在高血压患者中出现功能障碍，并表明单个基因在某些人中是否具有重要作用。例如，穿过红细胞膜的阳离子的电化学梯度由至少 7 种途径维持。Garay 和 Meyer（1979）证明了人原发性高血压的钠负荷和钾耗尽红细胞中 Na+ 与 K+ 净通量的比例异常低。这一发现在血压正常的家庭和继发性高血压中不存在，但在高血压父母的一些血压正常的年轻儿童中存在。

加雷等人（1980）发现红细胞具有 Na、K 协同转运系统（孤立于泵），该系统可同时挤出内部 Na 和 K，并且在患有或不患有高血压的原发性高血压患者及其某些后代的红细胞中存在功能缺陷。帕弗雷等人（1981）表明，虽然具有高血压家族倾向的年轻人在对高钠摄入量产生升压反应方面表现与没有这种倾向的人相似，但他们在对高钾摄入量表现出抑制反应方面是特殊的。加雷（1981）发现原发性高血压患者及其一些血压正常亲属的红细胞中呋塞米敏感的 Na-K 共转移机制存在缺陷。同样的缺陷也存在于易患盐源性高血压或自发性高血压的实验动物品系中。

埃特金等人（1982）简单地通过测量钠 22 单向被动流入哇巴因处理的红细胞来评估红细胞钠转运。在患有原发性高血压的美国黑人中，这种方法未能显示出患有原发性高血压的白人所特有的异常红细胞钠转运。因此，在美国黑人中，原发性高血压可能具有不同的遗传基础。De Wardener 和 MacGregor（1982）回顾了“潜在的遗传损伤是肾脏排泄钠的困难”这一假设的证据，这导致钠转运抑制剂的循环浓度升高。

卡内萨等人（1980）发现对哇巴因不敏感的红细胞钠锂反向转运（SLC）在患者中至少升高 2 倍。伍兹等人（1982）证实了这些结果，并进一步表明，血压正常的儿子的逆向转运率明显高于血压正常对照的儿子。在有阳性家族史的患者中，Clegg 等人（1982）发现锂流出增加了 76%，红细胞钠含量增加了 36%。海格蒂等人（1982）测量了 18 名血压正常的受试者的白细胞钠流出率，这些受试者有一个或多个一级亲属患有原发性高血压。由于哇巴因敏感性钠泵活性降低，总流出速率常数显着降低。

伍兹等人（1983）证明钠锂逆向转运的速率可能不是红细胞的完全固有特征；可以证明可透析的血浆因子。在一项针对白人男性的研究中，Weder（1986）发现，与正常人相比，高血压患者的锂清除率（一种近端肾小管重吸收钠的量度）减少，红细胞锂-钠逆向转运增加。在血压正常的对照组中，至少有 1 名一级亲属患有高血压的人的锂清除率低于没有高血压亲属的人。Weder（1986）得出结论，近端肾小管钠重吸收增强可能先于原发性高血压的发展。

镜森等人（1985）发现亲子对的红细胞中锂-钠逆转运和钠-钾协同转运率存在显着相关性（分别为 r = 0.52，p 小于 0.01 和 r = 0.46，p 小于 0.01），但是不是夫妻。另一方面，钠泵速率在两对中显着相关。这使他们得出结论，钠泵具有重要的环境成分，而遗传成分在其他功能中占主导地位。这一结论得到了以下事实的支持：钠泵率与随意尿液中的钠/肌酐和钠/钾比率显着相关。哈斯泰特等人（1988）提供的证据支持主要基因座处的等位基因提高钠锂逆向转运率的可能性。雷贝克等人（1991 年）在确定钠锂逆向转运时发现了环境和遗传因素的证据。

帕默等人（1992）评估了有或没有阳性高血压家族史的高血压患者以及有或没有阳性家族史的血压正常者的压力反射敏感性。这是通过记录响应于急性去氧肾上腺素诱导的高血压的心脏减慢和响应于亚硝酸戊酯诱导的血压下降的心脏加速来完成的。在调查的所有变量中，高血压家族史是压力反射敏感性最强的独特预测因子。帕默等人（1992）提出高血压中压力反射敏感性的损害部分是由遗传决定的，并且可能是原发性高血压发病机制中的重要遗传成分。

