OPITZ GBBB 综合征，II 型
常染色体显性遗传 Opitz GBBB 综合征（GBBB2） 是由染色体 22q11.2 上SPECC1L 基因（ 614140 ） 中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
该表型也可以由染色体 22q11.2 的杂合缺失引起。同一区域的缺失也可能导致 DiGeorge 综合征（ 188400 ） 和 velocardiofacial 综合征（ 192430 ）。
SPECC1L 基因的杂合突变也可导致孤立的斜面裂-1（OBLFC1; 600251 ）。
▼ 说明
Opitz GBBB 综合征的特征包括眼距过远或远眦赘皮；喉气管食管裂；唇裂、腭裂和悬雍垂；吞咽困难和嘶哑的哭声；泌尿生殖系统缺陷，尤其是男性尿道下裂和女性大阴唇张开；智力低下; 发育迟缓；和先天性心脏缺陷。
Opitz GBBB 综合征具有遗传异质性，具有常染色体显性遗传和 X 连锁（ 300000 ） 形式。罗宾等人（1996）比较了 X 连锁和常染色体形式的表型特征。他们发现前倾鼻孔和咽后裂仅在 X 连锁形式中可见。然而，该综合征的所有其他表现，如眼距过宽、吞咽困难、尿道下裂和发育迟缓，在这两种形式中均可见。
▼ 命名法
Opitz GBBB 综合征早期被认为是两种孤立的 X 连锁综合征，称为 G 综合征和 BBB 综合征。两者都在 MIM 第七版（1986 年）的 X 链接目录中列出。一旦知道 G 综合征和 BBB 综合征实际上是相同的，Sedano 和 Gorlin（1988）建议将这种情况称为 Opitz oculogenitolaryngeal 综合征。他们认为“oculo”比“telecanthus”或“hypertelorism”更合适；男性隐睾症和女性大阴唇张开代表额外的生殖器异常；喉部异常是喉气管食管缺陷组合的一部分。内里和卡帕（1988）发现建议的名称“相当繁琐”，并建议将其简单地保留为“奥皮茨综合症”。
Verloes 等人（1989）提出了 BBBG 综合征的名称。
Opitz BBBG 综合征的 X 连锁形式在此称为 I 型，22 号染色体形式称为 II 型。
当出现扁平鼻梁、内眦赘皮、外斜视、眉毛间距大、睑裂或这些情况的某种组合时，通常会错误地诊断出眼距过大。当增加的距离将内眦分开时，Telecanthus 是一个更可取的术语。Dystopia canthorum 是 Telecanthus 的同义词。
▼ 临床特征
奥皮茨等人（1969）描述了 4 兄弟患有眼距过远、食道和吞咽机制的神经肌肉缺陷、嘶哑的哭声、尿道下裂、隐睾、阴囊裂开，以及其中一个是肛门闭锁。另外两个兄弟死于误吸。父母没有血缘关系。这位母亲被认为有轻微的耻辱感，如眼距过远，直到 11 个月大时切除了舌系带（至少有 1 个受影响的儿子也存在），她吞咽液体有困难。除了一位患有 Usher 综合征（先天性耳聋和视网膜色素变性）和一位像母亲一样吞咽困难外，四位在世的姐妹都很好。正如他的实践一样，Opitz 等人（1969 年）在他观察到的家庭之后将这种情况命名为“G 综合征”。
根据 BBB 综合征的名称（来自家庭的姓氏），Christian 等人（1969 年）和Opitz 等人（1969 年）总共报道了 4 个家庭，其中有或没有眼距过远的远眦赘皮与患有尿道下裂、隐睾、唇裂和腭裂、泌尿畸形和有时智力低下的男性有关。女性携带者的远眦赘皮较轻，并且避免了先天性畸形。除了在Opitz 等人的一个家庭的一个偏远分支中的一个据称和未经证实的实例（1969），没有观察到男性对男性的遗传。因此，X连锁遗传是可能的。
Coburn（1970）描述了一个男婴的孤立病例。Michaelis 和 Mortier（1972）描述了一个案例。
