非典型Rett综合征
结合甲基化的CpGs的MECP2是与染色质相关的蛋白，可以激活和抑制转录。它是神经元成熟所必需的，并且受到发育的调节（Swanberg等，2009年摘要）。
细胞遗传学位置：Xq28
基因座标（GRCh38）：X：154,021,572-154,097,716
▼ 克隆和表达
------
Lewis等（1992）从鼠脑cDNA文库中鉴定并克隆了Mecp2。推导的492个氨基酸的蛋白质分子量为53 kD，富含碱性氨基酸和潜在的磷酸化位点。免疫荧光染色显示，Mecp2沿染色体的分布与甲基CpG的分布平行。在小鼠中，Mecp2集中在着丝粒异构异染色质中，该异染色质包含约40％的所有基因组5-甲基胞嘧啶。与甲基CpG结合蛋白1（MBD1 ; 156535）不同，MECP2能够结合单个甲基CpG对。Nan等（1993）克隆了大鼠Mecp2基因并定义了甲基-CpG结合域（MBD）。MBD的长度为85个氨基酸，仅与包含一种或多种对称甲基化CpG的DNA结合。
D'Esposito等人使用大鼠MECP2探针筛选人骨骼肌cDNA文库（1996）分离了人同源物，其编码推导的485个氨基酸的蛋白质。人类和大鼠蛋白质在MBD区域共有93％的整体序列同一性和100％的同一性。Northern印迹分析在所有分析的组织中检测到一个1.8 kb的转录本，在心脏和骨骼肌中的表达水平最高。
Mnatzakanian等（2004年）鉴定出一种未知的MECP2同工型，他们称为MECP2B。他们将已知的同工型称为MECP2A，其在外显子2中具有翻译起始位点，并使用全长外显子3和4产生486个残基的蛋白质。相反，MECP2B转录本使用MECP2的外显子1，跳过外显子2，然后使用全长外显子3和4产生498个残基的蛋白质。因此，这两个同工型在N末端不同。MECP2B在所有组织中表达，包括胎儿和成年大脑以及脑子区域。在成年人的大脑中，MECP2B的表达是MECP2A的10倍。MECP2A在胎盘，肝脏和骨骼肌中更丰富地表达。MECP2A和MECP2B（或MECP2-β）亚型也分别称为MeCP2_e2（由外显子2、3和4编码）和MeCP2_e1（由外显子1、3和4编码）（Fichou等，2009）。
在小鼠中，伊藤等（2012）证明了Mecp2_e2同工型在胎盘发育和胚胎存活中的作用（见动物模型）。
▼ 基因结构
------
Reichwald等（2000）确定人MECP2基因有4个外显子。
▼ 测绘
------
Quaderi等（1994年）将小鼠Mecp2基因定位到小鼠X染色体中央跨距中L1cam和Rsvp之间40kb的间隔，接近微卫星标记DXMit1。已知该区域在结构上与人Xq28等价，并且，除F8A外，这2个物种之间的基因座顺序是保守的。因此，D'Esposito等（1996）期望人类MECP2基因位于L1CAM（308840）和RCP / GCP色觉基因座之间。将包含所有位于这2个点之间的所有YAC的过滤器与大鼠Mecp2探针杂交，并且3个重叠的YAC对MECP2呈阳性，将MECP2放置在RCP / GCP色觉簇约70 kb的着丝粒上。通过荧光原位杂交，Vilain等（1996） 确认MECP2的Xq28映射位置。
▼ 生化特征
------
解决方案结构
Ohki等（2001）报道了人MBD1的保守MBD与甲基化DNA结合的溶液结构。DNA结合导致MBD1中的环折叠成主要且新颖的DNA结合界面。在甲基化位点识别甲基和CG序列归因于5个高度保守的残基，这些残基形成疏水性斑块。作者得出的结论是，该结构表明MBD如何访问核小体DNA，而不会遇到核心组蛋白的空间干扰。
电子显微镜
Georgel等（2003年）使用电子冷冻显微镜和电子显微镜断层扫描来表征重组人MECP2和12-mer核体阵列之间形成的复合物。在每个核小体接近1个MECP2的摩尔比下，MECP2的结合将扩展的核小体阵列转化为广泛压实的60S椭圆体结构。在每个核小体等于或大于1 MECP2的摩尔比下，60S颗粒组装成形态上确定的寡聚超结构。MECP2介导染色质紧缩的能力不需要MBD。Georgel等（2003年）得出结论，MECP2是一种染色质浓缩蛋白，可介导新型二级染色质结构的组装。
▼ 基因功能
------
X连锁基因的失活通常与CpG岛的基因5'端甲基化有关。识别并结合DNA中甲基化碱基的蛋白质包括甲基化DNA结合蛋白MECP2。为了确定该基因是否从无活性的X染色体表达，Adler等（1995）在小鼠中使用了X /常染色体易位系统，其中可以测定非活性X染色体上Mecp2等位基因的表达。这些实验的结果表明，Mecp2在小鼠体内受到X灭活作用。D'Esposito等（1996）证明了人的MECP2基因遭受X失活。
为了发现MECP2的异色定位是否依赖于DNA甲基化，Nan等人（1996）在培养的细胞中瞬时表达大鼠Mecp2-LacZ融合蛋白。完整蛋白靶向野生型细胞中的异染色质，但在基因组DNA甲基化水平较低的突变细胞中定位不足。Mecp2中的缺失显示，定位到异染色质需要85个氨基酸的甲基CpG结合结构域，但不需要蛋白质的其余部分。因此，Mecp2是体内的甲基CpG结合蛋白，很可能是DNA甲基化下游后果的主要介质。
MECP2是一种丰富的染色体蛋白，在体外与甲基化DNA特异性结合，在体内的染色体分布取决于甲基CpG。为了评估其功能意义，Tate等人（1996年）使用含有lacZ报告基因的无启动子靶向基因的构建体突变了雄性小鼠胚胎干（ES）细胞中的X连锁基因。缺少MECP2的突变ES细胞以与亲本系相同的活力生长，并具有相当大的分化能力。然而，衍生自数个孤立突变株的嵌合胚显示出发育缺陷，其严重程度与突变细胞的分布呈正相关。结果向作者证明了MECP2与DNA甲基转移酶（DNMT1; 126375）在干细胞中是必不可少的，但对于胚胎发育至关重要。
Nan等（1997）发现天然和重组的大鼠Mecp2在体外抑制了甲基化启动子的转录，但没有抑制非甲基化启动子的转录。此外，Mecp2能够从包含甲基CpG的预组装染色质中置换组蛋白H1（HIF1; 142709）。这些特性，以及丰富的Mecp2及其2-bp结合位点的高频率，表明在脊椎动物基因组中作为全局转录阻遏物起作用。Nan等（1998）研究了Mecp2抑制的机制。Mecp2以甲基化依赖的方式与染色体紧密结合。它包含一个转录抑制域（TRD），可以在体内和体外保持一定距离。Nan等（1998）结果表明，位于TRD处的Mecp2区域与含有转录阻遏物mSin3A和组蛋白脱乙酰基酶的抗心复合物缔合（参见HDAC1；601241）。脱乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A减轻了体内的转录抑制，表明组蛋白（和/或其他蛋白质）的脱乙酰基作用是该抑制机制的重要组成部分。数据表明，Mecp2可以连接2种全局基因调控机制，即DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化。在非洲爪蟾卵母细胞中，DNA甲基化通过抑制性核小体阵列的组装显着沉默转录。琼斯等（1998）发现通过抑制组蛋白脱乙酰基酶可以减轻Mecp2和甲基化DNA所引起的沉默，从而促进染色质的重塑和转录激活。这些结果建立了DNA甲基化依赖性转录沉默与染色质修饰之间的直接因果关系。
Shahbazian等（2002年）研究了小鼠和人类发育过程中Mecp2蛋白的时空分布。通过蛋白质印迹分析，他们发现成年小鼠中的Mecp2在脑，肺和脾脏中较高，在心脏和肾脏中较低，而在肝，胃和小肠中几乎检测不到。蛋白质水平和RNA水平之间没有明显的相关性，表明翻译可能受组织特异性因子转录后调节。Mecp2在小鼠和人类中的表达时机与中枢神经系统的成熟有关，在个体发育上较老的结构（如脊髓和脑干）在较新的结构（如海马和大脑皮层）之前变为阳性。在皮质中，Mecp2首先出现在Cajal-Retzius细胞中，然后出现在更深层的神经元中，较成熟的皮质层，最后在较浅层的神经元中。Mecp2蛋白最终存在于大多数神经元中，但神经胶质细胞中却不存在。Shahbazian等（2002年）提出，只有当神经元达到一定程度的成熟时，Mecp2才可能变得丰富。
Chen等（2003）发现MECP2选择性地与BDNF（113505）启动子III结合，并起抑制BDNF基因表达的作用。膜去极化触发钙依赖性磷酸化并从BDNF启动子III释放MECP2，从而促进转录。Chen等（2003年）得出结论，MECP2在神经元活动依赖性基因调控的控制中起着关键作用，该过程的失调可能是Rett综合征的病理学基础（RTT；312750）。
Martinowich等（2003）报道，去极化后小鼠神经元中BDNF合成的增加与BDNF基因调节区内CpG甲基化的减少有关。此外，增加的BDNF转录涉及MECP2-组蛋白脱乙酰基酶-Sin3A（607776）抑制复合体从其启动子解离。Martinowich等（2003年）得出结论，DNA甲基化相关的染色质重塑对于依赖于活性的基因调控很重要，而调控对神经可塑性至关重要。Martinowich等（2003年）提出了一个模型，其中DNA甲基化及其相关的染色质重塑在调节对神经元活性的基因转录反应中起关键作用。在任何关键位点处的CpG甲基化都可能增加MECP2结合的可能性，MECP2结合可以募集组蛋白脱乙酰基酶和H3-K9甲基转移酶来介导不活跃的染色质重塑，或者可以直接诱导染色质紧实以抑制基因表达。
在非洲爪蟾胚胎中，Stancheva等人（2003年）发现具有R168X（300005.0020）截短的Mecp2 在原发性神经发生过程中无法与Smrt（NCOR2; 600848）复合物相互作用或完全激活Notch调节的神经阻遏物Hairy2a。Mecp2活性的这种破坏导致神经元分化过程中初级神经元的异常模式。
Kimura和Shiota（2003）通过在人类胚胎肾细胞中表达啮齿动物cDNA，证明Dnmt1与Mecp2直接相互作用。Dnmt1与HDAC和Mecp2形成复合物，但与Mecp2相互作用的Dnmt1不与Hdac1结合。Mecp2可以与半甲基化和完全甲基化的DNA形成复合物。免疫沉淀的Mecp2复合物显示出对半甲基化DNA的DNA甲基转移酶活性。Kimura和Shiota（2003）得出结论，DNMT1与MECP2结合以便在细胞分裂过程中进行维持甲基化。
Harikrishnan等（2005年）发现BRM（SMARCA2; 600014）与小鼠成纤维细胞和人类T淋巴细胞白血病细胞中的MECP2相关，并且该功能与抑制相关。启动子甲基化指定了MECP2和BRM的募集，并且甲基化的抑制导致它们的释放。将MECP2-BRM核心抗复合物直接募集到FMR1基因，而脆弱X细胞中的体细胞敲除减轻了这种抑制。Harikrishnan等（2005年）得出结论，MECP2和SWI / SNF复合体的成分均参与基因抑制。
Klose等（2005）发现MECP2和MBD2（603547）占据的基因组位点在很大程度上是互斥的。MBD2能够定居因MECP2耗尽而腾空的位点，但事实并非如此。体外人工选择MECP2结合位点表明，MECP2需要A / T运行的4个或更多碱基对与甲基CpG相邻才能有效地进行DNA结合。Klose等（2005）得出结论，甲基-CpG对于MECP2结合是必要的，但还不够。
Nan等（2007）发现MECP2与ATRX（300032）相互作用，这是一种在α-地中海贫血/智力低下的综合征中发生突变的DNA解旋酶/ ATPase（301040）。在培养的小鼠细胞中的研究表明，MECP2将ATRX的C末端解旋酶结构域靶向了异色病灶。在Mecp2-null小鼠的神经元中，ATRX的异色定位受到干扰。这些发现表明，MECP2-ATRX相互作用的破坏会导致导致智力低下的病理变化。
Schule等（2007）发现具有MECP2突变的RTT患者的淋巴母细胞和脑细胞对印迹基因PEG3（601483）和PEG10（609810）的印迹正常，表明MECP2蛋白对于正常印迹不是必需的。
在啮齿动物的脑组织中，邓等人（2007）确定FXYD1（602359）启动子是MECP2的内源性靶标，它可以引起FXYD1的转录调控。转基因的Mecp2-null小鼠额叶皮层中的Fxyd1 mRNA和蛋白水平增加，类似于在Rett综合征患者中观察到的情况。Mecp2-null小鼠中Fxyd1表达增加与额叶皮质Na，K-ATPase活性降低有关。与对照组相比，在培养的小鼠神经元中，Fxyd1的过表达与神经元树突状树和脊柱形成的减少有关，这在里特综合征中已经观察到。总体而言，该结果表明，由MECP2失活引起的FXYD1抑制可能与Rett综合征的神经发病有关。
Chahrour等（2008）研究了缺乏或过度表达MECP2的小鼠下丘脑的基因表达模式。在这两种模型中，MECP2功能障碍均可诱导数千种基因的表达水平发生变化，但是可以预期，大多数基因（约85％）似乎都被MECP2激活。Chahrour等（2008）然后选择了6个基因SST（182450），OPRK1（165196），MEF2C（600662），GAMT（601240），GPRIN1（611239）和A2BP1（605104），并证实MECP2与其启动子结合。此外，Chahrour等（2008）表明MECP2与转录激活因子CREB1（123810）在激活的靶标的启动子处，而不是在抑制的靶标的启动子处。Chahrour等（2008年）得出结论，他们的研究表明MECP2调节下丘脑中多种基因的表达，并且它既可以作为转录的激活剂，也可以作为转录的阻遏剂。
