伴有颌骨肿瘤的甲状旁腺功能亢进症 2

甲状旁腺功能亢进症 2 与颌肿瘤，也称为甲状旁腺功能亢进颌肿瘤综合征，是由染色体 1q32 上CDC73 基因（ 607393 ） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是原发性甲状旁腺功能亢进、上颌骨和/或下颌骨骨化纤维瘤、肾肿瘤和子宫肿瘤同时或异时发生。它与甲状旁腺癌风险增加有关（Shibata 等人总结，2015 年）。

有关甲状旁腺功能亢进症遗传异质性的讨论，请参见 HRPT1（ 145000 ）。

▼ 临床特征

虽然最常见的家族性原发性甲状旁腺功能亢进症是甲状旁腺增生（HRPT1；145000），但也有少数家族出现甲状旁腺腺瘤。马莱特等人（1987）描述了一个家族，其中 4 名成员发展为囊性甲状旁腺腺瘤。虽然切除腺瘤后钙水平恢复正常，但几年后通常会出现第二个腺瘤。因此，Mallette 等人（1987）称为条件腺瘤病。每个腺瘤具有囊性组织学外观，4 个正常大小的甲状旁腺中的 3 个也含有许多囊肿。没有其他内分泌肿瘤发生，但在 3 名患者中，甲状旁腺功能亢进症并发上颌或下颌骨纤维性肿瘤，类似于骨化纤维瘤，而不是甲状旁腺功能亢进症患者中常见的棕色肿瘤。每位患有腺瘤的患者都患有高钙尿症，但有 2 人被认为是低钙尿症高钙血症的必然携带者（ 145980 ）。腺瘤病发生在一个父亲和三个儿子身上。父亲的兄弟姐妹患有高尿钙高钙血症，3 个儿子中的 1 个的儿子也是如此。

杰克逊（1958）报道了一个遗传性甲状旁腺功能亢进的家庭，其中第一代受影响的 5 名成员中有 4 名患有颌骨肿瘤。由于 3 名受影响的第三代成员出现了类似的颌骨肿瘤，即使在对其高钙血症进行手术矫正后仍会进展，因此对该家庭进行了重新调查。上下颌肿瘤可与甲状旁腺功能亢进的“褐色肿瘤”相鉴别；它们是组织学上不同的纤维骨性病变，没有巨细胞。就目前所知，骨化纤维瘤不会发生在下颌以外的区域，例如可能是“棕色肿瘤”部位的膝盖或肋骨。甲状旁腺肿大多为单腺性，偶见多发性肿瘤。131100 ） 也没有在 10 号染色体上的标记（MEN2 基因的位点；见171400）（根据Jackson（1994）的说法，5 个家族的连锁研究从 MEN1 和 MEN2 的位点排除了这种疾病的基因座，象征 HRPT2。）因此，遗传性甲状旁腺功能亢进伴多发性颌骨纤维瘤可能是一种遗传上不同的疾病。Mallette 等人的家人（1987）被包括在杰克逊等人的研究中（1990 年）。Kennett 和 Pollick（1971）、Rosen 和 Palmer（1981）以及Warnakulasuriya 等人报告了其他家庭（1985 年）。井上等人（1995）报道了一名 53 岁的日本女性，被诊断为由甲状旁腺增生引起的原发性甲状旁腺功能亢进症，并导致肾结石和高钙血症。在她接受全甲状旁腺切除术和甲状旁腺组织植入一年后，她接受了骨水泥性纤维瘤手术。一名 19 岁的侄子被发现血清钙水平和血清甲状旁腺激素水平升高，并在手术中切除了甲状旁腺腺瘤。

萨博等人（1995）在他们的家庭中没有发现甲状旁腺癌病例；Dinnen 等报道了 1 例这种恶性肿瘤（1977 年）。在他们的研究中，2 名无关家族的女性成员中出现了 Wilms 肿瘤，这增加了 Wilms 肿瘤可能是 HPT-JT 综合征的一个组成部分的可能性。甲状旁腺癌和肾母细胞瘤是 HPT-JT 综合征一部分的进一步证据来自Kakinuma 等人的报告（1994）其中一个同胞患有甲状旁腺癌，第二个同胞患有甲状旁腺瘤加 Wilms 肿瘤，第三个同胞患有甲状旁腺腺瘤加颌肿瘤。萨博等人（1995）研究了 6 个遗传性肾母细胞瘤家族，包括 29 个受影响的成员，发现与 HRPT2 密切相关的 1q 标志物没有联系。此外，来自 3 个 HPT-JT 家族的 9 个成员的 9 个甲状旁腺腺瘤和 1 个 Wilms 肿瘤在 HRPT2 连锁基因座处没有显示杂合性丢失。