低出生体重与成年后高血压的发展有关。已提出孕产妇营养不良是其原因。爱德华兹等人（1993）提出了另一种病因，即增加胎儿对母体糖皮质激素的暴露。Benediktsson 等人（1993）指出，低出生体重和大胎盘的结合强烈预测高血压。通常，胎盘 11-β-羟基类固醇脱氢酶（ 218030 ）可提供胎儿保护，该酶将生理性糖皮质激素转化为无活性产物。

Siffert 等人（1995 年）和Pietruck 等人（1996 年）通过来自选定的原发性高血压患者的淋巴母细胞和成纤维细胞中的百日咳毒素敏感 G 蛋白证明了增强的信号转导。

中午等（1997）从医学研究委员会工作组（1985）研究的人群中随机抽取 105 名男性，年龄在 23 至 33 岁之间。在有高血压父母的高血压受试者中，Noon 等人（1997）报道，与父母患有低血压的高血压受试者或父母患有低血压或高血压的低血压受试者相比，手指背侧的皮肤血管舒张受损和毛细血管减少。各组间其他血流动力学指标无差异。中午等（1997）提出血管生成缺陷可能是高血压遗传的一个病因。

盐敏感性原发性高血压

已经描述了几种具有已证实或推测的遗传基础的家族性、盐敏感性、低肾素高血压（Gordon，1995）。在 DNA 水平上已确定该疾病的分子基础的条件包括由于阿米洛利敏感上皮钠通道的 β 亚基（ 600760.0001 ）或 γ 亚基（ 600761.0001 ）发生突变而导致的 2 种 Liddle 综合征（ 177200 ） ; 由于肾脏形式的 11-β-羟基类固醇脱氢酶（ 218030 ）缺陷导致的明显盐皮质激素过量（AME）综合征）; 家族性醛固酮增多症的形式，可通过低剂量糖皮质激素成功治疗，例如地塞米松（“糖皮质激素可治疗醛固酮增多症”），这是由于连续的 CYP11B1（ 610613 ）和 CYP11B2（ 124080 ）的 Lapore 血红蛋白样融合基因。

在大鼠研究中，Machnik 等人（2009）证明，单核吞噬细胞中的 TONEBP（ 604708 ）-VEGFC（ 601528 ）信号传导是细胞外容量和血压稳态的主要决定因素，并且 VEGFC 是与盐诱导的高血压密切相关的渗透敏感性、高渗性驱动基因。

低血压和高血压的综合征形式

Lifton（1996）回顾了人类血压变异的分子遗传学。他指出，至少有 10 个基因已被证明可以改变血压；其中大多数是罕见的突变，会产生很大的定量效应，从而提高或降低血压。这些突变通过共同途径改变血压，改变肾脏对盐和水的重吸收。属于此类的疾病包括糖皮质激素可治疗醛固酮增多症（ 103900 ）、明显盐皮质激素过量综合征（ 218030 ）和 Liddle 综合征（ 177200 ）），已知这是由肾上皮钠通道的 β 亚基或 γ 亚基的突变引起的。与上述情况不同，低血压具有以下孟德尔疾病的特征： 1 型假性醛固酮减少症（ 264350 ），可通过与 Liddle 综合征相关的同一上皮钠通道的 α 亚基（ 600228 ）或 β 亚基（ 600760 ）发生突变而产生; 和 Gitelman 综合征（ 263800 ），这是由对噻嗪类敏感的 Na-Cl 协同转运蛋白（ 600968 ）的突变引起的。

利夫顿等人（2001 年）回顾了显示孟德尔遗传的罕见的高血压和低血压综合征形式，其中一些潜在的突变已通过定位克隆和候选基因分析确定。根据Guyton（1991）和其他人的工作，这些基因都调节肾脏对盐的重吸收，并确定肾脏在血压调节中起核心作用。

▼ 遗传

哈斯泰特等人（1988）通过高血压或血压正常的先证者、早期中风死亡的同胞或患有早期冠心病的兄弟确定的 16 个犹他州家系的 1,800 名血压正常的成员测量了红细胞钠。可能性分析表明，RBC 钠由单个基因座的 4 个等位基因决定，每个等位基因对与较低平均水平相关的所有等位基因都是隐性的。4 个结果分布出现在以下频率：0.8%、89.3%、9.7% 和 0.2%，相应的钠水平平均值（mmol/1 RBC）分别为 4.32、6.67、9.06 和 12.19。主要基因座被认为可以解释 29% 的红细胞钠变异。多基因遗传解释了另外 54.6%。