Van Biervliet 和 Van Hemel（1975）观察了 3 个受影响的兄弟，他们的母亲有相似的面容和轻度智力低下，并且在婴儿期有吞咽困难和误吸。
Funderburk 和 Stewart（1978）描述了先证者的父亲患有轻度眼距过宽和一度尿道下裂的病例。Parisian 和 Toomey（1978）提出 G 综合征和 BBB 综合征是相同的。
Greenberg 和 Schraufnagel（1979）报告了一个案例。母亲也有类似的脸。
科特等人（1981）描述了 2 个家庭；一个有喉气管食管裂隙的致命病例，另一个在两性中都表现出相对温和的表达。
Da Silva（1983）报道了一个家庭有 2 名受影响的男性表现出眼距过远和尿道下裂，而 3 名受累的女性仅表现出眼距过宽。
皮登等人（1983）报道了一系列 16 个 BBB 综合征家庭。他们表示，四分之一的患者患有先天性心脏病，最常见的是主动脉缩窄和房间隔缺损。15% 有上尿路异常。三分之一的家庭发生了孪生。三分之一出现腭裂、唇裂、悬雍垂和隐睾。精神发育迟滞在男性中的频率很高。没有男性对男性遗传的例子。一位受影响的是 3 个未受影响儿子的父亲，其中 2 个是同卵双胞胎。
托尔米等人（1987）将先天性肛门异常确定为 Opitz-G 综合征的一个特征。他们的观察涉及来自 2 个家庭的 5 个孩子。据报道，1 个家庭中先证者母亲的两个半同胞在接受肛门闭锁手术后在新生儿期死亡。先证者有肛门闭锁。一位堂兄患有先天性肛门狭窄。这个家庭包括一个明显的男性对男性遗传的例子。托尔米等人（1987）列出了 21 种可能包括肛门畸形的综合征。
内里等人（1987）描述了一名患有 G 综合征的女性患者。临床表现相对严重，包括以前未报道的两个特征，即胼胝体发育不全和脐疝。新发现支持了中线发育缺陷作为 G 综合征基础的观点。
Einfeld 等人在 8 岁时突然死亡，可能是由于误吸所致（1987 年）。Williams 和 Frias（1987）得出结论，G 综合征出现在一个 3 个月大的男孩身上，他因颈部和上肢肌张力障碍而出现严重的胃食管反流。据报道，这名婴儿是乱伦关系的产物。
Stevens 和 Wilroy（1988）报道了 12 个 BBB 综合征家族的发现，共有 18 名受影响的男性，并总结了 7 篇先前出版物中 21 名患者的发现。Wilson 和 Oliver（1988）描述了 3 个家庭中的 5 名受试者，并回顾了 23 例已发表的 G 综合征病例。中线缺陷群包括眼距过远或远眦赘皮（89%）、食管动力障碍（69%）、喉气管裂隙（44%）、腭裂或悬雍垂裂（34%）、心脏缺陷（29%）、尿道下裂（100%男性）、肾脏或输尿管异常（42%）和智力低下（38%）。受影响的亲属，通常表现为眼距过宽、吞咽困难或尿道下裂，其相关缺陷和智力低下的频率要低得多。威尔逊和奥利弗（1988）得出的结论是，这种疾病与正常的智力和寿命是相容的。观察到 5 例男性对男性的遗传。Wilson 和 Oliver（1988）建议对吞咽困难患者 G 综合征的形态学特征保持警惕。杨等人（1988）观察到双胞胎中 G 综合征的严重程度明显不同，通过 DNA 小卫星“指纹”分析显示为同卵双胞胎。他们得出的结论是，这表明 G 综合征的表达会受到产前发育环境的强烈影响。
Allanson（1988）报道了一个家庭，其中先证者有典型的 G 综合征喉气管食管表现，而她的父亲和父亲的所有 4 个同胞有巨脑畸形、远距症和宽突出的鼻根和鼻梁，让人联想到在BBB 综合征。此外，没有证据表明除被提议者之外的任何亲属存在发育异常、呼吸异常或声音嘶哑。这支持了 BBB 和 G 综合征实际上是同一种疾病的观点。Robin 等人展示了Allanson（1988）的家族（1995）具有常染色体显性遗传的 22 号染色体形式的 Opitz BBBG 综合征。克鲁斯卡等人（2015）注意到，家庭中的先证者由Allanson（1988）患有矢状颅缝早闭，并且所有受影响的男性都没有尿道下裂。
