甲状旁腺功能亢进 1

家族性孤立性甲状旁腺功能亢进 1（FIHP, HRPT1） 是由染色体 1q31 上 CDC73 基因（ 607393 ） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症是一种常染色体显性遗传的高钙血症，由甲状旁腺腺瘤、增生和癌中的甲状旁腺激素（PTH） 过度分泌引起（Shibata 等人总结，2015 年）。

家族性甲状旁腺功能亢进症的遗传异质性

甲状旁腺功能亢进症-2 型颌肿瘤（HRPT2; 145001 ），也称为甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征（HPT-JT），也是由 CDC73 基因突变引起的。HRPT（HRPT3；610071 ） 的基因座已被定位到染色体 2p14-p13.3。HRPT4（ 617343 ） 是由染色体 6p24 上的 GCM2 基因（ 603716 ） 突变引起的。新生儿重度甲状旁腺功能亢进症（NSHPT; 239200 ） 是由染色体 3q 上的 CASR 基因（ 601199 ） 突变引起的。

家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进偶尔是由多发性内分泌瘤的不完全表达引起的（见 MEN1, 131100）。

家族性低尿钙性高钙血症（见145980）可能与家族性原发性甲状旁腺功能亢进相混淆。

▼ 临床特征

卡特勒等人（1964）和其他人强调，主细胞增生而非腺瘤可能是家族性甲状旁腺功能亢进病例的特征性组织学变化。这两种类型的变化通常很难区分。

Jackson 和 Boonstra（1967）研究了 8 个家庭，每个家庭都有多个甲状旁腺腺瘤病例（总共 55 个）。在至少 3 个亲属中，一些人患有其他内分泌腺瘤。

家族性甲状旁腺功能亢进症是多发性内分泌肿瘤的一部分（见 MEN1, 131100）。Cassidy 和 Anderson（1960）、Jackson 等人描述了患有多例甲状旁腺腺瘤的家庭（1960）等。尽管这些家庭可能患有多发性内分泌肿瘤，但不能排除存在单独且明显的显性遗传实体的可能性（Cutler et al., 1964）。

博伊等人（1975）在 119 例原发性甲状旁腺功能亢进症中的 21 例中发现了与多发性内分泌腺瘤病相关的内分泌疾病。21 例患者的高钙血症临床模式与其他患者相同，但 MEN 更常见于有多个患病甲状旁腺的患者。

马克思等人（1977）得出结论，原发性甲状旁腺增生症与 I 型多发性内分泌肿瘤是分开的。在前一种疾病中，近一半的受影响者的后代在前 20 年出现高钙血症，肾结石和消化性溃疡病不常见，消化性甲状旁腺激素以外的激素正常。Goldsmith 等人的研究结果支持了“纯”甲状旁腺功能亢进的独特性（1976）在一个受到广泛影响的亲属中。

胸腺和非胸腺类癌在 MEN I 和遗传性甲状旁腺功能亢进症中均有报道（Lokich 和 Li，1978 年）。

在一个有 19 名成员患有孤立性甲状旁腺功能亢进症的家庭中，Wassif 等人的 1 名成员（1993）在高钙血症术后复发后发现甲状旁腺癌。因为在其他原发性甲状旁腺功能亢进的家庭中也报道了甲状旁腺癌（Dinnen 等人，1977 年；Frayha 等人，1972 年；Leborgne 等人，1975 年；Streeten 等人，1992 年），恶性甲状旁腺功能亢进症显然是一种风险。这些家庭。

Stefenelli 等人（1997）发现原发性甲状旁腺功能亢进患者左心室肥大（82%） 和主动脉和/或二尖瓣钙化（分别为 46% 和 39%） 的发生率很高。甲状旁腺切除术成功后 1 年和 41 个月的随访显示肥大消退。虽然没有对在他们的研究中纳入家族性病例发表评论，但他们的研究结果表明，甲状旁腺激素本身可能在心肌肥大中起重要作用，并且这些心脏并发症也可能发生在家族性病例中。