Perusse 等人对 278 个家系的收缩压进行研究，这些家系是通过在明尼苏达州罗切斯特市就读的儿童确定的（1991）获得的结果表明，收缩压的变异性受单个基因等位基因变异的主要影响的影响，具有性别和年龄依赖性。他们认为，单个基因可能与男性和女性血压随着年龄的增长而急剧增加有关。

▼ 测绘

染色体1p36.1

Funke-Kaiser 等人（2003）提出染色体 1p36.1 上的 ECE1 基因（ 600423 ）是人类血压调节的候选基因，并在 704 名欧洲高血压患者的队列中确定了 ECE1 中的 5 个多态性。在 100 名未经治疗的高血压女性中，-338A（ 600423.0002 ）和 -839G（ 600423.0003 ）等位基因均与动态血压值显着相关。

染色体 1q42-43

Jeunemaitre 等人（1992）提供了血管紧张素原基因（AGT; 106150 ）与人类高血压之间遗传联系的证据，证明了 AGT 分子变异与疾病的关联，并发现具有不同 AGT 基因型的高血压受试者血浆中血管紧张素原浓度存在显着差异。Caulfield 等人在 63 个有 2 个或更多成员患有原发性高血压的欧洲白人家庭中使用受影响的谱系成员方法进行连锁分析（1994）发现了 AGT 基因位点与原发性高血压相关的证据。

Lifton（1996）评论了这样一个事实，即在检查可能参与高血压的少数候选基因中，只有编码血管紧张素原的基因符合支持其在原发性高血压发病机制中作用的相对严格的标准。血管紧张素原由肝脏分泌，经过肾素和血管紧张素 I 转换酶的连续裂解，产生活性激素血管紧张素 II，促进血压升高。

染色体 2p25-p24（HYT3; 607329 ）

安吉乌斯等人（2002）发现了原发性高血压易感基因座 HYT3 与染色体 2p25-p24 相关的证据。

染色体 3p14.1-q12.3（HYT7; 610948 ）

Koivukoski 等人通过使用基因组搜索荟萃分析方法（GSMA）对高加索人的血压变异和高血压进行全基因组扫描的荟萃分析（2004）发现了与染色体 3p14.1-q12.3 连锁的有力证据。

染色体 3q21-q25

博纳尔多等人（1994）确定了高血压与染色体 3q21-q25 上 AGTR1A 基因（ 106165 ）中的几种多态性之间的关联。

染色体 4p12

损害 CORIN 功能的 CORIN 基因（ 605236 ）错义变异与非洲裔美国人的高血压风险相关（ Dries 等人，2005 年；Wang 等人，2008 年）。