Howell 和 Smith（1989）报道了另外 2 例 G 综合征伴喉气管食管裂隙。Robinson 和 Hilger（1989）介绍了一名患有 G 综合征的 19 岁女性的案例，他们曾看过她进行美容隆鼻手术。鼻软骨发育不全是一个显着特征，但此外，耳廓软骨发育不全，喉部和气管被描述为“婴儿期”。在她 15 岁之前，她一直反复发作哮吼，并且由于喘鸣而限制了运动。母亲有同样的马鞍形鼻子和宽阔的眼睛。Gorlin 看过患者会诊，建议诊断为 Opitz-BBB/G 复合综合征。Verloes 等人（1989）同样报道了一个家族，其中的前突有 G 综合征，包括喉裂，另一个亲属有典型的 BBB 综合征的面部异常。他们得出的结论是，这 2 种综合征代表一个单一的实体。
弗林斯等人（1992）指出后头皮缺损是 Opitz 综合征的另一个特征，代表中线缺损。麦克唐纳等人（1993 年）在 4 名患有这种疾病的患者中使用脑磁共振成像来扩展对中线异常的描述，包括一个宽的腔隔透明。
布鲁克斯等人（1992）回顾了一名 12 岁男孩和 139 例已发表的 BBBG 综合征病例的牙科发现。在 48 名患者中，描述了至少 1 处口腔异常。这些包括裂开、小颌、强直和高拱形上颚。Guion-Almeida 和 Richieri-Costa（1992）报道了 12 名患有与 CNS 中线异常相关的 Opitz G/BBB 综合征的巴西男孩病例，即 Dandy-Walker 异常（2 例）、大池扩大（4 例）、扩大第四脑室（4 例）和胼胝体发育不全或发育不全（2 例）。他们强调，经验表明中枢神经系统中线参与了这种疾病。
施兰德等人（1995）报道了一个荷兰家庭，其中一名男性和 2 名舅舅出现 Opitz BBBG 综合征，其母亲和外祖母有轻微表现。先证者出现了喉结构异常的迟发症状。他出生时患有双侧唇裂和腭裂，眼距过远，内眦赘皮明显，以及明显的睑板缝线。有II级尿道下裂、阴茎短和阴囊裂开。他患有肛门和部分直肠闭锁并伴有直肠膀胱瘘。持续监测食管 pH 值显示胃食管反流，在他的第一年就有症状。他还有双侧输尿管反流 III 级、需要重新植入输尿管的肾积水和肠道旋转不良。他患有许多尿路感染并出现严重的便秘。2岁时，他出现了反复发作的吸气性喘鸣和声音嘶哑并伴有上呼吸道感染。5 岁时，他出现非常严重的吸气性喘鸣，发绀，需要插管。喉镜显示声门下狭窄和小喉。虽然没有记录到环状软骨的裂隙和气管食管裂隙的迹象，但喉部明显变窄。一名受影响的叔叔在出生后 2 天因双侧唇腭裂和尿道下裂而死亡；另一位叔叔是一位精神不正常的男性，现年 36 ，出生时患有双侧唇/腭裂、法洛四联症、低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。他出现非常严重的吸气性喘鸣，发绀，需要插管。喉镜显示声门下狭窄和小喉。虽然没有记录到环状软骨的裂隙和气管食管裂隙的迹象，但喉部明显变窄。一名受影响的叔叔在出生后 2 天因双侧唇腭裂和尿道下裂而死亡；另一位叔叔是一位精神不正常的男性，现年 36 ，出生时患有双侧唇/腭裂、法洛四联症、低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。他出现非常严重的吸气性喘鸣，发绀，需要插管。喉镜显示声门下狭窄和小喉。虽然没有记录到环状软骨的裂隙和气管食管裂隙的迹象，但喉部明显变窄。