Swanberg等（2009）通过染色质免疫沉淀分析显示，EGR2（129010）结合至MECP2启动子，而MeCP2结合至EGR2的内含子1增强子区域。RNAi降低培养的人成神经细胞瘤细胞中EGR2和MeCP2的水平，从而相应地降低了EGR2和MECP2及其蛋白产物的表达。缺乏Mecp2的小鼠皮质样品通过定量免疫荧光显示EGR2明显降低。此外，MeCP2和EGR2在小鼠和人类皮质的产后发育过程中均显示出协同升高的水平。与年龄匹配的对照组相反，Rett和自闭症（209850）的尸体皮层样本显示EGR2明显降低。Swanberg等（2009年）提出了活性依赖的EGR2 / MeCP2通路失调在Rett综合征和自闭症中的作用。
Abuhatzira等（2009）进行了RTT和AS患者脑组织中细胞骨架相关基因的表达分析。表达降低的基因的突出例子是分别编码普遍存在的α-微管蛋白和神经元特异性α-微管蛋白的TUBA1B（602530）和TUBA3（TUBA1A; 602529）。根据这些基因的下调，相应的蛋白质产物酪氨酸化的α-微管蛋白的水平降低。在Mecp2（-/ y）小鼠胚胎成纤维细胞中也观察到了低水平的α-微管蛋白和恶化的细胞形态。通过导入和表达人MECP2基因，完全逆转了这些细胞中MeCP2缺乏的影响。Abuhatzira等（2009年） 提出MECP2参与神经元α-微管蛋白的调节。
Muotri等（2010年）表明，在缺少Mecp2的情况下，啮齿动物的L1神经元转录和逆转座作用会增加。他们使用源自人诱导的多能干细胞和人体组织的神经元祖细胞，发现携带MeCP2突变的Rett综合征患者对L1逆转座的敏感性增加。Muotri等（2010）得出结论，L1逆转录可以以组织特异性方式控制，并且疾病相关的遗传突变可以影响神经元L1逆转录的频率。
Forlani等（2010）证明了MeCP2在体内和体外与YY1相互作用（600013）。Forlani等（2010年）表明MeCP2与YY1协同抑制ANT1（103220）基因，该基因编码线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶。重要的是，在没有MeCP2的人和小鼠细胞系，Rett患者的成纤维细胞和无MeCP2小鼠的大脑中，ANT1 mRNA的水平会升高。Forlani等（2010）进一步证明，在MeCP2无效的小鼠中，ANT1蛋白水平上调。
使用磷酸胰蛋白酶作图，Ebert等（2013年）确定了活性依赖的MeCP2磷酸化的3个位点（S86，S274和T308）。这些位点的磷酸化是由神经元活动，脑源性神经营养因子（BDNF; 113505）或升高细胞内cAMP水平的药物差异诱导的，表明MeCP2可能充当基因表达的表观遗传调控因子，整合了来自细胞内多种信号环境。埃伯特等（2013年）表明，T308的磷酸化可阻断MeCP2阻遏域与核受体共抑制因子（NCoR）复合物的相互作用（参见600849）。）并抑制MeCP2抑制转录的能力。在带有常见人类RTT错义突变R306C（300005.0016）的敲除小鼠中，神经元活性未能诱导MeCP2 T308磷酸化，提示T308磷酸化的丧失可能有助于RTT。与这种可能性一致，小鼠中MeCP2 T308A的突变导致活性调节基因的子集诱导减少，并导致类似RTT的症状。埃伯特等（2013年） 结论认为，MeCP2在T308处的活性依赖性磷酸化调节MeCP2与NCoR复合物的相互作用，而人类的RTT可能部分归因于与活性有关的MeCP2 T308磷酸化的丧失和磷酸化的破坏-调节MeCP2与NCoR复合物的相互作用。
McFarland等使用小鼠和亨廷顿病（HD; 143100）细胞模型（2014年）表明，突变体Htt（613004）蛋白与Mecp2直接相互作用。Htt-Mecp2相互作用在存在扩展的聚谷氨酰胺束的情况下得到增强，并且与细胞质相比在细胞核中更强。在突变体Htt存在下，Mecp2与Bdnf启动子的结合增加。在表达突变型Htt的细胞中，通过小分子干扰RNA处理降低Mecp2的表达会增加Bdnf的水平，这表明MECP2下调了HD中的BDNF表达。McFarland等（2014年）提出，HTT和MECP2之间异常的相互作用导致了HD的转录失调。
通过对Mecp2-敲除小鼠的离散神经元亚型进行表达谱分析，Sugino等人（2014年）发现，Mecp2的缺失主要导致神经元连接和交流中涉及的基因的失调。上调的基因偏向较长的基因，而下调的基因则没有这种偏倚，表明MECP2选择性抑制长基因。由于涉及神经元连通性和交流的基因在较长的基因中富集，因此作者提出，MECP2缺失后它们的失调提示了Rett综合征电路功能改变的可能病因。
通过鉴定Mecp2突变小鼠模型和人类RTT脑中基因表达的全基因组长度依赖性增加，Gabel等人（2015年）提出的证据表明，MECP2通过与长基因内的甲基化CA位点结合来抑制基因表达，而在缺少MECP2的神经元中，降低长基因的表达可以减弱与RTT相关的细胞缺陷。此外，作者发现，作为一个种群的长基因丰富了神经元功能，并在大脑中选择性表达。Gabel等（2015年）得出结论，这些发现表明，MECP2中的突变可能通过特异性破坏大脑中长基因的表达而引起神经功能障碍。
Tillotson等（2017）测试了以下假设：MeCP2的单一显性功能是通过去除除甲基CpG结合和NCoR / SMRT相互作用域外的几乎所有氨基酸序列，将DNA与NCoR / SMRT复合物物理连接。Tillotson等（2017）发现表达缺失N-和C-末端区域（大约一半的天然蛋白质）的截短MeCP2的小鼠在表型上接近正常，表达最小MeCP2且另外缺乏中心结构域的小鼠存活超过1年。只有轻微的症状。当通过基因激活或病毒介导的向脑内导入MeCP2缺陷型小鼠时，这种最小的蛋白质能够预防或逆转神经系统症状。Tillotson等（2017） 得出的结论是，尽管整个MeCP2蛋白序列具有进化保守性，但仅DNA和共抑制因子结合结构域就足以避免Rett综合征样缺陷，因此可能具有治疗作用。
▼ 分子遗传学
------
Caballero和Hendrich（2005）综述了MECP2在发育中的大脑中的作用，MECP2介导的阻遏的靶标以及表达不正确的基因靶标可能导致RTT临床表现的可能作用。
雷特综合症
Rett综合征（RTT; 312750）是一种进行性神经系统发育障碍，是女性智力低下的最常见原因之一。由于RTT几乎仅在女性中发生，因此有人提出RTT是由X连锁显性突变引起的，在半合子男性中具有致死性。Amir等人对包含Rett综合征基因座的Xq28区域中的基因进行了系统的突变分析（1999）确定了MECP2基因突变是某些RTT病例的原因。在21例散发性RTT患者中，有5例是Amir等人（1999）中发现3个从头错义突变在编码MECP2基因（的高度保守的甲基结合结构域的区域300005.0001，300005.0002，300005.0007），以及从头移码和从头无意义突变（300005.0021），两者均破坏了转录抑制域。在8例家族性Rett综合征中，Amir等人（1999）发现一个额外的错义突变（300005.0008）在一个有两个受影响的同父异母姐妹的家庭中分离。在他们专心的携带者母亲中未检测到该突变，表明该母亲是该突变的种系镶嵌。作者认为，这些发现表明异常的表观遗传调控是Rett综合征发病机制的基础。
Wan等（1999）回顾了由阿米尔等人鉴定的突变（1999） ，并加入5个额外的突变（参见，例如，300005.0003，300005.0020）。其中，5个是错义突变，5个是蛋白截短突变，1个是变异型突变。他们发现导致Rett综合征的错义突变是从头开始的，并影响了MECP2的保守结构域。所有核苷酸取代都涉及CpG热点处的CT转换。他们提供的证据表明，一些具有RTT引起的MECP2突变的男性可能存活下来，而具有有利的X灭活模式的女性杂合子则可能很少或完全没有参与。
Cheadle等（2000）在55名（80％）无关的经典散发性和家族性RTT患者中鉴定出44名突变（参见，例如300005.0004），但只有5（20％）例中有1例具有RTT的提示性但非诊断性特征。鉴定出21个不同的突变（12个错义，4个无意义和5个移码突变）；其中有14篇是新颖的。所有错义突变都位于甲基-CpG结合域或转录抑制域中。在总共33例无关病例中（共MECP2突变病例的73％），鉴定出9个复发突变。与截短突变相比，携带错义突变的患者病情明显偏轻（P = 0.0023），与早期截短突变相比，病情较轻与晚期病相关（P = 0.0190）。Bienvenu等（2000年）在46位RTT患者中发现了30个突变，包括12个新突变（第3外显子11个，第2外显子1个）。在富含（CCACC）n的区域中发现了诸如R270X（300005.0005）和移码删除等突变，并具有多次重复发生的现象。大多数突变是从头开始的。尽管不能将非编码区中35％的突变排除在外，但作者提出可能存在第二个X连锁基因。Huppke等（2000年）在31位RTT患者中发现24位突变；在至少20位患者中，突变是从头开始的。证实2项早期研究后，大多数突变被截断，只有少数是错义突变。几位携带相同突变的女性表现出不同的表型，这表明除了突变类型或位置以外的其他因素也会影响RTT的严重程度。在26位散发性Rett综合征的日本患者中，有19位是Amano等人（2000年）确定了MECP2基因中的12个不同的突变，其中8个是新颖的。
De Bona等（2000）研究了影响MECP2基因的突变的频谱在一组25个经典Rett综合症女孩和3个保留Rett综合症的语音变异（PVS）的患者中。他们指出了两个热点：R270X（300005.0005）和R294X（300005.0011）。在保留的语音变异中，有2位患者分别缺失了41 bp（300005.0012）和44 bp（300005.0014）的缺失，这与经典Rett综合征中观察到的缺失极为相似。因此，建立了变体形式到经典形式的等位基因。
Xiang等（2000）报道了59例Rett综合征散发病例和9个家族的MECP2基因的突变分析，共有19个受影响的个体。在27例散发病例中发现了突变，但在家族病例中均未发现突变。对UBE1（314370），UBE2I（601661），GDX（312070），SOX3（313430），GABRA3（305660）和CDR2（117340）基因进行突变分析，作者根据临床，病理学将其视为候选基因，以及遗传特征，也在10例“经典”病例中进行。在任何个体的任何这些基因中均未发现突变。MECP2，GDX，GABRA3和L1CAM的基因表达（308840通过原位杂交研究对来自6个受影响个体和7个对照的死后脑组织样品进行了研究。在正常对照和Rett患者之间，在几个大脑区域的神经元中没有观察到明显的差异。Buyse等（2000）发现了MECP2基因的几个新的突变。
布尔登等（2001年）实现了47个经典RTT病例中79％的突变检测率和8个非经典RTT病例中25％的突变检测率。将他们的发现与先前报道的发现相结合，与RTT相关的MECP2基因突变的谱图涵盖了错义（34％），无义（46％）和移码（20％）突变。突变的发生主要发生在第3外显子（89％）上，特定突变的多次复发表明突变热点可以为RTT提出诊断策略。三个错义突变R106W（300005.0008），T158M（300005.0007）和R306C（300005.0016），在他们的研究中占所有突变的23％，在文献中约占16％至32％。连同4个无意义的突变，总共7个突变占Bourdon等人发现的突变的64％（2001年），而Amir等人研究的患者比例甚至更高（72％）（1999）。
Nielsen等在30位丹麦RTT患者中有26位（2001年）确定了MECP2基因中的15种不同的从头突变，其中5种是新的。新型突变包括1 bp缺失（300005.0018）和14 bp重复（300005.0019）。）。由于DNA样本的可用性，这30例患者是散发性病例，选自丹麦的69名已知RTT患者。27例患者被诊断为经典RTT，3例为表皮型变体，表型较轻。作者对5个引物和3个引物UTR的编码区和部分进行了直接测序。在检测到的26个突变中，有19个是CpG二核苷酸的CT转换。通过FISH分析了4例未发现突变（均具有经典RTT）的患者中的3例，排除了MECP2区的总体重排。发现X染色体失活（XCI）在19个患者中是随机的，在9个患者中有偏斜（2个没有信息）。在8例患者中，父亲X染色体优先失活。作者发现突变的类型（截短或错义）或位置与临床表现的严重程度之间没有一致的相关性。此外，外周血中的XCI模式似乎并不影响评分。作者得出结论，临床纳入标准是与突变检测率相关的最重要因素。在一项针对116位患者的研究中，包括91位经典患者和25位非典型RTT患者，Hoffbuhr等（2001年）在63％的患者中发现了MECP2基因的致病突变，代表总共30种不同的突变。在经典RTT患者中发现了72％的突变，但在非典型RTT患者中只有三分之一。作者发现了17个新突变，包括一个复杂的基因重排，涉及2个缺失和1个个体的重复。该重复与3-prime UTR内的区域相同，代表该区域参与RTT的首次报道。与更接近MECP2 C末端的突变相比，N末端的突变与更严重的临床表现显着相关。在2个无症状的MECP2突变携带者和6名被诊断为非典型或经典RTT的女孩中发现了偏斜的X灭活模式。