董等人（2013）发现 CORIN 基因（R539C; 605236.0003 ）中的错义突变导致活动受损，并且似乎与汉族家庭的高血压分离。

染色体4p16.3

染色体4p16.3上编码adducin-1（ADD1；102680.0001）的基因的多态性与盐敏感性原发性高血压有关。

染色体 5p（HYT6; 610262 ）

华莱士等人（2006 年）在 20q 和 5p 染色体上分别发现了与高血压和瘦体重（HYT5; 610261 ）和高肾功能（HYT6）的协变量相关的证据。

染色体 5q34

对舒张期高血压（ 608622 ）的抵抗与染色体 5q34 上 KCNMB1 基因（ 603951 ）的变异有关。

染色体 7q22.1

染色体 7q22.1 上CYP3A5 基因（ 605325.0001 ）的多态性与原发性高血压患者的盐敏感性有关。

染色体 7q36

染色体 7q36 上NOS3 基因（ 163729.0001 ）的突变与对原发性高血压常规治疗的抵抗和妊娠高血压有关。

染色体 12p12（HYT4; 608742 ）

在对一个患有原发性高血压的中国大家庭进行的全基因组扫描中，Gong 等人（2003）报道了与染色体 12p12.2-p12.1 的显着联系。

染色体 12p13

Siffert 等人（1998）在染色体 12p13 上编码异源三聚体 G 蛋白（GNB3; 139130 ）的 β-3 亚基的基因的外显子 10 中检测到一种新的多态性（825C-T）；见139130.0001. T 等位基因与剪接变体 GNB3-s（编码 G-β-3-s）的发生有关，其中外显子 9 的核苷酸 498-620 缺失。这种框内缺失导致 G-β 亚基的 41 个氨基酸和 1 个 WD 重复结构域丢失。通过蛋白质印迹分析，剪接变体似乎主要在来自携带 T 等位基因的个体的细胞中表达。表达剪接变体的昆虫细胞的行为表明它具有生物活性。对 427 名血压正常和 426 名高血压受试者的基因型分析表明，T 等位基因与原发性高血压显着相关。

染色体 15q（HYT2; 604329 ）

徐等人（1999）在较低的极端舒张压同胞对中检测到原发性高血压与 15q 端粒末端的显着联系。

染色体 17cen-q11

在对 177 对受影响的同胞对的分析中，Rutherford 等人（2001 年）为 17 号染色体上至少 1 个高血压易感基因座的位置提供了证据。显着的过度等位基因共享表明与染色体 17q22-q24 上的标记 D17S949 有联系；位于着丝粒附近的另一个标记 D17S799 也显示出显着的等位基因共享。由于这 2 个基因组区域分离良好，结果表明可能有超过 1 个染色体 17 位点影响人的血压。卢瑟福等人（2001）得出结论，NOS2A（ 163730）基因编码诱导型一氧化氮合酶并定位到染色体 17cen-q11，可能在原发性高血压中起作用。该基因启动子内的多态性显示同胞对之间的等位基因共享增加，并且 NOS2A 与原发性高血压呈正相关。

染色体 17q（HYT1; 603918 ）

在大鼠实验性遗传性高血压中确定的主要血压基因位点之一已被定位到 10 号染色体。Julier 等人（1997）研究了家族性原发性高血压中人类 17 号染色体上的同源区域。受影响的同胞对分析和具有确定性校正的参数分析给出了在 2 个密切相关的微卫星标记 D17S183 和 D17S934 附近存在显着的连锁证据（在某些分析中 p 小于 0.0001），它们位于 ACE 基因座近端 18 cM 处。作者得出结论，17q 包含一个可能与 ACE 不同的人类高血压易感基因座（ 603918 ），并认为比较作图可能是识别人类此类基因座的有用方法。

通过测试Julier 等人确定的区域中的一系列微卫星标记（1997），白马等人（1999）证实了美国白人和黑人同胞对的 17q 血压 QTL 的位置

染色体 18q21（HYT8; 611014 ）

Guzman 等人在一项关于西班牙患者原发性高血压的病例对照研究中显示与 18q21 号染色体有关（2006）观察到，与对照组相比，高血压患者的 2-SNP MEX3C（ 611005 ）单倍型 G 在rs1941958和 T 在rs1893379显着过多。古兹曼等人（2006）得出结论，MEX3C 会导致西班牙患者的原发性高血压。

染色体 20q（HYT5; 610261 ）

华莱士等人（2006 年）分别在染色体 20q（HYT5）和 5p（HYT6; 610262 ）上发现了与高血压以及瘦体重和高肾功能的协变量相关的证据。

染色体 20q13

中山等人（2002）在 3 个患有原发性高血压的同胞中发现了 PTGIS 基因（ 601699.0001 ）的突变，该基因对应到染色体 20q13。

未决的联系和关联研究

染色体 1p36.3-p36.2

肿瘤坏死因子受体 2（TNFRSF1B；191191 ）与胰岛素抵抗和代谢综合征疾病如高血压有关。格伦等人（2000）测试了 TNFR2 基因座内和附近的标志物与高血压以及高胆固醇血症和脱落可溶性受体（sTNF-R2）的血浆水平的联系和关联。使用同胞对分析，他们报告了一个以 TNFRSF1B 为中心的尖锐、显着的连锁峰（加权和未加权 MAPMAKER/SIBS 的多点最大 lod 得分分别为 2.6 和 3.1）。在一项病例对照研究中，他们通过单倍型分析证明了 TNFRSF1B 与高血压的可能关联。血浆 sTNF-R2 在高血压患者中显着升高，并与收缩压和舒张压相关。还观察到 TNFRSF1B 对血浆 sTNF-R2 以及总、低和高密度脂蛋白胆固醇和舒张压的基因型影响。作者提出了 TNF 参与的方案（见191160 ）及其在高血压和高胆固醇血症中的受体。

