有或没有色素减退的色素沉着过度，家族性进行性

有证据表明伴有或不伴有色素减退（FPHH）的家族性进行性色素沉着过度是由染色体 12q21 上的 KIT 配体基因（KITLG; 184745 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有色素减退的家族性进行性色素沉着过度（FPHH）的特征是不同强度的弥漫性色素沉着过度，有时与咖啡牛奶斑和较大的色素减退灰叶斑有关。这些涉及面部、颈部、躯干和四肢的特征在出生时可见或在婴儿早期发育（Wang et al., 2009和Amyere et al., 2011总结）。

另见家族性进行性色素沉着过度（FPH1; 614233 ）。

▼ 临床特征

Chernosky 等人观察到家族性进行性色素沉着过度（1971）在一个黑人家庭的 2 代中的 4 个人中。它的特点是皮肤色素沉着斑块，这些斑块在出生时就存在，并且随着年龄的增长而增加。最终大面积的皮肤色素沉着过度。一位母亲有 2 个受不同丈夫影响的孩子。

韦斯特霍夫等人（1978）报道了一个印度斯坦血统的家庭，其中 14 个受影响的个体超过 3 代表现出先天性低黑色素和高黑色素皮肤斑疹。没有发现男性对男性遗传的例子。一些患有黄斑的家庭成员也有发育迟缓和智力缺陷。色素沉着过度和色素减退皮肤的光学显微镜检查结果与正常皮肤相似，只是深色和浅色斑中角质形成细胞的背景染色分别高于和低于对照皮肤。在超微结构上，低黑色素皮肤在角质形成细胞的黑色素复合物中显示出小的黑色素体，而高黑色素皮肤显示大的黑色素小体单独分布在角质形成细胞中。

Rebora 和 Parodi（1989）报道了一个 4 代意大利家庭，他们称之为“遗传性黑变病”。这位 37 岁的男性先证者表现出弥漫性色素沉着过度，面部和颈部特别严重。他的躯干、手掌和脚底的褐色背景上有较暗的斑点，口腔黏膜上也有色素沉着的区域。他的躯干上有几个小的色素减退斑。据报道，色素沉着在出生后 1 至 2 个月开始，从外生殖器开始，到成年后完全变成深褐色；在婴儿期，他的躯干上也观察到了白点。组织病理学显示基底层黑色素增加；真皮正常，未见噬黑素细胞。电镜显示角质形成细胞中黑色素颗粒的数量比正常人多，

Debao 和 Ting（1991）调查了居住在中国的汉族亲属的 6 代 15 名受影响人。色素沉着的开始发生在出生时或婴儿早期，由不规则的斑块组成，随着年龄的增长，斑块的大小、数量和融合度增加。儿童期进展迅速，青春期进展缓慢，导致结膜、面部、颈部、躯干、四肢、嘴唇、口腔黏膜、手掌和足底广泛色素沉着过度。来自色素沉着过度区域的活检显示角化过度，表皮中黑色素的量显着增加，特别是在基底细胞层和网状脊的尖端。真皮看起来正常。共影响6代21人。色素沉着过度显示没有螺纹或条纹。

扎纳尔多等人（2004）研究了来自德国东南部的 3 个不相关的家庭，其中受影响的个体表现出进行性、弥漫性、部分斑点的不同强度的色素沉着过度，并混合有散在的小色素减退斑、一些大的色素减退区域和偶尔的咖啡牛奶斑，以及覆盖整个皮肤表面的全身性雀斑样痣病，包括粘膜和结膜。色素沉着过度区域的光学显微镜显示表皮的基底层有强烈的色素沉着过度和浅表血管周围的少量黑素细胞，但表皮内的黑素细胞数量没有增加。色素减退斑的切片也显示表皮有轻微的基底色素沉着过度，但上层真皮血管周围几乎没有噬黑素细胞。超微结构分析揭示了正常模式的白种人样黑色素生成，角质形成细胞内有不同数量的规则成熟黑色素体和复合物。其中两个家庭有超过 3 代的多个受影响个体，而在第三个家庭中，有 3 个姐妹受到影响，其中 2 个只有几个大的咖啡厅。没有患者出现其他症状。