在50名患有经典雷特综合征的意大利女孩中，有35名Nicolao等人（2001年）确定了19个不同的从头MECP2突变，其中8个是新颖的。在总共22个无关的病例中，鉴定出7个复发突变。最初的DHPLC筛选允许鉴定19个突变中的17个（90％）；建立最佳条件后，该指趾增加到100％，所有复发的MECP2突变均产生特征色谱图。他们发现与携带错义突变的患者相比，该系列中轻度疾病与无意义突变相关的趋势，尽管差异无统计学意义（p = 0.077）。Pan等（2002年）在31名（55％）散发性中国经典RTT患者中，有17名（55％）在MECP2基因中发现了12种不同的突变。突变（4个错义，3个无意义和5个移码）均在第三个外显子中出现，其中2个是新突变。与该结构域N端的截短突变相比，TRD内或下游的截短突变或C末端区域的缺失与临床严重程度降低相一致。
Trappe等（2001年）通过分析27个具有15个不同突变家族的MECP2基因突变与内含子多态性之间的联系，分析了散发性RTT病例中MECP2突变的父母起源，发现了父系突变的高度优势（26个27例）。父亲的起源与突变的类型无关，并且被发现用于单碱基交换以及缺失。父母并不特别高龄。Trappe等（2001年）结论认为，RTT的从头突变几乎仅发生在父系来源的X染色体上，这可能是RTT患者中男女比例高的原因。已在少数家族遗传中描述了受影响的男性。父母亲起源的鉴定可能有助于区分RTT的散发形式和潜在的家族形式。
Miltenberger-Miltenyi和Laccone（2003）指出，已有2,100多例患者报告了MECP2基因的218个不同突变。这些突变最多占经典RTT病例的75％，并沿整个基因分布，并包含所有类型的突变。几乎所有情况都是零星的。
Christodoulou等（2003年）描述了RettBASE，一个负责Rett综合征和其他异常的MECP2基因突变的数据库。
Mnatzakanian等（2004年）在19名典型的Rett综合征女孩中筛选出用于MECP2B亚型的外显子1序列，在该女孩中其他外显子均未发现突变。在1位受影响的个体中，他们确定了外显子1（300005.0028）有11 bp的缺失。此删除不影响MECP2A的表达，表明MECP2B亚型的失活足以引起Rett综合征。Bartholdi等（2006）报道了2名与瑞特综合征无关的女孩，其由影响MECP2基因外显子1的不同突变引起（参见，例如300005.0031）。
Li等（2007）分析了121例中国古典或非典型RTT患者的MECP2基因的缺失和突变。他们在102例患者中鉴定出45种不同的MECP2突变。的T158M突变（300005.0007）是最常见的（15.7％），通过R168X（接着在频率的顺序300005.0020）在11.8％，R133C（300005.0001）在6.9％，R270X（300005.0005）在6.9％，G269fs（300005.0003）在6.9％，R255X（300005.0021）为4.9％和R306C（300005.0016）的3.9％。他们确定了5个新的MECP2突变：3个错义，1个插入和22 bp缺失。大的缺失代表所有鉴定出的MECP2突变的10.5％。外显子1的突变似乎很少。筛选无MECP2突变的病例CDKL5基因的变化（300203）。在外显子5中发现了一个同义突变。
使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA），Hardwick等（2007年）在149名明显具有突变阴性的雷特综合征患者中，有12名（8.1％）在MECP2基因中发现了多外显子缺失。所有的缺失都涉及外显子3，外显子4或两者。在表型严重性和缺失大小之间没有相关性。
Thatcher等（2005）测试了MECP2在印迹15q11-q13等位基因的同源配对中的潜在作用。对照脑组织样品的FISH分析表明，从婴儿到青少年脑样品，第15号染色体特异的同源配对显着增加。在Rett综合征（312750），Angelman综合征（105830）和自闭症（209850）中发现配对的15号染色体等位基因百分比的显着和具体的缺陷。）与正常对照相比的大脑样本。在体外诱导分化后，人类神经母细胞瘤细胞还显示15q11-q13染色体配对等位基因百分比的显着和特定增加。用甲基化的寡核苷酸诱饵转染可特异性阻断MECP2与15q11-q13内SNURF / SNRPN（182279）启动子的结合，并显着降低人成神经细胞瘤细胞中配对的15q11-q13等位基因的百分比。Thatcher等（2005）提出了MECP2在大脑发育中的染色体组织中的作用，并提供了几种相关的神经发育障碍之间的潜在机制关联。
具有MECP2基因突变的男性
MECP2基因突变的男性可分为4个主要类别。很少有带有额外X染色体或体细胞镶嵌症且具有典型RTT突变的男性在表型上表现出典型的Rett综合征。第二组包括核型正常的46，XY男性，其MECP2突变导致女性典型的Rett综合征。这些男性表现出严重的先天性脑病，并早期死亡（300673）。在第三组中，尚未在患有Rett综合征的女性中发现的具有MECP2突变的男性表现出具有精神痉挛和其他特征的可变智力障碍表型（MRXS13; 300055）。据报道，第四组男性患者由于重复而增加了MECP2基因的剂量。这些患者患有严重的智力低下，经常伴有反复的呼吸道感染（MRXSL; 300260）。男性中与MECP2突变相关的表型变化很大，但通常很严重（Gomot等，2003；Villard，2007）。
Meloni等（2000年）指出，尚无男性Rett综合征的MECP2基因突变的报道，该男性能够存活超过1岁。他们研究了一个3代家庭，其中2个受影响的男性表现出严重的X连锁精神发育迟缓症状，并伴有进行性痉挛（MRXS13），2个专心的携带者女性表现出正常或临界智力。该家族先前已由Claes等报道（1997），他将该疾病对应到Xq27.2-qter。Meloni等（2000）发现受影响的男性和女性携带者有突变（E406X; 300005.0009）表明，在男性中，MECP2可能是与神经系统疾病相关的严重智力低下的原因。
Orrico等（2000年）在一名患有轻度智力障碍的女性，其患病相似的女儿以及她的四个成年儿子，患有严重的智力障碍并伴有运动障碍（包括震颤，运动迟缓和锥体束征）的MECP2基因中发现了MECP2基因的新突变（A140V; 300005.0015）（MRXS13）。结果表明，并非所有MECP2突变都对男性具有致死性，并可能导致严重的表型。
Couvert等（2001）发现了在非特异性X连锁智力低下（MRXS13）的家庭中的2个突变，在RTT中没有发现（参见，例如，E137F；300005.0017）。在筛选了185名智障男性的队列后，他们对FRAXA CGG重复序列的扩增呈阴性，结果发现2名携带A140V。另外两名患者也携带突变。作者发现，MECP2基因中的突变频率与FMR1基因中CGG扩增的频率（309550）相当，这会导致脆性X综合征（300624），并建议对弱智患者进行MECP2的系统筛查。
Ylisaukko-oja等（2005年）在118名不相关的弱智芬兰患者中筛选了MECP2基因（男性103例，女性15例）。他们确定了编码序列中的2个已知多态性和内含子或3引物UTR区域中的4个变异体，但指出这些均不是因果关系。Ylisaukko-oja等（2005）得出结论，他们自己和其他突变筛选研究的证据表明，MECP2突变并不代表非特异性智力低下的主要原因。
Moncla等（2002年）审查了男性中报告的总共13个MECP2突变。首例病例表现出Rett综合征的变异表型，其特征是严重的新生儿脑病和幼儿期的致死性（300673）。在那些情况下，携带者的母亲完全偏向X染色体失活。进一步的突变与非特异性的X连锁智力低下有关，但也有零星病例，其智力低下的范围很广，从具有Angelman综合征（105830）表型的严重形式到中度弱智的男性不等。在一系列23名无关的男孩中，他们患有严重的智力低下，具有Rett综合征的变异表型或类似于Angelman的表型，Moncla等（2002年）在MECP2基因的C末端域中发现了2个错义突变。在先证者的健康男性表亲中也检测到第一个突变，第二个突变先前已被描述为多态性。作者指出，这些发现突显了在向有关家庭提出遗传咨询或产前诊断之前，MECP2基因序列变异的临床解释必须格外谨慎。
Yntema等（2002年）在475名FMR1 CGG重复扩增阴性的智障男性队列中进行了MECP2突变分析。检测到14种不同的序列变化，其中4种先前报道为非致病性变体，另外5种为新型沉默变化。五种变化是可能的新突变，包括4个氨基酸变化和2个碱基的缺失。对于4个氨基酸变化中的3个，孤立分析表明，该突变可以在未受影响的男性家庭成员中找到。一位母亲遗漏了一个错义突变，但没有其他家庭成员可用于进一步的隔离分析。但是，这种变化涉及一个非保守氨基酸，因此不太可能对MECP2蛋白产生显着影响。
Hoffbuhr等（2001年）确定了2名男性的MECP2突变：具有经典RTT的Klinefelter男性（300005.0007）和具有新生儿脑病和早期死亡以及新型32 bp移码删除的半合子男性（300005.0034）。
Kleefstra等（2002年）报道了一个10岁的男孩，患有中度智力障碍，情绪障碍，肌张力低下，肥胖和男性乳房发育，并且MECP2基因从头2 bp缺失，导致移码和过早终止密码子。他们指出临床特征提示普拉德-威利综合症（176270）。这是首次报道的从头发生MECP2突变的男性。尽管RTT女性患者中大多数从头发生的MECP2突变都是父系起源（Trappe等人，2001年），但Kleefstra等人报道了这个例子（2002）指出，从头突变可以出现在母亲等位基因上。
Laccone等（2002年）评论说，一些报道的MECP2突变，特别是与男性表型相关的突变，实际上可能是罕见的遗传变异，他们告诫不要仓促解释这些核苷酸变化的致病性（参见，例如300005.0023）。
通过阵列比较基因组杂交（阵列CGH），Van Esch等（2005年）在一个大家庭中发现Xq28（300005.0030）有一个小的重复，伴有严重的智力障碍，伴有进行性痉挛（MRXSL; 300260）。通过实时定量筛查另外17名具有相似表型的智力低下患者，发现重复了3次。4例患者的重复样本大小从0.4到0.8 Mb不等，并包含多个基因，每个重复样本中都包含与智力低下相关的基因L1CAM（308840）和MECP2。近端断点位于L1CAM的250 kb区域内，而远端断点位于MECP2的300 kb端粒。4名患者每次重复的大小和位置均不同。重复与家庭中的疾病隔离，无症状的携带者女性表现出X失活的完全倾斜。比较这些患者和先前报道的患者的临床特征，可以改善基因型与表型的相关性，并强烈建议增加MECP2的剂量会导致智力低下的表型。这些发现表明，在人类中，不仅基因功能受损或丧失，而且MECP2剂量增加也会引起明显的表型。
Del Gaudio等（2006）报道了7名MECP2基因拷贝数增加的男性患者，表现为进行性神经发育综合征。
Carvalho等（2009年）使用4-Mb切片路径寡核苷酸阵列CGH分析法研究了MECP2复制的潜在机制，并检查了基因组结构特征是否可能在其起源中起作用。分析的30名男性患者显示出独特的重复，大小从250 kb到2.6 Mb不等。在这些非复发性重复中的77％中，远端断点分组在215kb基因组间隔内，位于MECP2基因的47kb端粒。该区域的基因组结构包含直接和反向低拷贝重复序列（LCR）。这个区域在一般人群中经历多态性结构变异。阵列CGH分析显示8例患者发生复杂的重排；在6例患者中，重复项包含一个嵌入的三联节，而在其他2例中，重复序列的延伸发生在重复区域内。断点连接测序实现了4次重复，并在1例患者中发现了一个倒位，证明了进一步的复杂性。Carvalho等（2009）提出，在MECP2基因附近存在LCR可能会产生不稳定的DNA结构，该结构可能诱导DNA链损伤，例如叉子塌陷，并促进叉子停滞和模板转换（FoSTeS）事件，从而产生复合物。 MECP2基因的重排。
Carvalho等（2011）识别出由混合的重复和在MECP2和PLP1（基因组区段的triplications的复杂基因组重排300401）基因座。这些复杂的重排的特征是在11个无关受试者的重复中嵌入了一个三重片段。值得注意的是，在每次重排形成期间仅产生2个断点连接。所有复杂的重排产品都共享一个通用的基因组组织，即重复反转三重复制（DUP-TRP / INV-DUP），其中，三重片段被倒置并位于直接定向的重复基因组片段之间。Carvalho等（2011年） 提供的证据表明DUP-TRP / INV-DUP结构是由反向重复序列介导的，该反向重复序列之间的间隔可以超过300 kb，这显然是导致这种复杂重排敏感性的基因组结构。