染色体 1p33

盖纳等人（2005）发现染色体 1p33 上的 CYP4A11 基因（ 601310 ）的 8590C 变体与白人个体的原发性高血压之间存在关联。

染色体 1q23

通过全基因组连锁和基于候选基因的关联研究，Chang 等人（2007）证明了人类染色体 1q23 上血压调节的重复连锁峰，与小鼠和大鼠 BP 数量性状基因座（QTL）同源，在多个样本中至少包含 3 个与血压水平相关的基因：ATP1B1（ 182330 ）、RGS5（ 603276 ）和 SELE（ 131210 ）。张等人（2007）观察了这些基因中的每一个与血压调节之间的可能关系。

染色体 1q32

在台湾的华人群体中，蒋等人（1997）发现染色体 1q32 上的肾素基因（ 179820 ） HindIII 多态性与高血压之间存在关联。

染色体 1q43

张等人（2004）研究了 726 名中国高血压患者及其家属，以了解染色体 1q43 上 MTR 基因（ 156570 ）的 asp919-to-glu（D919G）多态性与血管紧张素转换酶（ACE; 106180）的抗高血压作用之间的关联。抑制剂苯那普利。与 919D 等位基因相比，基于人群和基于家庭的关联测试均表明，919G 等位基因与舒张压降低显着减少有关。没有发现收缩压降低程度与贝那普利治疗之间存在显着关联。

染色体 5q15

山本等（2002）筛选了 488 名无关日本个体的 ALAP 基因（ERAP1; 606832 ）基因突变，并确定了一种多态性，即 lys528 至 arg（K528R），表明与原发性高血压相关。与存在 lys/lys 基因型相比，在密码子 528 处存在 arg 等位基因的原发性高血压的估计优势比为 2.3（p 为 0.004）。

染色体 6q24.3

作为连锁和候选基因关联研究的补充，Zhu 等人（2005）使用基因组扫描微卫星标记在美国国家心脏、肺和血液研究所家庭血压计划的非裔美国人参与者中进行混合作图。假设这个人口最近经历了来自非洲和欧洲的祖先群体的混合。朱等人（2005）使用一组来自尼日利亚的无关个体来代表非洲祖先人口，并使用家庭血压计划中的欧洲裔美国人来估计欧洲祖先的等位基因频率。他们在同一实验室的 3 组中对一组共同的 269 个微卫星标记进行了基因分型。基于多点分析，标记位置特异性非洲血统的分布在高血压病例与正常血压对照中向上移动，这与赋予易感性的基因相关联一致。这种转变主要是由于少量基因座，包括染色体 6q 上的 5 个相邻标记和染色体 21q 上的 2 个。朱等人（2005）得出结论，染色体 6q24 和染色体 21q21 可能包含影响非裔美国人高血压风险的基因。

Deo 等人在对 1,670 名非裔美国人和 387 名对照者的高血压风险基因进行大规模混合扫描中（2007 年）没有发现任何候选基因或连锁峰似乎对非洲裔和欧洲裔美国人之间的风险差异有重大贡献。他们确实观察到了朱等人确定的染色体 6q24 位置（p = 0.16）的名义关联（2005 年）。他们注意到朱等人使用的研究样本（2005）与多个受影响的家庭成员可能解释了调查结果的差异。

染色体 8p

吴等人（1996）研究了 48 个台湾非胰岛素依赖型糖尿病家庭的血压分布，并对胰岛素抵抗、脂质代谢和血压控制的候选基因座进行了定量同胞对连锁分析。他们获得了关于收缩压而非舒张压与 8p 上脂蛋白脂肪酶（ 238600 ）基因座处或附近的遗传区域相关联的重要证据。据估计，LPL 基因位点周围的等位基因变异占收缩压水平个体间总变异的 52% 至 73%。