加斯佩里等人（2002）研究了 18 名因孤立性甲状旁腺腺瘤导致的原发性甲状旁腺功能亢进症患者。原发性甲状旁腺功能亢进患者的平均血清 IGF1（ 147440 ） 水平低于正常对照组，6 名患者的个体血清 IGF1 水平低于与年龄相关的正常范围。患者对单独精氨酸的平均峰值 GH（ 139250 ） 反应显着低于正常受试者。作者得出结论，原发性甲状旁腺功能亢进症患者自发和受刺激的 GH 分泌均减少。

甲状旁腺腺瘤的起源

阿诺德等人（1988）提供了甲状旁腺腺瘤克隆起源的证据。他们在 2 个甲状旁腺腺瘤中发现了涉及甲状旁腺激素基因（ 168450 ） 的肿瘤细胞特异性限制性片段长度改变。此外，使用与 HRPT 相关的 RFLP，他们发现在 8 个女性腺瘤中，6 个具有指示单克隆性的 DNA 杂交模式，另外 2 个具有模棱两可的模式。5 个增生的甲状旁腺均未显示单克隆模式。其中 6 名患者有高钙尿症，4 名有肾结石病史。

▼ 遗传

Cameron 等人报道了明显孤立的家族性甲状旁腺功能亢进病例（1966），卡特勒等人（1964）和彼得斯等人（1966）等。家谱通常与常染色体显性遗传一致。

法律等（1983）报道了一个家庭，其中 2 个姐妹和她们的兄弟存在甲状旁腺功能亢进症；他们的父母、10 名同胞、1 名受影响姐妹的 2 名后代以及许多父母的阿姨和叔叔都没有受到影响。父母没有血缘关系。作者为这个明显独特的家族提出了常染色体隐性遗传。McKusick（1983）认为这比其中一位父母的性腺嵌合性要小得多。3 名受影响的人患有腺瘤性甲状旁腺功能亢进症，并在 20 多岁时出现症状。

▼ 测绘

Teh 等人（1998）报告了 3 个家族原发性甲状旁腺功能亢进症患者，并评估了他们的临床、病理和遗传特征。在总共有 10 名受累病例和 3 名女性专性携带者的 2 个家庭中，尽管进行了仔细的放射学检查，但没有发现颌骨或肾脏病变的证据。在这两个家系中，该疾病与 1q21-q32 区域相关，标志物 D1S222 和 D1S249 的 lod 分数分别为 3.10 和 3.43，重组分数为 0。在 1 个家系中，发现了 2 种甲状旁腺病变： 3细胞类型和 1 个嗜酸细胞/嗜酸细胞类型。发现两个主要细胞肿瘤和一个嗜氧菌肿瘤具有 LOH，涉及染色体 1q 标记的野生型等位基因的丢失。在第三个家庭中，有 4 名受影响的同胞发现甲状旁腺癌和 2 例多囊肾病。Teh 等人（1998）将这些发现解释为表明家族性孤立的甲状旁腺功能亢进家族的一个子集代表了甲状旁腺功能亢进 - 颌骨肿瘤综合征（HPT-JT） 的变体，并且所涉及的基因是肿瘤抑制基因。

Teh 等人（1998）描述了一个家族，其中 2 代的成员患有家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症。他们提出，根据组织病理学和遗传学发现，FIHP 至少可以分为 2 种形式。MEN1 变体的特征是由 MEN1 突变引起的多发性腺发育不全疾病，Knudson 2-hit 模型负责甲状旁腺肿瘤的发展，临床上表现为较温和的甲状旁腺功能亢进病程。以孤立性腺瘤为特征的 HPT-JT 变体与 1q21-q32 上的 HRPT2（CDC73; 607393 ） 基因座相关，并且更常表现为严重的高钙血症或高钙血症危象。

异质性

卡西姆等人（1994）提出家族性原发性甲状旁腺功能亢进症可能是由位于 11q13 上 MEN1 区域的基因突变引起的，可能是 MEN1 基因座。他们研究了一个大家庭，其中有 7 名患者曾接受过 HRPT 手术。通过家庭研究，发现了4例新的HRPT患者和2例可能的HRPT患者。没有检测到 MEN 综合征的临床或生化证据。然而，位于 11q13 的 DNA 标记 D11S97 在重组分数为 0.05 时给出的最大 2 点 lod 得分为 2.12。