非典型Rett综合征或Angelman样表型
沃森等（2001）鉴定MECP2的突变在10 47患者的临床诊断的安格尔曼样综合征（见105830）和染色体15q11-q13中的细胞遗传学没有或分子异常。这些患者中有四名女性，一名男性。截至诊断时，其中3例患者显示出退化迹象，并具有提示Rett综合征的特征。在其余的2种中，临床表型仍被认为是Angelman样的。
Imessaoudene等（2001）在UBE3A位点（601623）的78位可能的Angelman综合征但甲基化模式正常的患者中，有6位发现了MECP2突变（601623）。其中，4名是具有与Rett综合征相符的表型的女性，1名是患有新生儿发作的进行性脑病的女性，1名是患有新生儿发作的非进行性脑病的男性。这个男孩有一个gly428-ser突变（300005.0023）。
自闭症
由于自闭症的表型（209850）与Rett综合征之间存在相似之处，并且70％的自闭症患者表现出一定程度的智力低下，因此有人质疑MECP2编码区内的特定突变是否与婴儿自闭症的病因有关。林等（2000）和Ashley-Koch等（2001年）确定了散发性自闭症病例中MECP2基因的突变，而Vourc'h等人在59个自闭症个体的样本中未发现突变（2001）。
Beyer等（2002年）系统地筛选了国际自闭症协会分子分子遗传学研究（IMGSAC）的152对来自134个德国家庭的孤独症患者和50个无关患者的MECP2突变，并鉴定了14个序列变异。由于它们是沉默突变，没有与患者家系中的自闭症共隔离或表现出已知的多态性，因此有11种变体被排除在病因学作用之外。尽管尚不存在其余3个突变的病因学相关性，尽管它们不在MECP2的功能域内，并且可能是罕见的多态性。鉴于样本量很大，Beyer等人（2002年） 结论认为，MECP2编码区的突变在自闭症易感性中不发挥主要作用。
卡尼等（2003年）分析了69位经临床诊断患有自闭症的女性中MECP2基因突变的存在。发现有两名自闭症女性在MECP2基因中有从头突变，一个从核苷酸1157（300005.0012）开始缺失41 bp ，另一个是arg294-ter-ter突变（300005.0011），这是最常见的突变之一。 MECP2中的RTT突变。
Rett综合征和Angelman综合征是由母亲15q11-q13或UBE3A缺乏引起的一种印记障碍，其表型和基因与自闭症有重叠。Samaco等（2005年）验证了MECP2缺乏可能影响UBE3A和邻近自闭症候选基因GABRB3表达水平的假说（137192），而不必影响刻印的表达。多种定量方法揭示了与对照样品相比，在2种不同的Mecp2缺陷小鼠品系以及Rett，Angelman和自闭症脑样品中UBE3A表达的显着缺陷。尽管在Mecp2缺失的小鼠大脑中几个印迹转录本的等位基因表达中未观察到差异，但Ube3a有义表达显着降低，与蛋白质的降低一致。未印迹的GABRB3基因在多个Rett，Angelman和自闭症脑样本以及Mecp2缺陷小鼠中也显示出明显降低的表达。Samaco等（2005年） 提出了在Rett综合征，Angelman综合征和自闭症中15q11-q13染色体内基因失调的重叠途径，并暗示MECP2调控产后哺乳动物脑中UBE3A和GABRB3的表达。
Makedonski等（2005）显示了在人和老鼠MECP2缺乏的脑子里UBE3A mRNA和蛋白质显着减少。UBE3A水平降低与UBE3A反义RNA（SNHG14; 616259）的双等位基因产生有关。此外，MECP2缺乏导致PWS / AS印迹中心的组蛋白H3乙酰化和H3（K4）甲基化增加，H3（K9）甲基化降低，而对DNA甲基化或SNRPN（182279）表达没有影响。Makedonski等（2005年）结论是，MECP2缺乏会在PWS印迹中心引起表观遗传畸变。组蛋白修饰的这些变化可能会导致脑中UBE3A反义基因的印迹丢失，UBE3A反义RNA水平升高，并因此导致UBE3A产量降低。
其他协会
有关MECP2基因变异与系统性红斑狼疮易感性之间可能联系的讨论，请参见SLEB15（300809）。
突变对蛋白质功能的影响
Dragich等（2000）审查了突变的结构，功能和对MECP2活性的影响。
通过对MBD保守残基中具有RTT突变的MECP2蛋白进行西南和凝胶移位结合分析，Balestar 等人（2000）确定arg106-to-trp（300005.0008），arg133-cys（300005.0001）和phe155- ser-（300005.0002）与单甲基和多甲基化DNA的结合能力大大降低了（100倍）。野生型MECP2。另一个突变thr158-to-met（T158M; 300005.0007）发生在MBD C端附近的非保守MBD残基处，与甲基化DNA的结合程度仅比野生型低2倍。Ballestar等（2000年）注意到T158M是RTT患者中最常见的突变之一。尽管T158残基位于MBD中，但作者建议它可能还具有与MECP2功能相关的其他作用，可能涉及与TRD的相互作用。
Yusufzai和Wolffe（2000）研究了MECP2突变对MECP2蛋白特异性结合甲基化DNA的能力及其在非洲爪蟾卵母细胞中转录抑制能力的影响。Yusufzai和Wolffe（2000）发现，甲基结合域内的所有错义突变均会破坏甲基化DNA的选择性，并且所有截断全部或部分转录抑制域的无义突变均会影响抑制转录的能力，并降低稳定性体内。两种错义突变，一种在TRD中（arg306到cys），一种在C端（glu397到lys），对MECP2功能没有明显的影响。
Wan等（2001）研究了在具有活性X染色体上一个突变等位基因的女性RTT患者的克隆细胞培养物中的突变MECP2表达和总体组蛋白乙酰化水平，以及在男性半合子中的1-bp缺失突变的细胞中的突变MECP2表达（300005.0003） 。两个突变等位基因均产生稳定的RNA转录本，但Western blot分析未检测到完整的MECP2蛋白。蛋白质印迹分析进一步显示，组蛋白H4（而非H3）被高度乙酰化，特别是在赖氨酸16处。作者假设，随后的MECP2靶基因过表达可能在RTT的发病机理中起作用。
LaSalle等（2001年）通过脑活检和组织阵列的免疫荧光和激光扫描细胞术，定量测定了野生型和突变型MECP2蛋白的水平和分布。在正常脑中观察到MECP2表达水平的细胞异质性，亚群的细胞表现出高表达，其余的表现出低表达。与非CNS组织相比，CNS中的MECP2表达明显更高；表现出高表达的MECP2神经元在大脑的IV层中数量更多，而表现出低表达的MECP2神经元在小脑的颗粒层中数量更多。表达MECP2突变体的细胞随机定位在Rett大脑和小脑中，并显示正常的MECP2表达和N端特异性抗MECP2。Shahbazian和Zoghbi（2002）回顾了通过研究Rett综合征中的MECP2基因揭示表观遗传学和神经元功能之间联系的方式。MECP2最初被认为是一种起着全局转录阻遏物作用的蛋白质，实际上专门用于CNS神经元的功能。小鼠模型几乎再现了RTT的各个方面，包括高度专业化的扭曲行为，这表明从功能失调的MECP2到这些特征中的每一个的通路在人与小鼠之间都是保守的。鉴于在人类中，MECP2截短突变的表型结果取决于截短的位置，蛋白质的不同区域可能与特定的蛋白质或复合物相互作用。
Balmer等。等人（2002年）对4名具有MECP2突变的RTT患者的T淋巴细胞进行了单细胞克隆，以分离出表达突变体MECP2的细胞。表达突变体的克隆比野生型克隆的出现频率低得多（P小于0.0001）。这些结果证明，尽管MECP2对于淋巴细胞的生长不是必需的，但MECP2突变的表达通过减少对有丝分裂刺激的应答而在培养的克隆T细胞中引起生长不利。突变的MECP2以正常的转录本和蛋白质水平表达，对乙酰化组蛋白或甲基结合蛋白3（MBD3; 603573）级别。检查5个印迹基因的表达表明MECP2在这些基因的沉默中没有必不可少的作用。
工藤等（2002）指出，在患有非特异性X连锁智力障碍的男性患者中发现了2个MECP2突变，即A140V（300005.0015）和E137G（300005.0017）。使用小鼠L929细胞，工藤等（2002年）发现这些突变蛋白的表达显示出清晰的焦点异染色质染色模式与野生型蛋白难以区分，表明这两个突变体保留了它们结合甲基CpG的能力。另一个突变体R106W（300005.0008在Rett综合征中发现的）异染色质染色受损。作者使用果蝇细胞系显示，A140V突变体保留了转录抑制活性，而Rett突变体R106W没有。E137G突变体的转录抑制活性受损。工藤等（2002年）得出的结论是，与Rett综合征中发现的突变体相比，A140V和E137G Mecp2突变体显示出蛋白质功能的轻度损害。
▼ 基因型/表型的相关性
------
编织等（2003）报道了在诊断为Rett综合征的患者中进行的大型MECP2筛查项目。复合表型严重性得分与突变类型，受影响的域或X失活无关。其他相关性，包括头围，身高，言语存在和手部刻板印象的发展年龄，表明截短的突变和影响MBD的突变倾向于导致更严重的表型。在测试的72位患者中，有31位（43％）发现偏斜X失活，主要是那些具有截短突变和影响MBD的突变的患者。编织等（2003年）得出结论，X失活很可能会调节RTT中的表型。
在对基因型/表型相关性的研究中，Schanen等人（2004年）分析了85名Rett综合征患者的MECP2基因突变。六十五（76％）位携带8个常见突变中的1个。与无义突变相比，错义突变患者的总严重程度得分更低，语言表现更好。MBD和TRD中突变的严重性得分之间未发现差异。但是，TRD中错义突变的患者的总成绩最好，并且头部发育和语言能力得到更好的保护。对特定突变组的分析表明，具有R306C突变的患者存在显着差异（300005.0016），包括更好的总体评分，更晚的回归，以及更少的运动障碍的更好的语言表达。的确，这些患者作为一个群体解释了错义和无意义组之间的总体得分差异。
Bartholdi等（2006）报道了2名与瑞特综合征无关的女孩，其由影响MECP2基因外显子1的不同突变引起（参见，例如300005.0031）。这两个女孩的表型比不影响外显子1的MECP2突变引起的另外两个Rett综合征无关女孩的表型更严重。作者推测涉及外显子1的MECP2突变导致更严重的表型，因为MECP2B在外显子中表达更为丰富。大脑比MECP2A强。
在110名未发现MECP2突变的Rett综合征患者中，Archer等人（2006年）使用剂量分析来检测37.8％（37名中的14名）经典Rett综合征患者和7.5％（53名中的4名）非典型Rett综合征患者的大型缺失。大多数大的缺失都在外显子4的易缺失区域包含一个断点。五名MECP2缺失大的患者还有其他先天性异常，这明显多于具有其他MECP2突变的RTT患者。
罗伯逊等（2006年）比较了澳大利亚瑞特综合症数据库中病例的行为特征和英国使用瑞特综合症行为问卷的一项研究的行为特征（Mount等人，2002年）。将行为模式与先证者中的MECP2基因发现进行比较。在患有R133C和R306C的患者中，恐惧/焦虑更为普遍。R294X突变（300005.0011）更有可能与情绪困难和身体摇摆有关，但不太可能具有手部行为并显示出重复的脸部动作。在使用R270X（300005.0005）或R255X（300005.0021）的人员中，手部行为更为普遍。
Bebbington等（2008年）调查了大型全球数据库中报告的276例Rett综合征的基因型/表型相关性。在最常见的突变中，R270X和R255X与最严重的表型有关，而R133C（300005.0001）和R294X与最轻的表型有关。
桑德斯等（2009年）确定了4名患有典型Rett综合征的患者，这些患者与MECP2基因第1外显子的突变有关，影响了MeCP2_e1亚型。预测其中三个突变会导致同种型的翻译缺失。其中三个突变被证明是从头突变。第四个可能是从头开始的，但未受影响的父亲无法进行DNA分析。其中两名患者先前检测出MECP2突变为阴性，当时仅包括基因外显子2至4（MeCP2_e2亚型）的测序。这些发现提示影响MECP2外显子1的突变在RTT的病因中很重要。
▼ 动物模型
------
Willard和Hendrich（1999）指出，MECP2在Rett综合征中发生突变（312750）的发现与已知的小鼠Mecp2缺乏症非常吻合（Tate等，1996）。）。Mecp2被破坏的雄性小鼠胚胎干（ES）细胞不能支持发育，这与RTT的可能的雄性致死性一致。相反，嵌合小鼠，其中一小部分细胞来自缺乏Mecp2的ES细胞，是可行的。这些动物可能提供RTT模型，因为随机X染色体失活，雌性RTT患者也因表达MECP2和MECP2缺陷而成为镶嵌细胞。他们还指出，Rett综合征是许多人类疾病的一种，涉及异常的染色质装配或重塑，从而对一种或多种自身未突变的基因的表达产生表观遗传效应。其他例子包括印迹缺陷和发现核糖体蛋白S6激酶（RPS6KA3; 300075）（Coffin-Lowry）综合征（303600）。