染色体 11q24.1

卢瑟福等人（2007）确定了染色体 11q24.1 上的数量性状基因座（QTL），它影响了圣安东尼奥家庭心脏研究的墨西哥裔美国人的血压测量值随时间的变化。在标记 D11S4464 附近发现了收缩压变化率（lod = 4.15）和平均血压变化率（lod = 3.94）的显着关联证据。卢瑟福等人（2007）展示了通过对该区域的生物信息学搜索和全基因组转录表达数据确定的候选基因内使用 SNP 相关分析对 11 号染色体 QTL 进行精细定位的结果。结果表明，使用纵向血压数据来计算血压随时间的变化率比单次测量提供了更多信息，因为它们揭示了单次测量永远无法捕捉到的受试者的生理趋势。

染色体 12q

Frossard 和 Lestringant（1995）对位于染色体 12q 上的候选基因座，即胰腺磷脂酶 A2 基因（PLA2A; 172410 ）进行了关联研究。发现位于该基因第一个内含子的 TaqI 二态位点的存在与 3 个抽样人群中的高血压之间存在正相关：2 个来自美国，1 个来自德国。结果表明，与确定个体对高血压的遗传易感性有关的 QTL（数量性状基因座）可能存在于 PLA2A 基因高达 30 cM 的范围内。磷脂酶 A2 是类花生酸生产中的限速酶。它与血管紧张素 II 受体偶联，并在通过增加细胞内钙激活时发挥作用，从膜磷脂中释放酯化的花生四烯酸。

14号染色体

冯沃温等人（2003）对患有早发性原发性高血压的斯堪的纳维亚同胞对（91 名同胞中的 243 名患者）进行了 10-cM 全基因组扫描。在对基因座进行精细定位后，在最接近标记 D14S288（Z = 2.7）的 14 号染色体上获得了显着的连锁（在 41 cM 时 p = 0.0002）。

染色体 18p11

对高血压人类和大鼠以及家族性直立性低血压综合征（ 143850 ）的研究表明，18 号染色体可能与高血压有关。在一项使用 12 个微卫星标记的研究中，177 个澳大利亚高加索高血压同胞对跨越人类第 18 号染色体，Rutherford 等人（2004）发现 D18S61 标记的等位基因共享显着过量。腺苷酸环化酶激活多肽-1 基因（ADCYAP1; 102980 ）参与血管舒张并定位到与 D18S59 标记相同的区域（18p11）。在年龄和性别匹配的高血压和正常血压个体中测试 ADCYAP1 的 3 素数非翻译区域中的微卫星标记显示可能与高血压有关。

染色体 21q21

Deo 等人在对 1,670 名非裔美国人和 387 名对照者的高血压风险基因进行大规模混合扫描中（2007 年）没有发现任何候选基因或连锁峰似乎对非洲裔和欧洲裔美国人之间的风险差异有重大贡献，包括朱等人确定的染色体 21q21 基因座（2005 年）。

全基因组连锁研究

为了系统地搜索含有调节血压基因的染色体区域，Xu 等人（1999）使用 367 个多态性标记扫描了整个常染色体基因组。研究人群选自超过 200,000 名中国成年人的血压筛查，包括罕见但高效的极端同胞对（207 个不一致、258 个高一致和 99 个低一致）以及这些同胞中除 1 个父母之外的所有同胞。凭借抽样设计、同胞对的数量和基因型父母的可用性，这项研究代表了同类研究中最强大的研究之一。尽管没有区域达到 5% 的全基因组显着性水平，但染色体 3、11、15、16 和 17 区域的最大 lod 得分大于 2.0。

排他性关联研究

Jeunemaitre 等人（1992）可以证明高血压与17 号染色体上的血管紧张素 I 转换酶基因座（ACE; 106180 ）之间没有联系。Wu 等人（1996）研究了 48 个台湾非胰岛素依赖型糖尿病家庭的血压分布，并对胰岛素抵抗、脂质代谢和血压控制的候选基因座进行了定量同胞对连锁分析。他们没有发现任何证据表明 17 号染色体上的 ACE 基因，以及 1 号染色体上的血管紧张素原和肾素基因座与收缩压或舒张压有关。

▼ 分子遗传学

在一篇综述中，Garbers 和 Dubois（1999）确定了许多重要的血压调节基因，包括它们在人类、小鼠和大鼠基因组中的基因座。总结了小鼠基因缺失和过表达的表型，并详细讨论了选定的基因产物。