Teh 等人（1996）报道了 2 个患有 HPT-JT 综合征的家族，其中成人肾错构瘤或囊性肾病是显着的相关特征，可能代表了 HPT-JT 综合征的新表型变异。在第一个家庭中，6 个受累个体中有 5 个存在肾脏病变，而 HPT 和颌骨肿瘤（JT） 分别见于 4 例和 2 例。在第二个家庭中，5 个受累个体中有 3 个发现 JT，2 个受累成员也出现多囊肾病。不能排除后者作为单独的常染色体显性基因共同分离的可能性。原发性 HPT 的性别依赖性外显率，导致主要受男性影响的病例在 2 个家庭中很明显。

Pidwirny 等人（1995）发现Kennett 和 Pollick（1971）报道的加拿大家庭中的先证者死于甲状旁腺癌，该家庭是Rosen 和 Palmer（1981）报道的亲属的一个分支，第二科也曾死于甲状旁腺癌。这种经验和其他经验确定甲状旁腺癌是甲状旁腺功能亢进-颌肿瘤综合征的一部分，在 12 个已知家族中的 5 个（42%） 中至少有 1 名患者发生。

藤川等人（1998）描述了 2 个姐妹和一个兄弟，年轻成人，由于多发性甲状旁腺腺瘤导致甲状旁腺功能亢进，但没有其他内分泌异常的证据。一名 22 岁女性患有 2 处甲状旁腺腺瘤并发多发性颌骨纤维瘤。她的姐姐，29 ，也患有原发性甲状旁腺功能亢进症，并伴有 2 例甲状旁腺腺瘤，其中 1 例也被怀疑是癌。这2名妇女有不寻常的多发小子宫息肉，被诊断为子宫腺肌瘤性息肉。他们的兄弟，17 ，患有 2 例甲状旁腺腺瘤并发尿石症。藤川等人（1998）将先前报道的家庭的调查结果制成表格。表格表明，家族性特发性甲状旁腺功能亢进症中的甲状旁腺病变倾向于恶性。

▼ 测绘

萨博等人（1995）对 5 个家族进行了遗传连锁研究，共包含 20 名患有遗传性甲状旁腺功能亢进-颌肿瘤综合征的个体。他们将 HRPT2 基因座对应到 1q21-q31，发现在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 6.10，标记为 D1S212。

Teh 等人（1996）确定其 2 个亲属中的疾病与 1q21-q32 区域中的 5 个标志物相关（lod 评分：3.2-4.2），而与 MEN1 和 MEN2 区域的联系被排除在外。在受影响的个体中检测到的减数分裂重组放置了 D1S215 的基因座端粒，从而将 HRPT2 区域从超过 60 缩小到大约 34 cM。在来自第一个家族的 2 个受累个体的 7 个肾错构瘤以及来自第二个家族的颌骨肿瘤和甲状旁腺肿瘤中研究了杂合性缺失（LOH）。所有肾错构瘤均在 1q21-q32 区域显示 LOH。所有损失都涉及来自未受影响亲本的野生型等位基因，表明该区域的肿瘤抑制基因失活。

霍布斯等人（1999）研究了通过文献确定的 2 个 HPT-JT 家族。这 2 个扩大的家族和 2 个先前报道的家族被联合调查与 21 个新的密切相关的标记的连锁。多点连锁分析导致标记 D1S2848-D1S191 在重组分数为 0.0 时的最大 lod 得分为 7.83。这些家族中的重组事件将 HRPT2 区域减少到大约 14.7 cM。此外，4 个家族中有 2 个共享其受影响的单倍型的 2.2-cM 片段，表明可能有共同的起源。结合连锁数据和共享单倍型数据，Hobbs 等人（1999）提出了 HRPT2 的 0.7-cM 候选区域。

避风港等人（2000）报告了一个大型荷兰亲属，其中 13 名受影响的成员出现甲状旁腺腺瘤或癌；在 5 名受影响的个体中，发现了囊性肾病。此外，还发现了胰腺腺癌、肾皮质腺瘤、乳头状肾细胞癌、具有主要精原细胞瘤成分的睾丸混合生殖细胞瘤和 Hurthle 细胞甲状腺腺瘤。使用 MEN1 连锁微卫星标记和突变分析对该家族进行连锁分析，排除了 MEN1 基因的参与。使用来自 1q25-q31 中 HPT-JT 区域的标记，发现与疾病的共分离，使用最保守的计算，6 个标记的最大 lod 得分为 2.41。在 3 名受影响的个体中发现了 D1S413 和 D1S477 之间的减数分裂端粒重组，结合之前的报告，

卡普滕等人（2002）通过对 26 个受影响的亲属进行基因分型，将 HRPT2 区域进一步细化到 12 cM 的临界区间。

▼ 分子遗传学

Carpten 等人使用位置候选方法（2002）确定了一个单一基因，他们称之为 HPRT2，其中在 14 个 HPT-JT 家族中发现了 13 个不同的杂合子、种系和激活突变。该基因 CDC73（ 607393 ） 作为肿瘤抑制基因的拟议作用得到了 48 例具有囊性特征的甲状旁腺腺瘤的突变筛查的支持，该突变筛查确定了 3 个体细胞失活突变，均位于外显子 1。这些突变均未在正常人中检测到对照组，并且所有这些都被预测会导致蛋白质功能不足或受损。