Chen等（2001）生成了小鼠缺乏MECP2。与泰特等人的结论相反（1996），Chen等（2001年）证明Mecp2的破坏不会导致胚胎致死率。Mecp2无效的小鼠直到5周龄才开始正常发展，直到开始发病，并导致6至12周死亡。异常行为的最初表现包括神经质，身体颤抖，皮拉勃起以及在5周龄时偶尔出现硬呼吸。很大一部分突变小鼠超重，并且到8周龄时大多数都表现出身体退化的迹象。在疾病的晚期，突变体功能低下，处理时发抖，并且常常开始减轻体重。大多数突变体在大约10周龄时死亡。杂合突变女性在最初的4个月中似乎正常，但在以后的年龄开始出现体重增加，活动减少和步态不稳等症状。尸检显示大脑重量和神经元细胞大小均明显减少，但没有明显的结构缺陷或神经退行性变的迹象。Mecp2在胚胎第12天时的大脑特异性缺失导致其表型与无效突变的表型相同，这表明该表型是由中枢神经系统（CNS）而不是周围组织的Mecp2缺乏引起的。出生后中枢神经系统神经元中Mecp2的缺失导致相似的神经元表型，尽管年龄较大。Chen等（2001年）得出结论，MECP2的作用不仅限于不成熟的大脑，而且在成熟的神经元中变得至关重要。这些神经元中的MECP2不足足以引起神经元功能障碍，其症状表现类似于Rett综合征。
使用类似的方法，盖伊等（2001年）取代了MECP2的第3外显子和第4外显子。他们还发现用于替代的纯合子或半合子小鼠是活的和可育的。Guy等（2001年）发现体重因遗传背景而异。C57BL / 6背景上的Mecp2-null突变导致从4周龄开始就完全体重过轻的动物。杂交至129株后，F1动物表现出相反的作用。雄性Mecp2无效小鼠没有减轻体重，而与野生型同窝仔小鼠体重相同，直到8周时，幸存者的体重明显高于同胞，并且脂肪堆积明显增加。表型的其他方面，包括行为缺陷，不受遗传背景改变的影响。Mecp2无效的雄性和雌性小鼠均未显示初始表型，但在3至8周龄之间均表现出僵硬的不协调步态并减少了自发运动。大多数动物随后出现后肢扣紧和呼吸不规则。对有症状动物的病理分析表明，在一系列器官中没有明显的组织异常。特别是，大脑没有表现出皮质层压，异物或其他异常的异常特征。症状的可变进程最终导致大约54天快速体重减轻和死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发展速度差异很大，但在人类和小鼠症状发作之前的重叠延迟增加了以下可能性：MECP2的缺乏损害了大脑功能而不是大脑本身的稳定性。症状的可变进程最终导致大约54天快速体重减轻和死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发展速度差异很大，但在人类和小鼠症状发作之前的重叠延迟增加了以下可能性：MECP2的缺乏损害了脑功能的稳定性而不是脑部本身的发育。症状的可变进程最终导致大约54天快速体重减轻和死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发展速度差异很大，但在人类和小鼠症状发作之前的重叠延迟增加了以下可能性：MECP2的缺乏损害了大脑功能而不是大脑本身的稳定性。
Shahbazian等（2002年）生成的小鼠表达截短的Mecp2蛋白类似于RTT中发现的。他们表明，尽管这些小鼠中的Mecp2蛋白被截短地定位在体内异色域中，但组蛋白H3（142780）却被高度乙酰化。Shahbazian等（2002）提出组蛋白H3乙酰化水平的提高为MECP2在染色质结构修饰中的作用提供了体内证据。
Kriaucionis和Bird（2003）在Rett综合征的小鼠模型中回顾了Mecp2的基本特性。
通过结合甲基化的CpG二核苷酸启动子区域，MECP2充当转录阻遏物。因此，其缺失可能导致广泛的异常基因转录，从而导致Rett综合征的表型。考虑到MECP2在表达和大脑复杂性方面的潜在广泛作用，尤其是在发育过程中，Matarazzo和Ronnett（2004）通过使用时间和区域蛋白质组学方法研究了MECP2缺乏症在小鼠模型中的后果。他们使用了嗅觉系统（嗅觉上皮和球囊），因为它的属性使其成为一个出色的发育模型系统。他们发现了野生型和Mecp2缺陷型小鼠之间时间和区域蛋白质组学模式差异的证据。这些蛋白质表达的变化根据生物学功能分为5个组：细胞骨架排列，染色质建模，能量代谢，细胞信号传导和神经保护。通过将蛋白质组学结果与已鉴定蛋白质的RNA水平结合起来，作者表明蛋白质表达的变化是mRNA水平差异或翻译后修饰的结果。Matarazzo和Ronnett（2004）得出的结论是，在研究MECP2缺乏症时，必须仔细考虑大脑的区域和年龄，不仅应将转录作为这些变化的来源，而且还要考虑翻译后蛋白质的修饰。
Collins等（2004）产生了过表达野生型人MECP2的转基因小鼠，作为MECP2复制综合征的模型（MRXSL；300260）。在这些小鼠中进行了详细的神经行为和电生理研究，这些小鼠以2倍的野生型水平表达MECP2，证明其在10周龄左右便开始出现表型。小鼠在海马体中显示出增强的运动和情境学习以及突触可塑性。20周龄后，小鼠出现癫痫发作，机能减退和痉挛，到1岁时，有30％的小鼠死亡。Collins等（2004年）得出结论，必须在体内严格控制MECP2的水平，即使该蛋白的轻度过表达也可能有害。
为了在鼠脑中搜索可能在Rett综合征个体中失调的Mecp2靶基因，Horike等（2005）使用了一种改进的基于染色质免疫沉淀的克隆策略。该策略基于以下假设：Mecp2靶基因在体内靠近Mecp2的结合位点。他们确定Dlx5（600028）是Mecp2的直接靶基因，并发现人DLX5在RTT患者的淋巴母细胞中失去了母体特异性的印记状态。他们还发现，Mecp2介导的组蛋白修饰和高阶染色质环结构的形成与Dlx5-Dlx6位点的沉默染色质特别相关。与Horike等人的发现相反（2005），Schule等（2007）发现突变的Mecp2小鼠中Dlx5或Dlx6的表达没有增加（600030），并与Horike等人提出的“染色质环结构”假说有争议（2005）。此外，Schule等（2007年）没有发现Dlx5或Dlx6被印在小鼠或人类细胞中的证据，并指出Mecp2在印记中不起作用。
Moretti等（2005年）研究了RTT小鼠模型中的笼养行为和社交互动。在没有运动技能缺陷的情况下，年轻的成年突变小鼠表现出异常的家笼日活动。突变小鼠显示筑巢不足，筑巢使用减少以及社交互动受损。他们对陌生男性的主动性也较弱，对他们的决定性也较弱，在几种社交互动模式中，与他们近距离接触的时间也较少。Mecp2突变小鼠的昼夜活动和社交行为异常使人联想到RTT的睡眠/苏醒功能障碍和自闭症特征。Moretti等（2005）提出MECP2可能调节参与社会行为的基因的表达和/或功能。
使用cDNA微阵列，Nuber等人（2005年）发现，Mecp2-null小鼠差异表达了几个糖皮质激素在应激反应中诱导的基因。增加的mRNA的水平SGK1（602958）和FK506结合蛋白51（FKBP5; 602623）和之前的神经症状发作后进行了观察，但血浆糖皮质激素没有显著在的Mecp2无效小鼠升高。MeCP2与大脑中的Fkbp5和Sgk1结合，并可能充当糖皮质激素诱导基因表达的调节剂。鉴于已知的糖皮质激素暴露对脑部发育的有害影响，Nuber等人（2005年） 提出破坏应激反应基因的MeCP2依赖性调节可能会导致Rett综合征的症状。
McGill等（2006年）发现具有Mecp2等位基因截短的雄性小鼠表现出增加的焦虑样行为和异常的应激反应，类似于RTT患者。这些变化与血清皮质酮水平升高有关，表明对压力的生理反应增强。进一步的研究表明，突变小鼠在下丘脑，中央杏仁核和纹状体的室旁核中过表达Crh（122560）。突变体Mecp2不结合Crh启动子，而野生型Mecp2优先结合Crh启动子的抑制形式。研究结果表明，Mecp2调节Crh表达，而Crh过表达可能是雷特综合征小鼠模型的某些特征的基础。
Chang等（2006）发现Mecp2突变小鼠的Bdnf水平降低（113505），约占野生型水平的70％。Bdnf的表达取决于神经元的活动，作者推测Mecp2缺乏会降低神经元的活动，从而间接导致BDNF蛋白水平降低。有条件地缺失Bdnf的小鼠显示出与Mecp2突变小鼠的一些解剖学相似性，包括较小的大脑大小，较小的CA2神经元，较小的肾小球大小和典型的后肢包皮表型。此外，Mecp2突变体中的Bdnf的删除导致RTT样症状更早发作。人BDNF在Mecp2突变小鼠中的过度表达延长了寿命，挽救了运动缺陷，并逆转了在Mecp2突变体中观察到的电生理缺陷。
在培养的大鼠神经元中，Zhou等（2006年）发现神经元活性和随后的钙内流触发了丝氨酸421的Mecp2的从头磷酸化。响应生理刺激，包括药理学诱发的癫痫发作和光照，在体内大鼠脑中选择性诱导Mecp2 ser421磷酸化。Mecp2的磷酸化似乎减轻了Bdnf的转录抑制，并总体上控制了Mecp2调节树突模式和脊柱形态发生的能力，除脑外在其他组织中未观察到Mecp2的磷酸化。这些发现表明，通过触发MECP2磷酸化，神经元活性调节了介导神经系统成熟的基因表达程序。在具有MECP2突变的个体中破坏此过程可能是RTT神经特异性病理的基础。
Wang等（2006年）观察到，尽管缺乏Mecp2的小鼠神经元释放的Bdnf数量增加，但与对照组相比，Bdnf的总体水平却下降了。这些发现表明，Mecp2功能的丧失会破坏突触Bdnf信号传导。与野生型细胞相比，Mecp2无肾上腺嗜铬细胞也显示出增加的胞外功能。因此，RTT的其他特征，例如自主神经功能障碍，可能与异常的神经肽和儿茶酚胺分泌有关。
Rett综合征患者中突变神经元的持续生存能力增加了MECP2重新表达可能恢复完整功能并从而逆转RTT的可能性。备选地，MECP2对于特定时间窗内的神经元发育可能是必不可少的，此后由于其缺失而造成的损害是不可逆的。为了区分这些可能性，Guy等人（2007年）创建了一个小鼠模型，其中内源Mecp2基因通过插入lox-Stop框而沉默，但可以通过框删除而在其自身的启动子和调控元件的控制下有条件地被激活。使用这种方法，他们证明了强大的表型逆转，因为Mecp2表达的激活导致未成熟和成熟成年动物中高级神经系统症状的明显丧失。Guy等（2007年）得出结论，发育缺失的MECP2不会不可逆地损害神经元，这表明Rett综合征并不是严格意义上的神经发育障碍。Mecp2杂合子雌性中行为和长期增强表型的延迟发作强调了Mecp2缺陷神经元的初始功能完整性，并符合要求MECP2稳定和维持成熟神经元状态的建议。Mecp2的晚期表达恢复神经元功能表明，正常的MECP2活性的分子前提条件在不存在的条件下得以保留。
Fyffe等（2008）生成了条件性转基因小鼠，在下丘脑中表达Sim1（603128）的神经元中Mecp2表达缺失。突变的动物表现出增加的焦虑样行为和对应激的异常生理反应，包括血清皮质醇增加，这与整个脑中Mecp2失活时所观察到的相似。此外，这些小鼠具有攻击性，高食性和肥胖，表明其社交和进食行为的调节功能异常。没有观察到在具有MECP2突变的人类中观察到的其他行为，例如运动协调问题以及学习和记忆缺陷，这暗示了MECP2在下丘脑中的特定作用。Fyffe等（2008年）指出，在这项研究中使用的实验方案可以使映射在MECP2相关疾病中发现的复杂行为的神经解剖学起源成为可能。
Kerr等（2008年）生成的小鼠在大脑中有条件表达一个亚态Mecp2等位基因（约占野生型的50％），这是由于该基因的3个主要非编码区的破坏引起的。雄性突变小鼠在约6周龄时体重增加，脂肪增加，并且爪子微妙地扣紧。行为研究表明，雄性突变小鼠具有与野生型小鼠相似的自发探索能力和新奇诱导的运动功能，但在精细运动控制方面存在缺陷，并且社交行为减少。Mecp2在突变小鼠中的表达在控制能量稳态的下丘脑中尤其减少。总体而言，亚型Mecp2小鼠表型的严重性远低于缺乏功能性Mecp2引起的表型。
萨马科等人的类似研究（2008年）发现，携带Mecp2亚型（野生型的50％）等位基因的雄性小鼠体重轻度增加，运动协调性降低。与野生型小鼠相比，行为异常包括减少的疼痛识别，减少的惊吓反应和前脉冲抑制，减少的社交互动以及减少的筑巢行为。亚型小鼠还表现出海马依赖和杏仁核依赖的学习减少，焦虑减少和呼吸方式改变。Samaco等（2008年）表明大脑中MECP2的水平受到严格的调节，暗示了MECP2在神经元功能中的动态作用，他们预测MECP2剂量的变化可能导致人类神经发育障碍。
Ben-Shachar等人（2009）研究了Mecp2-null和MECP2-Tg小鼠小脑中的基因表达模式，分别模拟了RTT和MECP2复制综合征（300260）。MECP2剂量异常导致小脑数百种基因表达的改变。大多数基因在MECP2-Tg小鼠中被上调，而在Mecp2-null小鼠中被下调，这与MECP2作为可同时增加和减少基因表达的调节剂的作用相一致。小脑中许多改变的基因，特别是那些由于存在MECP2而增加而在不存在MECP2时减少的基因，在下丘脑中也有类似的改变。Ben-Shachar等人（2009年） 有人说，MeCP2的得失可能导致基因表达在多个大脑区域的变化，而其中一些变化可能是全球性的。