一名受影响的叔叔在出生后 2 天因双侧唇腭裂和尿道下裂而死亡；另一位叔叔是一位精神不正常的男性，现年 36 ，出生时患有双侧唇/腭裂、法洛四联症、低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。虽然没有记录到环状软骨的裂隙和气管食管裂隙的迹象，但喉部明显变窄。一名受影响的叔叔在出生后 2 天因双侧唇腭裂和尿道下裂而死亡；另一位叔叔是一位精神不正常的男性，现年 36 ，出生时患有双侧唇/腭裂、法洛四联症、低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。虽然没有记录到环状软骨的裂隙和气管食管裂隙的迹象，但喉部明显变窄。一名受影响的叔叔在出生后 2 天因双侧唇腭裂和尿道下裂而死亡；另一位叔叔是一位精神不正常的男性，现年 36 ，出生时患有双侧唇/腭裂、法洛四联症、低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。低位肛门闭锁伴直肠尿道瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超远症。
Opitz（1996）提出同卵双胞胎是该综合征缺陷的一种表现。
克鲁斯卡等人（2015）报告了一位母亲和她的 2 个儿子患有 GBBB2。典型特征包括唇裂和腭裂、小颌畸形、前额突出、眼距过大、鼻梁宽、睑裂下倾以及腹股沟和脐疝。一名男孩患有颅缝早闭和主动脉瓣狭窄；两者都没有尿道下裂。母亲具有相似的特征以及双角子宫。她报告说，她的母亲、姐姐和她姐姐的 2 个孩子有相似的特征。
▼ 遗传
卡斯纳等人（1974 年）描述了出生于 Opitz 小组最初报告的家庭中的一名受到致命影响的女性。他们认为这表明常染色体显性遗传。Frias 和 Rosenbloom（1975）描述了一个成熟的案例，其外祖父表现出部分表情。佩德森等人（1976）支持常染色体显性遗传。Cordero 和 Holmes（1978）也支持常染色体显性遗传，男性比女性受影响更严重。他们先证者的母亲不仅表现出远眦赘皮和眼距过远，而且还表现出嗅觉丧失，这是这种疾病以前没有注意到的特征。
艾莉亚等人（1980 年）报道了第二起女性致死病例，即原 G 兄弟的侄女。提供了更新的血统书。作者说：“G 综合征的常染色体显性遗传似乎已经确立......”
Farndon 和 Donnai（1983）提出了基于男性对男性遗传的常染色体显性遗传。此外，Chemke 等人（1984）提出了限性常染色体显性遗传的证据；他们的血统已经影响了 3 代男性。由于第一代患病男性与其妻子有亲属关系，他们的两个儿子的疾病可能是从母亲那里遗传的。然而，其中一个儿子与一个可能无关的女人生了一个受影响的儿子。
在 2 个新病例和文献审查的基础上，Cappa 等人（1987）得出的结论是，在 G 综合征和 BBB 综合征之间没有允许区分的质量差异。他们得出的结论是，两者都“很可能是常染色体显性遗传”。然而，Opitz（1987）引用 Stevens 和 Wilroy（ 1986 , 1988 ） 的工作表明 BBB 综合征是 X 连锁显性遗传。斯托尔等人（1985）报道了 BBB 综合征的父子遗传。尽管发现，特别是在儿子身上的发现似乎很典型，但作者不得不得出结论：'......由于现在没有 BBB 综合征的标志物，这对父子可能没有 BBB 综合征。需要有关受影响雄性后代的进一步数据。
Opitz（1987）对他的原始家庭进行了跟进，并提供了大量未发表案例的信息。最后，他写道：“我们将再次请求将 G 综合征从其在 X 连锁目录（在人类的孟德尔遗传）中的当前条目移至常染色体显性遗传部分，因为现在有充分的证据表明男性-在新提到的提议中，女性参与的男性遗传几乎与男性参与一样普遍（但通常不太严重）。他引用了 11 名女性到 17 名男性和一个未发表的 3 代家庭的指趾。后来事实证明，正如Robin 等人提供的信息所示（1995），McKusick 和 Opitz 都是正确的：对应到 Xp（ 300000） 和对应到近端 22q 的常染色体形式已经确立。