▼ 动物模型

德门东卡等人（1980）发现与Garay 和 Meyer（1979）报道的大鼠 3 种遗传性高血压的变化相同：钠负载和钾耗尽的红细胞中 Na+ 与 K+ 净通量的比例异常低。

Kurtz 和 Morris（1985）发现，最近断奶的 Dahl 大鼠（ Dahl et al., 1962 ）的血压已经高于正常大鼠，心脏重量与体重的比值也高于正常大鼠。因此，盐挑战引起的高血压叠加在菌株之间已经存在的血压差异上。拉普等人（1989）发现对高血压敏感的Dahl大鼠在肾素基因中的RFLP与对高血压有抵抗力的Dahl大鼠不同。此外，他们发现，当敏感大鼠和耐药大鼠交叉时，肾素 RFLP 与 F2 代的血压共同分离。一剂“敏感”肾素等位基因与血压升高约 10 毫米汞柱有关，两剂使血压升高约 20 毫米汞柱。拉普等人（1989）得出结论，在大鼠中，肾素基因与调节血压的基因之一密切相关。

在一项研究中风易发的自发性高血压大鼠和正常血压对照品系之间的交叉研究中，Hilbert 等人（1991）定位了 2 个基因，BP/SP-1 和 BP/SP-2，它们对 F-2 代的血压变化有显着贡献。这两个基因分别被分配给大鼠的第 10 号染色体和 X 号染色体。人类和大鼠遗传图谱的比较表明，BP/SP-1 的人类同源物可能位于染色体 17q 上的一个区域，该区域也包含血管紧张素 I 转换酶基因。由于 ACE1 编码肾素-血管紧张素系统的关键酶，因此它是原发性高血压的主要候选基因。该基因的大鼠微卫星标记被定位到含有BP/SP-1的区域内的大鼠10号染色体。在同一个调查员准备的同一个十字架上，雅各布等人（1991）同样将他们称为 Bp1 的基因定位到大鼠 10 号染色体，并证明与大鼠血管紧张素 I 转换酶基因密切相关。他们还发现了与大鼠 18 号染色体上的一个基因座 Bp2 的显着连锁，尽管较弱。苯乙醇胺 N-甲基转移酶（PNMT; 171190 ）催化从去甲肾上腺素合成肾上腺素，由人类 17 号染色体和大鼠 10 号染色体上的基因编码，因此也是大鼠模型中高血压的候选基因。

克罗伊茨等人（1995）报道了 BP/SP-1 基因座的进一步表征，使用携带 6-cM 染色体片段的大鼠的同类品系，该片段与易中风的自发性高血压大鼠（SHRSP）中的 10 号染色体上的片段在基因型上相同，其中最初确定了 BP/SP-1 基因座。该片段距 ACE 基因座 26 cM。从育种实验中，他们得出结论，称为 BP/SP-1a 的 QTL 位于 SHRSP 同类区域内并与基础血压相关，而 10 号染色体上的第二个基因座称为 BP/SP-1b，其映射更接近在暴露于过量的膳食 NaCl 后，ACE 基因座主要与血压共分离。通过对近交达尔盐敏感大鼠的研究，Gu 等人（1996）在大鼠 1 号染色体上显示了 2 个血压 QTL。

Benediktsson 等人（1993）发现大鼠胎盘 11-β-OHSD 活性与足月胎儿体重呈正相关，与胎盘重量呈负相关。在怀孕期间用地塞米松（不被 11-β-OHSD 代谢）治疗的大鼠的后代在成年时比对照大鼠的后代出生体重更低，血压更高。

西西拉等人（1993）发现大鼠的 Dahl 盐高血压敏感（S）和抗性（R）菌株之间存在差异，即 11-β 羟化酶（ 202010 ）的多态性与肾上腺合成 18-羟基- 11-脱氧皮质酮（18-OH-DOC）。他们发现 R 大鼠携带一个 11-β 羟化酶等位基因，该等位基因与合成 18-OH-DOC 的能力独特降低有关，并编码具有 5 个氨基酸取代的 11-β-羟化酶蛋白。11-β-羟化酶基因位于大鼠 7 号染色体上。Dubay 等人（1993）表明在里昂高血压大鼠品系中，不同的基因座参与了血压的稳态（舒张压）和脉动（收缩压减去舒张压，或脉压）成分的调节。舒张压与大鼠第 13 号染色体上肾素基因的微卫星标记之间以及脉压与大鼠第 2 号染色体上的羧肽酶 B 基因（ 114852 ）之间建立了显着联系。Deng等人（1994）将大鼠第 2 号染色体上的血压 QTL 定位在 2 个候选基因座之间。他们估计特定 QTL 占总方差的 9.2% 和遗传方差的 26%。