Tropea等（2009年）发现，用IGF1活性肽片段（147440）对Mecp2突变小鼠进行全身治疗可延长其寿命，改善运动功能，改善呼吸模式，并减少心律不齐。与未治疗的小鼠相比，治疗后的小鼠的死后大脑显示出体重增加，运动皮层神经元脊柱密度提高，突触幅度增加以及PSD95的染色增加（602887）。这些发现表明，IGF1治疗可以改善突触的成熟和遗传。
Chao等（2010年）从GABA释放神经元生成了缺乏Mecp2的小鼠，命名为Viaat-Mecp2（-/ y），并表明它们概括了许多Rett综合征和自闭症特征，包括重复行为。Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠直到大约5周大时才与对照区分开来，当时它们开始表现出重复性行为，例如前肢刻板印象使人联想起Rett综合征和后肢扣紧等特征。与野生型小鼠相比，Viatat-Mecp2（-/ y）小鼠花费的时间多于野生型小鼠300％，从而导致成群和单笼小鼠的皮毛损失和表皮损伤。Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠表现出进行性运动功能障碍。小鼠还出现运动无力，到12周时表现出活动减少的趋势，到19周时明显变得机能减退。GABA能神经元的MeCP2缺乏也会损害海马的学习和记忆。经过一段明显的体重减轻后，到26周龄时，大约有一半的Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠死亡。体重减轻的同时，小鼠出现了严重的呼吸功能障碍。下一个，Chao等（2010）生成了雄性条件缺失小鼠，设计为Dlx5 / 6-Mecp2（-/ y），其从前脑GABA能神经元的子集中缺失MeCP2。这些小鼠表现出重复性行为，运动协调能力受损，社交互动偏好增加，听觉惊吓反应减少以及预脉冲抑制作用增强。与Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠相反，Dlx5 / 6-Mecp2（-/ y）小鼠存活至少80周，呼吸功能无明显变化。缺乏MeCP2的GABA能神经元显示出抑制量的减少，这与谷氨酸脱羧酶1（GAD1; 605363）和-2（GAD2; 138275）水平的突触前减少相一致。Chao等（2010年） 结论是，MeCP2对于释放GABA的神经元的正常功能至关重要，而GABA能神经元的细微功能障碍是许多神经精神病学表型的原因。
McGraw等（2011年）当动物完全成熟时，通过携带带有疏忽的Mecp2等位基因和他莫昔芬诱导的CreER等位基因的小鼠杂交，开发了Rett综合征的成年发病模型，以删除Mecp2。因此，仅在成年期间消除了Mecp2表达。缺少Mecp2成年小鼠（AKO）会出现疾病症状和行为缺陷，类似于无效种系（KO）小鼠。给药后10周，与10至11周龄的基因敲除小鼠相似，AKO小鼠的活动能力降低，步态异常并发展了后肢扣紧。如基因敲除小鼠所观察到的，AKO小鼠还发展出运动异常和筑巢能力受损。此外，AKO和KO小鼠均显示出学习和记忆受损。成人缺失的Mecp2还表明，某些表达水平对Mecp2丰度敏感的基因在缺少该基因时会发生变化。总共，McGraw等（2011）测试了10个基因的基因表达水平在敲除小鼠中发生了改变，与野生型对照相比，AKO小鼠中60％的表达水平发生了显着改变。然而，这些改变的基因（HTR1A，4 109760 ; OPRK1，165196 ; TAC1，162320 ;和Nxph4，604637）也显著在控制的Mecp2（FLOX）小鼠改变，表明增加的这些位点到的Mecp2函数的灵敏度。最后，AKO和KO小鼠均过早死亡，死亡时间中位数相近（给药期后13周（n = 20）对生命的13.3周（n = 13））。McGraw等（2011年）他们的研究结果表明，疾病与出生后神经发育时期的时间关联可能与MeCP2的任何发育或阶段受限功能无关，至少在小鼠模型中如此。他们还建议，成熟的大脑依赖于Mecp2功能，并且需要对Rett综合征的任何疗法进行持续维持。
Derecki等（2012年）审查了小胶质细胞在Rett综合征小鼠模型中的作用，并表明将野生型骨髓移植到受辐照条件的Mecp2-null宿主中导致了骨髓源的小胶质细胞表型髓样细胞植入脑实质，并阻止了疾病的发展。但是，当用铅盾屏蔽颅骨照射并阻止小胶质细胞植入时，疾病没有被阻止。同样，MECP2空背景上的Lysm（cre）驱动的髓样细胞中MECP2的靶向表达显着减弱了疾病症状。因此，通过多种方法，在Mecp2无效的雄性小鼠中表达野生型Mecp2的小胶质细胞逮捕了许多疾病病理学方面：延长寿命，使呼吸模式正常化，减少呼吸暂停，体重增加到接近野生型，运动能力得到改善。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/-雌性也显示出显着改善。但是，当通过使用膜联蛋白V阻断凋亡靶标上的磷脂酰丝氨酸残基而在药理上抑制吞噬活性时，由野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬。Derecki等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果表明小胶质细胞活性在Rett综合征中的重要性，暗示小胶质细胞是Rett综合征的病理生理学的主要参与者，并建议将骨髓移植作为一种可能的治疗方法。
Rett综合征从未报道过MECP2基因第2外显子的突变（仅亚型Mecp2_e2）。伊藤等（2012年）产生的小鼠由于外显子2的切除而选择性丢失Mecp2_e2亚型。突变小鼠与野生型小鼠没有区别，并且没有神经系统缺陷或脑形态异常，表明Mecp2_e1亚型足以在大脑中执行正常的蛋白质功能。但是，携带Mecp_e2-null等位基因的母亲后代的出生减少了。具体来说，X / Xe2-雌性和野生型雄性所生的Xe2- / Y雄性减少了76％，Xe2- / X雌性减少了44％。在Xe2- / X和Xe2- / Y配对中，Xe2- / Y和Xe2- / Xe2-出生分别减少了50％和60％。携带母体e2-null等位基因的胚胎的胎盘显示出凋亡增加，Peg1表达增加（MEST；601029），表明由于缺少Mecp2_e2而导致Peg1的沉默受损。伊藤等（2012）得出结论，Mecp2_e2对于RTT相关的神经表型是可有可无的，而Mecp2_e2是胎盘和胚胎生存能力所必需的。
Buchovecky等（2013年）发现，Mecp2-null小鼠的2种不同品系显示出异常的脑胆固醇代谢和肝脂质分布紊乱。通过他汀类药物或Sqle基因失活（602019）抑制胆固醇合成的药理作用至少部分改善了Mecp2无效小鼠的健康，运动症状和寿命。
刘等（2016年）据报道，基于慢病毒的转基因食蟹猕猴（Macaca fascicularis）在大脑中表达人类MeCP2，表现出自闭症样行为，并显示转基因的种系传递。通过蛋白质印迹和转基因猴子脑组织的免疫染色证实了MECP2转基因的表达。转基因的基因组整合位点通过基于深度测序的方法进行了表征。与野生型猴子相比，MECP2转基因猴子表现出更高的重复循环运动频率和增加的应激反应（通过威胁相关的焦虑和防御测试测得）。在社交互动测试中，转基因猴子与同一组中的野生型猴子的互动较少，并且在与其他转基因猴子配对时也减少了互动时间。刘等（2016）通过从1个F0转基因猴子的胞浆内注射精子产生了5个MECP2转基因猴子的F1后代，显示出F1后代中几个MECP2转基因的种系遗传和孟德尔分离。此外，与相似年龄的野生型猴子相比，成对测试的F1转基因猴子还表现出减少的社交互动。
X染色体灭活研究
使用定量激光扫描细胞仪，不伦瑞克等（2004年）表明，Mecp2-/ +雌性小鼠在大脑中表现出表达Mecp2突变的细胞的均匀区域分布，但群体中X染色体失活（XCI）失衡，因此有利于Mecp2野生型等位基因的表达。此外，Mecp2-/ +小鼠的Mecp2野生型表达细胞中Mecp2表达的水平显着低于年龄匹配的Mecp2 + / +小鼠。Mecp2突变对野生型Mecp2表达的负面影响与皮质中表达Mecp2突变的细胞的百分比有关。在具有相同MECP2突变但XCI比不同的2位RTT女性中观察到了相似的结果。不伦瑞克等（2004年） 结论认为，Mecp2突变神经元以非细胞自主方式影响周围神经元的发育，环境影响可能会影响野生型神经元中Mecp2表达的水平。
在转基因雌性小鼠中，杂合的截短的Mecp2（308）突变是Young和Zoghbi（2004）发现超过60％的动物XCI模式不平衡，有利于野生型等位基因的表达。这些动物均没有非突变XCI支持突变等位基因。来自突变小鼠的原代神经元细胞培养物显示了野生型X染色体活跃的神经元的选择性存活。表型表现，包括震颤，修饰和定型前爪运动，在突变雌性小鼠中变化很大。XCI模式（表示为具有野生型等位基因的神经元的百分比）与表型之间存在相关性。当大量神经元向X型野生型染色体表达倾斜时，观察到的异常表型明显减少。Young and Zoghbi（2004）注意到先前的报道表明大多数人类Rett综合征患者具有平衡的易位（Shahbazian等，2002），并建议这一发现可能是由于确定性偏倚所致。可能存在带有MECP2突变的女性，由于XCI偏斜而无症状或无法识别。
沃森等（2005年）评估了Mecp2（308）等位基因杂合子的小鼠胚胎和成年大脑中XCI的模式。胚胎第9.5天野生型和杂合突变型胚胎的染色模式没有差异，这表明Mecp2对XCI的主要模式没有影响。在20周龄时，当突变等位基因从母亲那里遗传时，杂合突变型和野生型小鼠小脑的Purkinje细胞中的XCI模式之间没有显着差异。但是，当突变等位基因是父系遗传时，检测到显着差异。基于XCI镶嵌的Purkinje细胞前体数目的估计显示，当突变是父系遗传时，前体数目小于野生型小鼠。因此，分配给Purkinje细胞谱系的前体细胞数量可能受Mecp2中父系遗传突变的影响。培养的成纤维细胞中XCI的模式与突变动物的Purkinje细胞中的模式显着相关，而与野生型小鼠中的不相关。
▼ 等位基因变异体（39个示例）：
------
.0001雷特综合症，ZAPPELLA变异
RETT综合症，包括
MECP2，ARG133CYS
在偶发的Rett综合征（RTT; 312750）中，Amir等人（1999）发现在MECP2基因一个471C-T转换，导致arg133对cys（R133C）氨基酸替换。
通过分析大型全球数据库中报告的Rett综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington等（2008年）发现R133C和R294X（300005.0011）与最温和的表型有关。
Renieri等（2009年）在7例轻度Zappella变异型Rett综合征患者中鉴定出R133C突变（参见312750）。
.0002 RETT综合症
MECP2，PHE155SER
在偶发的Rett综合征（RTT; 312750）中，Amir等人（1999年）确定了MECP2基因中的538T-C过渡，导致phe155-to-ser（F155S）氨基酸取代。
.0003瑞特综合征
包括MECP2突变在内的脑病，严重新生儿
MECP2，1-BP DEL，806G
Wan等人的运动协调障碍，轻度学习障碍和偏斜X失活的女性（1999年）确定在MECP2基因中的1 bp缺失（806delG），导致转录抑制域中的val288到ter（V288X）取代。在患有经典雷特综合征（RTT; 312750）的姐姐和女儿以及因先天性脑病死亡的半合子中发现了相同的突变（300673）。
Leuzzi等（2004年）报道了一个有806delG突变的28个月大男孩。患者的母亲没有携带突变，表明种系镶嵌或从头突变。正常妊娠和剖宫产后，患者明显低渗，吸力和呕吐较弱。他表现出混乱的眼球运动，咀嚼自动症和短暂的癫痫样发作。脑MRI正常。10个月大时的检查显示小头畸形，严重的发育迟缓，轴向肌张力低下，肢体僵硬，反射亢进，缺乏有目的的手部动作以及不良的眼神交流。此外，他的上肢阵发性肌阵挛性运动对常规抗癫痫药无反应。神经生理学检查显示心律失常多灶性肌阵挛是皮质起源的，尽管与皮质过度兴奋性无关。Guerrini等，1998）。
Li等（2007）称此突变为G269fs。
.0004瑞特综合征
MECP2，44-BP DEL，NT1152
Cheadle等人在患有经典Rett综合征（RTT; 312750）的患者中（2000）鉴定了在MECP2基因的外显子3从头的44个bp删除。缺失起始于碱基1152，转录抑制结构域的3个引物，预计会产生388个氨基酸的截短蛋白。
.0005瑞特综合征
MECP2，ARG270TER
Huppke等在31位Rett综合征（RTT; 312750）患者中有3位。的研究发现，MECP2基因中有808C-T过渡，导致外显子3出现过早的终止密码子（arg270-to-ter; R270X）（2000年）在研究的46位Rett综合征患者中有5位发现了相同的突变。De Bona等（2000年）在Rett综合征的4个无关亲戚中鉴定出R270X突变，表明它代表了一个热点。