Hoo 和 Shrimpton（2005）报道了一个 3 代法裔加拿大血统的家庭，同时伴有咖啡牛奶斑和色素减退斑。有几个父子遗传的例子，表明常染色体显性遗传。色素沉着的模式随着年龄的增长而变化，从局限的、大的咖啡乳和色素减退的斑块到色素沉着过度和色素减退的雀斑。除了多个咖啡牛奶斑外，该家族未发现其他神经纤维瘤病 I（NF1; 162200 ）症状。

王等人（2009）对最初由Debao 和 Ting（1991）描述的山东省 6 代华人家庭进行了跟踪研究。所有受影响的个体都表现出色素沉着障碍，但与任何其他系统疾病无关。据报道，结膜、面部、颈部、躯干、四肢、手、手掌和脚底色素沉着过度。色素沉着过度皮肤的皮肤活检显示黑色素细胞数量和基底角质形成细胞中黑色素含量显着增加，黑色素细胞大小略有增加。没有受影响的成员患有皮肤癌。

▼ 遗传

Wang 等人报道的 PFHH 在家庭中的遗传模式（2009）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

王等人（2009）对最初由Debao 和 Ting（1991）描述的 6 代中国家庭进行了全基因组扫描以进行连锁分析。两点连锁分析将基因座对应到染色体 12q21.31-q23.1，在 D12S81 的最大 2 点 lod 得分为 4.35（theta = 0.00）。单倍型分析将基因座限制在 9.09 cM 的区间内，两侧为标记 D12S1667 和 D12S2081。

阿米尔等人（2011）对 2 个 FPHH 家庭进行了连锁分析，FPHH 是Hoo 和 Shrimpton（2005）先前报道的一个法裔加拿大血统家庭和一个丹麦家庭。多点分析揭示了染色体 12q 的显着连锁，对来自德国的另外 2 个 FPHH 家族的分析（Zanardo 等，2004）也显示与该基因座的连锁。

▼ 分子遗传学

王等人（2009）在一个分离家族性进行性色素沉着过度的 6 代家族中发现了 KITLG 基因（N36S; 184745.0003 ）的错义突变。该突变与受影响的个体共同分离，并且不存在于任何未受影响的成员中。功能分析表明这是一种功能获得性突变，与野生型 KIT 配体相比，人类黑色素瘤细胞中突变等位基因的存在使黑色素含量增加了 109%。与野生型对照相比，突变体中的酪氨酸酶（ 606933 ）活性也显着增加。

Amyere 等人在来自 7 个皮肤色素沉着过度和色素减退家族的受影响个体中（2011）分析了 KITLG 基因并确定了 4 个家族中 3 种不同错义突变的杂合性：在Zanardo 等人最初报道的 2 个德国家族中检测到 N36S 取代（2004 年）（案例 1 和 2）；在Hoo 和 Shrimpton（2005）报道的法裔加拿大血统家族中发现了一个 V33A 替代物（ 184745.0004 ）；和 T34P 替换（184745.0005）在一个丹麦家庭中被发现。2个突变阳性的德国家庭共享一个共同的单倍型，来自德国的同一地区，表明有共同的血统；然而，剩下的 3 个没有突变的家庭，他们也是德国人，没有共享该单倍型。

▼ 历史

Scheidt（1926）描述了 4 代连续感染的 14 例。Orth（1929）描述了 2 个家族，每个家族有 4 个受影响的世代。Pegum（1955）和Wende 和 Bauckus（1919）分别描述了 2 个同胞在婴儿期开始的普遍色素沉着过度。Tvaroh 和 Kares（1968）描述了 3 代受影响的 5 人。