▼ 测绘
罗宾等人（1995）提出证据表明 Opitz 综合征在遗传上是异质的，具有 X 连锁和常染色体形式。在 3 个家族中，他们在 Xp22 中发现了与 DXS987 的联系，零重组时的 lod 得分为 3.53。另一方面，从 22q11.2 开始，有 5 个家族与 D22S345 相关联，零重组时的 lod 得分为 3.53。
▼ 细胞遗传学
Christodoulou 等人指出了 BBBG 突变位点的候选染色体（1990），他在 2 名患有这种疾病的男性患者中发现了一条 22 号环染色体。
麦当劳-麦金等人（1995）报告了 2 例他们称之为 GBBB 综合征的病例，其中血管环是临床表现的模式。由于在 22q11.2 缺失的病例中发现了血管环（ Zackai et al., 1996 ），因此进行了荧光原位杂交研究，结果表明 22q11.2 缺失在 2 例病例和其中 1 例的父亲中也显示被认为与轻度 BBB 综合征一致的变化。在证明中添加的注释中，McDonald-McGinn 等人（1995）描述了第四名患者，其临床发现与 Opitz GBBB 综合征与 22q11.2 缺失相关。基于 Opitz-GBBB 综合征与 22 号染色体微缺失综合征的比较，McDonald-McGinn 等人（1995）表明常染色体显性遗传 Opitz-GBBB 综合征在某些情况下可能是 22q11.2 缺失的结果。
弗里堡等人（1996）报道了与 22q11.2 微缺失相关的 Opitz oculogenitolaryngeal 综合征的第五个病例，该病例基于使用 DiGeorge 探针的荧光原位杂交分析得到证实。Lacassie 和 Arriaza（1996）通过荧光原位杂交发现了一个新生男孩的 22q11.2 微缺失。
埃里克森等人（2007 年）报告了一名患有 Opitz 综合征样表型的儿童，该儿童被发现有染色体 22q11.2 缺失，其断点与典型的心面综合征患者中发现的相同。尽管没有明显的眼距过远，但根据喂养困难、尿道下裂和颅骨不对称，孩子被诊断出患有 Opitz 综合征；他没有软腭问题、心脏缺陷或梨形鼻子来提示 VCFS。埃里克森等人（2007）推测遗传背景和/或环境因素可能解释不同的表型。
▼ 分子遗传学
在具有 GBBB2 的 3 代家庭的 4 名成员中，Kruszka 等人（2015）鉴定了 SPECC1L 基因中的杂合错义突变（T397P; 614140.0002 ）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对 19 名具有相似表型的患者的 SPECC1L 基因的直接筛选确定了Allanson（1988）最初报道的一个家族的受影响成员中的杂合错义突变（G1083； 614140.0003 ） 。体外功能表达研究表明，两种突变蛋白都具有异常的点状表达模式，并且稳定微管的能力大大降低。
▼ 历史
莱希特曼等人（1991）描述了一个婴儿，其特征与 Opitz BBBG 综合征一致，被发现有 5p 的部分重复。这导致了Leichtman 等人（1991）表明 BBBG 综合征的基因可能位于重复区域 5p13-p12。
乌里奥斯特等人（1995）描述了一名患者，其临床特征与 Opitz GBBB 综合征一致，13 号染色体末端缺失，断点位于 13q32.3。由 13q34 基因编码的凝血因子 VII（F7；613878 ） 和 X（F10；613872 ） 在患者体内显着降低。