Topcu等（2002年）报道了一个男孩，具有典型的Rett综合征和正常的核型，并具有体细胞镶嵌性，可以截断R270X突变。该突变消除了NlaIV限制性位点，并且对限制性片段的光密度扫描显示，突变体与正常等位基因的等位基因比率约为36至64。Topcu等（2002）推测，体细胞镶嵌可能是早期合子后突变或嵌合体的结果。
Jian等人在524名患有Rett综合征且已鉴定出MECP2突变的女性中（2005）对死亡率数据进行前瞻性分析，发现8个最常见的突变在生存率上存在显着差异。与所有其他突变相比，具有R270X突变的患者的生存率降低了（p = 0.01）。
通过分析大型全球数据库中报告的Rett综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington等（2008年）发现R270X和R255X（300005.0021）与最严重的表型有关。
.0006瑞特综合征
MECP2，IVS2AS，AG，-2
Huppke等人在患有经典Rett综合征（RTT; 312750）的患者中（2000）发现在MECP2基因的外显子3的剪接受体位点5-prime中有378A-2G过渡。预测该突变会影响蛋白质的所有4个结构域：核定位信号（NLS），转录阻遏结构域（TRD），甲基CpG结合结构域（MBD）和C末端区段（CTS）。
.0007瑞特综合征
包括MECP2突变在内的脑病，严重新生儿
MECP2，THR158MET
在一个散发性的Rett综合征（RTT; 312750）患者中，Amir等人（1999年）确定了MECP2基因中的547C-T过渡，导致thr158-met（T148M）取代。
维拉德等（2000年）报道了一个家庭，其中一个女儿患有典型的Rett综合征，她的两个兄弟在婴儿期死于严重的脑病（300673）。患病女孩和一名被测试的兄弟显示出T158M突变。未受影响的携带者母亲的X染色体失活模式完全偏向，有利于正常等位基因的表达。其中一名受影响的男孩出生后不久表现出严重的智力障碍和肌张力低下，并在11个月大时死亡。
.0008瑞特综合征
MECP2，ARG106TRP
在一个患有雷特综合症（RTT; 312750）的家庭的2个受影响的同父异母的姐妹中，Amir等人（1999年）确定了MECP2基因中的390C-T过渡，导致arg106到trp（R106W）取代。
.0009智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 13
MECP2，GLU406TER
在克莱斯等人报道的一个家庭的受影响男性中。Meloni et al（1997）由于具有X连锁症状性智力障碍而具有进行性痉挛（MRXS13; 300055）（2000年）在MECP2基因的第3外显子中发现了1216C-T过渡，导致glu406ter（E406X）无意义突变。作者认为，在蛋白质末端附近的突变位置可以解释非致命性男性表型。雄性显示发育迟缓（2至5.5岁的第一步），并且从不说话。他们的面部肌张力低下，流涎，并有一种惯性，提示复杂的痉挛性截瘫。他们的头围在第75至90％。其中之一右脑有舞蹈性运动，脑电图显示全身性心律失常，双侧青少年白内障。他被限制在轮椅上，死于肺炎，享年39岁。Meloni等（2000）将表型发现与雷特综合征（Rett syndrome）（312750）。相似之处包括无语言，共济失调的步态，癫痫发作，磨牙和唾液分泌。此外，痉挛性轻瘫是Rett综合征的常见终末发现。显着差异包括没有发育迟缓，丧失了获得的有目的的手技能以及获得的小头畸形。与Meloni等人研究的家庭中的大头畸形相反，小头畸形是Rett综合征的主要诊断标准之一（2000）。
.0010瑞特综合征
MECP2，2-BP DEL，211CC
Clayton-Smith等人在患有进行性神经系统疾病的男性中（见Rett综合征；312750）（2000）发现了MECP2基因的核苷酸211的2个碱基的缺失，导致移码。此更改为Cfo1创建了一个新的限制性酶切位点。在亲本或100条正常X染色体的任何一条中均未鉴定出该突变。发现该患者是该突变的体细胞镶嵌，这解释了缺乏胚胎致死性。
.0011瑞特综合征
自闭症，易感性，X染色体连锁 3，包括
MECP2，ARG294TER
雷特综合症
De Bona等（2000年）确定了MECP2基因中的880C-T过渡，导致4名无相关性的雷特综合征患者（RTT；312750）发生arg294到ter（R294X）无意义突变，因此表明这代表了一个热点。
通过分析大型全球数据库中报告的Rett综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington等（2008年）发现R133C（300005.0001）和R294X与最温和的表型有关。
自闭症，易感性，X染色体连锁 3
卡尼等（2003年）在患有经典自闭症（AUTSX3；300496）的女性中发现了这种突变，该女性具有RTT的大部分诊断特征。对血液白细胞中偏斜的X染色体失活的分析表明，她的模式为29％。
.0012雷特综合征，ZAPPELLA变异
自闭症，易感性，X染色体连锁 3，包括
MECP2，41-BP DEL，NT1157
Rett综合征，Zappella变体
De Bona等人 在Zappella变异患者（也称为保留言语变异患者，Rett综合征）中（见312750）（2000）发现MECP2基因从核苷酸1157开始41个bp的删除。DNA删除导致14个氨基酸的删除与密码子386开始与移码和终止密码子在404。
自闭症，易感性，X染色体连锁 3
卡尼等（2003年）确定了一位患有典型自闭症（AUTSX3；300496）的女性，该女性在MECP2中发生了这种突变。她几乎没有雷特综合征的诊断标准。血液白细胞中X染色体失活的分析显示边界线偏斜，占31％。
.0013瑞特综合征
MECP2，41-BP DEL，NT1159
De Bona等人在患有经典Rett综合征（RTT; 312750）的患者中进行了研究（2000）发现了从MECP2基因的核苷酸1159开始的41bp删除。DNA的缺失导致从387号密码子开始的14个氨基酸的缺失以及在404号密码子处的终止密码子的移码。值得注意的是，1157del41突变（300005.0012）也具有41 bp的缺失，其中有14个氨基酸的缺失和一个氨基酸的缺失。在404处停止；但是，该突变导致保留的语音变体，而1159del41突变导致经典的Rett综合征。
.0014 RETT综合症，ZAPPELLA变异
MECP2，44-BP DEL，NT1159
De Bona等人在Zappella变异Rett综合征（也称为保留言语变异）（请参阅312750）的患者中（2000）发现MECP2基因的核苷酸1159开始有44bp的缺失，并导致15个氨基酸的缺失，从387密码子开始，以移码和终止密码子在404终止。核苷酸与1159del41突变（300005.0013）中的核苷酸相同，并导致在相同密码子404处终止，但在这种情况下导致了保留的语音变异，而不是经典的Rett综合征。
.0015智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 13
MECP2，ALA140VAL
Orrico等人在成年的母女中有轻度智力障碍，语言障碍和步态障碍（2000年）确定了MECP2基因中的493C-T过渡，导致在甲基CpG结合域的α螺旋的高度保守区域中ala140到val（A140V）取代。继承了该突变的母亲的成年儿子中有四个患有严重的智力低下，语言发育障碍以及运动震颤和运动迟缓（MRXS13; 300055）。正常父亲中或正常个体的300 X染色体中不存在该突变。母亲和女儿的X染色体失活模式几乎是随机的。作者认为，错义突变（例如A140V）与疾病的轻度相关性可能比截短突变（可能是由于残留蛋白质功能的存在）导致的疾病轻。Dotti等（2002年）回顾了Orrico等人报道的该家族的临床发现（2000年）并指出，尽管男性比女性更明显的智力低下和神经系统症状，但女性确实表现出异常。所有6个家庭成员中均存在的特征包括缓慢进行性痉挛性轻瘫，锥体束征，腿远端萎缩和轻度畸形。
在2位非特异性散发性智力低下的男性中，Couvert等人（2001）确定了A140V突变。没有给出其他临床细节。
Winnepenninckx等（2002年）从一个患有X连锁智力低下的大家族中鉴定了5名受影响男性的A140V突变，作者将其命名为MRX79（300055）。可变的临床特征包括精神运动发育延迟，震颤，情绪不稳定和运动亢进行为。家庭中的四名携带者女性似乎未受影响。Winnepenninckx等（2002年）参考了A140V突变的其他一些报道，并估计该突变发生在所有X连锁智力障碍家庭的约1％中。
Klauck等（2002年）在谱系受累的患者中鉴定出A140V突变，伴有精神病，精神病，金字塔形体征和大兰花症，命名为PPMX，与MRXS13一致。他们指出，已有孤立报道2例由MECP2基因突变引起的家族性智力低下和2例散发性智力低下。他们认为，A140V是突变的热点，导致男性中度至重度智力低下。他们设计了一种简单可靠的PCR方法来检测A140V突变，作为无法解释的智力低下病例的预筛选，然后进行进一步的广泛突变分析。
科恩等（2002年）确定了一名患有发育性语言障碍，患有精神病和儿童精神分裂症（见300055）的男孩的A140V突变。他未受影响的母亲也携带了这种突变。该报告扩大了具有A140V突变的男性的表型谱。
Villard（2007）指出，从未在具有典型Rett综合征（312750）的女孩中报道A140V突变，这表明只有在男性患者中出现这种突变，才会导致严重的疾病。
.0016瑞特综合征
MECP2，ARG306CYS
Bourdon等在2例Rett综合征（RTT; 312750）无关的患者中（2001）发现在MECP2基因的外显子3的916C-T转换导致arg306对cys（R306C）氨基酸更改。
Heilstedt等人也发现杂合状态的R306C突变（2002年）在一个具有非典型Rett综合征的女孩中，表现为发育延迟和肌张力低下，而没有正常发育初期的证据。母亲没有携带突变。
Schanen等人在对MECP2基因突变患者的研究中（2004年）发现，与其他突变组相比，具有R306C突变的患者组的预后更好，包括更好的总体表型严重程度评分，更晚的回归，以及更好的言语和更少的运动障碍。
.0017智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 13
MECP2，GLU137GLY
在Gendrot等人描述的患有综合征性智力低下的4代家族的受影响成员中（MRXS13; 300055）（1999），Couvert等（2001）发现在MECP2基因的一个AG过渡，导致在甲基CpG结合域的glu137到gly（E137G）替换。Gomot等（2003年）指出，Gendrot等人报道家庭中一些受影响的男性患者（1999年）具有典型的Rett综合征所见的特征，包括书面和口头语言的回归，言语和运动方面的同情心，笨拙和痉挛。突变的女性携带者不受影响，但没有表现出明显的X灭活模式。
.0018瑞特综合征
MECP2，1-BP DEL，76C
Nielsen等在散发性经典Rett综合征（RTT; 312750）的患者中进行了研究（2001年）检测到MECP2基因第76位核苷酸的1 bp缺失，导致31个氨基酸的蛋白被截断。X染色体失活是随机的，其表型不比该基因的3个主要末端缺失的患者严重。
.0019瑞特综合症
MECP2，14-BP DUP，NT766
Nielsen等在散发性经典Rett综合征（RTT; 312750）的患者中进行了研究（2001年）检测到从MECP2基因的核苷酸766开始有14 bp的重复。预测该突变将在32个错义氨基酸后在下游引入终止密码子，导致292个氨基酸的截断蛋白缺失TRD结构域的一部分。
.0020瑞特综合征
MECP2，ARG168TER
Wan等（1999年）在6例不相关的偶发性Rett综合征病例（RTT；312750）以及2个受影响的姐妹及其正常母亲中，发现了MECP2基因中的arg168-to-ter（R168X）突变。
.0021瑞特综合征
MECP2，ARG255TER
在散发性Rett综合征（RTT; 312750）的患者中，Amir等（1999年）确定了MECP2基因中的837C-T过渡，导致无意义的arg255-to-ter（R255X）突变。Cheadle等（2000），Bienvenu等（2000）和Huppke等（2000）每个人在多名Rett综合征患者中发现了甲基CpG结合蛋白中的R255X突变。
通过分析大型全球数据库中报告的Rett综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington等（2008年）发现R270X（300005.0005）和R255X与最严重的表型有关。