终末期肾病、冠状动脉疾病和中风是高血压的并发症。为什么有些患者会出现并发症尚不清楚，但可能与易感基因有关。为了检验这个概念，Brown 等人（1996）研究了涉及小鹿头大鼠的十字架，这是一种发展为慢性肾功能衰竭的高血压动物模型。他们能够定位 2 个基因，他们将其命名为 Rf1 和 Rf2，这两个基因导致了肾损伤关键指标中大约一半的遗传变异。此外，他们定位了另一个基因，称为 Bpfh1，它负责约 26% 的血压遗传变异。Rf1 强烈影响肾功能损害的风险，但对血压没有显着影响。结果表明，对高血压并发症的易感性至少部分孤立于对高血压本身的易感性的遗传控制。

文森特等人（1997）提出证据表明遗传因素可能影响对抗高血压药物的反应。在来自 Lyon 高血压大鼠与 Lyon 正常血压大鼠杂交的回交群体中，他们使用微卫星标记物鉴定大鼠 2 号染色体上的 QTL，该 QTL 特异性影响对二氢吡啶钙拮抗剂给药的收缩压和舒张压反应。该位点分别占对药物的收缩和舒张反应的总方差的 10.3% 和 10.4%。与此形成鲜明对比的是，该基因座对基础血压或对急性给予曲美他芬（一种神经节阻滞剂）或氯沙坦（一种血管紧张素 II 亚型 1 受体（ 106165 ）拮抗剂）的反应没有影响。

丘吉尔等人（1997）通过开发一种新的实验动物模型，测试了遗传因素在确定高血压引起的肾损伤中的作用。两个基因不同但组织相容的肾脏长期同时暴露于同一宿主的相同血压和代谢环境中。将血压正常的布朗挪威大鼠的肾脏移植到单侧肾切除的自发性高血压大鼠中，这些大鼠携带布朗挪威菌株的主要组织相容性复合物。在醋酸去氧皮质酮（DOCA）和盐诱发的严重高血压 25 天后，Brown Norway 供体肾脏出现蛋白尿、肾小球滤过率受损以及广泛的血管和肾小球损伤，而非自发性高血压大鼠肾脏。对照实验表明，肾损伤的应变差异与移植引起的肾损伤、免疫排斥或先前存在的血压应变差异无关。这些研究表明，高血压引起的肾损伤易感性的差异在这些大鼠品系中是遗传的，并确定了使用器官特异性基因组移植来绘制肾脏中表达的基因的可行性。布朗挪威大鼠对 DOCA 盐没有表现出血压反应，显示出高血压的额外遗传差异。这些研究表明，高血压引起的肾损伤易感性的差异在这些大鼠品系中是遗传的，并确定了使用器官特异性基因组移植来绘制肾脏中表达的基因的可行性。布朗挪威大鼠对 DOCA 盐没有表现出血压反应，显示出高血压的额外遗传差异。这些研究表明，高血压引起的肾损伤易感性的差异在这些大鼠品系中是遗传的，并确定了使用器官特异性基因组移植来绘制肾脏中表达的基因的可行性。布朗挪威大鼠对 DOCA 盐没有表现出血压反应，显示出高血压的额外遗传差异。

田中等人（1997）发现，在正常 NaCl 饮食的 SHRSP 大鼠中，用氯化钾补充膳食钾会加剧高血压，而补充碳酸氢钾或柠檬酸钾（KB/C）可减轻高血压。补充 KCl 而不是 KB/C 会在所有大鼠中诱发中风，并且只有那些处于血压和血浆肾素活性最高四分位数的大鼠。KCl 的血浆肾素活性高于 KB/C。这些观察结果被解释为表明 SHRSP 大鼠中高血压的严重程度和中风频率是选择性的 Cl（-）-敏感和 Cl（-）-确定的。

▼ 历史

利夫顿等人（1991）排除 APNH（ 107310 ）作为对原发性高血压易感性的候选基因。