.0022 X链接的智力迟钝，SYNDROMIC 13
MECP2，240-BP DEL，NT1161
Yntema等人在一个家庭中，两代中有3名男性患有轻度的非特异性智力障碍（参见300055）（2002年）发现从MECP2基因框内删除240个碱基对（1161_1400del），导致转录抑制域下游蛋白质C末端丢失80个氨基酸。没有形态学或神经学异常。Gomot等（2003年）提供了由Yntema等报道的家庭的随访（2002）。一位专心的雌性携带者明显失活了X失活（0：100％）。受影响的男性有各种情绪或行为问题，包括情绪障碍和攻击性。两人有口头定型观念。没有发生精神退化。Gomot等（2003年） 提示在这个家族中相对纯净的智力低下表型，没有严重的运动异常，可以用MECP2框内缺失的远端定位来解释。
.0023因MECP2突变而导致的脑病，重度新生儿
MECP2，GLY428SER
Imessaoudene等在一名患有新生儿非进展性脑病的男性中发病（300673）（2001年）确定了MECP2基因中的1282G-A过渡，导致gly428-to-ser（G428S）取代。他们认为该患者的祖父的DNA无法获得，该基因是G428S突变的镶嵌体。
Laccone等（2002年）质疑G428S替代作为致病突变的有效性。他们在一名患有严重脑病和无法治愈的癫痫发作的男孩中确定了G428S替代，该男孩死于18个月大。他们指出，Immessaoudene等人描述的患有 G428S突变的患者（2001年）具有不太严重的表型，并且G428S的变化与罕见的遗传变异更一致，因为无法证明祖父母的镶嵌。
.0024非典型RETT综合症
MECP2，52-BP DEL
沃森等（2001）报道，在MECP2基因的52 bp缺失在与安琪儿样表型（一个女孩105830）谁了Rett综合征的某些功能（RTT; 312750）。
.0025非典型RETT综合症
TYR141TER MECP2
Watson等人在一个具有类似Rett综合征（RTT; 312750）特征的具有Angelman样表型（105830）的女孩中（2001）报道了MECP2基因中的497C-G转变，导致蛋白质在残基141（Y141X）处过早终止。据报道，患有雷特综合征的女孩患有这种突变（Amir等，1999）。
.0026瑞特综合征
MECP2，GLU455TER
Maiwald等（2002年）描述了46，XX名患有Rett综合征的男性（RTT；312750）是由MECP2基因第4外显子的glu455-to-ter（E455X）突变引起的。这个男孩是突变的杂合子，这种突变是父系的，导致转录抑制域下游的蛋白质过早终止。由于产妇年龄大而进行羊膜穿刺术时，在超声检查中的男性胎儿中检测到女性核型。表型和核型均在出生后得到证实，并且通过超声检查证实不存在米勒结构。电机开发被推迟；他只能在14个月大时坐下。他仍然无法走路，而且在24个月大时也没有说话。在2岁时，他表现出躯干性肌张力低下，小头畸形，痉挛和左眼收敛性斜视。大约6个月大时，有目的的手部技能丧失，大约7个月时，头部生长减慢。该男孩的临床表现与女性瑞特病例相似，这由核型解释。另外，正常等位基因的优先表达可能有助于相当温和的表型。在具有MECP2突变和Klinefelter核型的男性患者中也描述了类似的特征（46，XXY）。
.0027瑞特综合症
MECP2，LEU100VAL
Buyse等人在具有Rett综合征（RTT; 312750）的患者中发现了这种情况（2000）鉴定了MECP2基因的298C-G变化，导致leu100到val（L100V）取代。
Hammer等（2003年）报道了一个具有47，XXX核型的5岁女孩，她患有相对轻度的非典型Rett综合征，最初被诊断为伴有退缩的婴儿自闭症。突变分析确定了MECP2基因的从头L100V突变。X染色体是母体来源的。X-失活模式表明父本等位基因优先失活。作者建议患者说明等位基因剂量对表型表达的重要性。
.0028瑞特综合征
MECP2，11-BP DEL，EX1
Mnatzakanian等人在患有典型的Rett综合征（RTT; 312750）的患者中进行了研究（2004年）确定在MECP2基因的外显子1 11 bp的删除。在患者的父母，弟弟或200个对照个体中均未发现这种突变。该突变消除了MECP2B同工型（使用外显子1、3和4）的表达，但不影响MECP2A（先前描述的MECP2同工型）的表达。
Ravn等（2005年）在一名患有典型Rett综合征的丹麦患者中发现了MECP2基因第1外显子11 bp的缺失。作者强调了MECP2外显子1突变筛选的重要性。
Saxena等（2006年）从20名具有经典或非典型RTT的女性的RNA样品中筛选了外显子1，并检测到Mnatzakanian等人最初报道的外显子1中有11 bp的缺失（2004年）在一个较轻的表型受试者。尽管从突变体等位基因中检测到两种蛋白质同工型的RNA表达，但通过免疫细胞化学对未培养的患者淋巴细胞中MECP2蛋白的评估显示，蛋白质的产生仅限于淋巴细胞的74％至76％。基因组DNA的X染色体失活研究显示，HUMARA基因座的X染色体失活率相似。Saxena等（2006年）结果表明，外显子2同种型翻译起始位点上游的11个核苷酸缺失，消除了从外显子2升起的同种型的翻译但不转录。因此，外显子2转录本的5个引物UTR的缺失序列中的核苷酸，虽然对于转录不是必需的，但对于翻译来说是必不可少的。
.0029 RETT综合症
MECP2、5-BP DUP，23CGCCG
在具有典型Rett综合征（RTT; 312750）的丹麦患者中，Ravn等人（2005）在MECP2基因的外显子1鉴定了5 bp重复（23dupCGCCG），导致蛋白质移码和过早终止。
.0030 LUBS X连锁心理延缓综合征
MECP2，DUP
Meins等人在一个有智力障碍和Rett综合征（MRXSL; 300260）特征的男孩中（2005年）发现Xq28的亚显微复制，包括MECP2基因。对家庭成员的剂量分析显示，男孩的X基因失活严重偏斜，男孩的基因拷贝为2个，他的健康母亲的基因拷贝为3个。转录水平的定量表明，男孩中有两次剂量的MECP2，但母亲中没有。进一步的分析表明，该重复序列包含12个基因，从AVPR2（300538）到TKTL1（300044）。L1CAM（308840）基因被排除。
通过阵列比较基因组杂交（CGH）分析，Van Esch等（2005年）在来自4个家庭的患病男性中，在Xq28处发现了一个小重复，患有严重的智力障碍，与进行性痉挛和呼吸道感染有关。4例患者的重复样本大小从0.4 Mb到0.8 Mb不等，每种情况下均包含MECP2和L1CAM基因。MECP2剂量的增加似乎与智力低下的表型有关。受影响男性的主要特征是严重至严重的智力低下，出生时发病，轴向和面部肌张力低下，进行性痉挛（主要在下肢），癫痫发作和反复感染导致1个家庭的4个成员中的早期死亡。 。受影响的男性也有一些轻度的畸形特征，包括大耳朵和扁平的鼻梁。
Del Gaudio等（2006年）报道了6名男性重复的男性和1名男性重复的MECP2。所有人都有发育迟缓和婴儿肌张力低下。除1之外的所有人都缺失演讲。Van Esch等人报道了痉挛。Del Gaudio等人（2005年）报道的患者中未见（2005）（2006）。
贝里尼（Belligni）等人（2010年）报道了一个5岁男孩，他在出生时表现出严重的中央肌张力减退和中央通气不足，需要进行气管切开术。他表现出严重的发育迟缓，头部控制不佳。他还患有持续性动脉导管炎和慢性便秘，没有Hirschsprung疾病的证据。脑MRI显示白质体积减少和双侧视神经发育不全。遗传分析确定了Xq28染色体的0.5-0.8 Mb间质重复，包括MECP2和L1CAM基因，这是从他无症状的母亲那里遗传的。贝里尼（Belligni）等人（ 209 ）建议在患有先天性通气不足综合征的患者中评估MECP2（209880）。
.0031瑞特综合征
MECP2，1-BP DEL和2-BP INS，NT30
Bartholdi等在20名患有Rett综合征（RTT; 312750）的女孩中，有1名（2006年）在MECP2基因的外显子1中鉴定出1 bp缺失和2 bp插入（30delCinsGA）的组合，导致移码和终止密码子过早。她患有一种特别严重的疾病，导致19岁时死亡。Bartholdi等（2006）假设与涉及MECP2基因第1外显子突变的患者相比，对那些不影响第1外显子的MECP2突变患者的影响更大。
.0032瑞特综合征
包括MECP2突变在内的脑病，严重新生儿
MECP2，2-BP DEL，488GG
Geerdink等人在一个患有Rett综合征（RTT; 312750）的女孩中（2002年）在MECP2基因的外显子3中鉴定出2 bp缺失（488delGG），导致移码和过早终止。她的弟弟也患有半合子突变，患有严重的新生儿脑病（300673），伴有呼吸暂停，呼吸暂停，中枢通气不足和喂养不良。他还患有轴向性肌张力低下，四肢过度僵硬，多灶性癫痫发作，手部面部定型摩擦和胃食管反流。他死于呼吸衰竭的13个月大。死后检查显示双侧多菌丝。
.0033智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 13
MECP2，PRO225LEU
Moog等人在一名21岁的婴儿和痉挛以来患有严重智力障碍的男子中（MRXS13; 300055）（2003）在MECP2基因的外显子3中确定了从头674C-T过渡，导致在蛋白的转录抑制域中pro225-leu（P225L）取代。
.0034脑病，新生儿严重，由于MECP2突变
MECP2，32-BP DEL，NT1154
Hoffbuhr等在2名患有严重新生儿脑病并在婴儿期死亡的兄弟中（300673）（2001年）确定在MECP2基因的核苷酸1154 32 bp的删除，导致截断和甲基结合和转录抑制域的缺乏。未受影响的携带者母亲表现出偏斜的X失活。
.0035智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 13
MECP2，PRO322SER
在一个发育迟缓，语言延迟，癫痫发作和共济失调的男孩中（MRXS13; 300055），Ventura等人（2006年）确定了MECP2基因中的964C-T过渡，导致pro322-to-ser（P322S）取代。他经常发作，包括肌阵挛性发作，肌张力低下，下肢无力，共济失调，子宫发育不良和意图震颤。他还表现出过度活跃，易怒和精神运动性躁动。轻度的畸形特征包括额叶凸起，低位的耳朵和不规则的牙齿放置。
.0036 RETT综合症，ZAPPELLA变异
MECP2，PRO152ALA
Adegbola等人在一个父亲和他10岁的女儿中具有神经精神病学特征，使人联想到Zappella变种Rett综合征的轻型表型（见312750）（2009年）在MECP2基因的第4外显子中发现杂合的454C-G转化，导致蛋白质的甲基结合结构域中的pro152-to-ala（P152A）取代。女孩的动作有目的性，偶有扭扭定型观念，病态肥胖，易发剧烈爆发，有轻度自闭症，智商为58。父亲的智商为85，受过特殊教育，表现出行为失控和儿童和青少年多动症。在小鼠成纤维细胞中进行的体外功能性表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白在异色焦点外显示出不同水平的弥漫性核染色，而野生型仅定位于异色焦点。生化研究表明，与野生型相比，突变体P152A与不溶性异染色质的结合减少了40％。经典的Rett突变显示减少了70％至80％。这些发现与该家族的神经精神表型的亚型MECP2等位基因一致。
.0037瑞特综合征
MECP2，ALA2VAL
Fichou等人在一个患有Rett综合征（RTT; 312750）的女孩中（2009年）确定了MECP2基因第1外显子的从头杂合5T-C过渡，导致MeCP2_e1亚型的ala2-to-val（A2V）取代，这在大脑中比MeCP2_e2亚型更丰富。该突变改变了保存良好的7残基聚丙氨酸束的第一个丙氨酸。对患者成纤维细胞的体外研究表明，A2V突变对MeCP2_e2亚型没有影响。该患者有严重的发育迟缓，小头畸形，无语言，严重的癫痫病和认知障碍。Fichou等（2009年） 得出的结论是，破坏MeCP2_e1亚型足以引起Rett综合征，而Rett综合征可在正常MeCP2_e2亚型存在的情况下发生。
.0038瑞特综合征
MECP2，1-BP DEL，710G
在Rett（1966）报告的最初的Rett综合征患者（RTT; 312750 ）中，有1位是Freilinger等人（2009年）在MECP2基因的第4外显子中发现了一个1 bp的缺失（710delG），导致氨基酸246后移码和过早终止。
.0039自闭症，易患，X连锁3
MECP2，GLU483TER
在2个患有自闭症的兄弟（AUTSX3; 300496）中，Yu等人（2013）发现了在MECP2基因，从glu483到ter（E483X）的一个无意义的突变。突变是从他们未受影响的母亲那里继承的。预测该突变将导致全长蛋白质的仅最后4个氨基酸被去除。