吉本等（1998）介绍了来自一个家庭的 4 名 FIHP 患者。这位 27 岁的先证者死于伴有肺和胸壁转移的甲状旁腺癌。16 年后，他 34 岁的妹妹出现了颈部肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症。家庭筛查发现他 36 岁的姐姐和 29 岁的表弟患有甲状旁腺肿瘤。切除肿瘤的组织学检查显示 34 岁姐姐为甲状旁腺癌和腺瘤，36 岁姐姐为甲状旁腺腺瘤，表弟为非典型甲状旁腺腺瘤。先证者尸检排除了MEN1，3例接受甲状旁腺切除术的患者胰腺或垂体未见异常。1例甲状旁腺癌的肿瘤DNA分析，非典型甲状旁腺腺瘤，和 2 例甲状旁腺腺瘤在 1 例腺瘤中显示 13p12.3-q32 杂合性有限丢失，在另一名患者的腺瘤中显示 9p22-p21 和 13q12.3-q32 杂合性丢失有限。这些结果表明肿瘤抑制基因 RB1 的可能贡献（614041 ） 和 BRCA2（ 600185 ） 均位于 13q 的近端，与该家族的甲状旁腺肿瘤有关。

▼ 临床管理

在原发性甲状旁腺功能亢进症患者中，骨（尤其是皮质骨）因骨转换增加而减少。周等人（2003）研究了双膦酸盐治疗对原发性甲状旁腺功能亢进患者骨矿物质密度（BMD）的影响。40 名患有原发性甲状旁腺功能亢进的绝经后妇女被随机分配接受阿仑膦酸钠 10 mg/d 或安慰剂治疗 48 周，然后停止治疗 24 周。在 48 周时，阿仑膦酸盐组股骨颈和腰椎 BMD 的平均变化显着更高。阿仑膦酸盐降低了血清钙，但安慰剂没有降低。从 12 周开始，阿仑膦酸盐的血清骨特异性碱性磷酸酶活性较低，在停药 24 周后升高。作者得出结论，阿仑膦酸盐可改善患有原发性甲状旁腺功能亢进的绝经后妇女的 BMD 并降低骨转换标志物。

▼ 种群遗传学

大多数甲状旁腺功能亢进症是非家族性的。Jackson 和 Boonstra（1967）估计家族性原发性甲状旁腺功能亢进的频率为 0.14‰ ， Christensson（1976）估计为0.13‰ 。

▼ 分子遗传学

Carpten 等人与家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症有相似之处（2002）在 CDC73 基因的外显子 2 中发现了生殖系 leu64-to-pro（L64P; 607393.0006 ） 突变。

Cetani 等人在先证者和家族孤立性甲状旁腺功能亢进症家庭的 2 名受影响成员中（2004）确定了 CDC73 基因（ 607393.0010 ） 的内含子 1 的供体剪接位点的种系杂合性。这种突变也被发现是散发性甲状旁腺腺瘤的体细胞变化

待确认的关联

有关原发性甲状旁腺功能亢进与 PTH 基因突变之间可能关联的讨论， 请参见168450.0004（ 168450 ）。

排除研究

为了确定家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症是一种独特的疾病实体还是多种内分泌肿瘤综合征之一的变体，Wassif 等人（1993）测试了一个大家庭的 19 名成员，其中该疾病以常染色体显性方式通过 4 代遗传。通过连锁研究排除了在 MEN1 基因座（ 131100 ） 附近的 11 号染色体上或在 MEN2A 基因座（ 171400 ） 附近的 10号染色体上的致病突变的位置，以及与甲状旁腺激素基因（PTH; 168450）。

关于家族性多发性内分泌肿瘤 I 型中 MEN1 基因种系突变的研究，Agarwal 等人（1997）研究了来自 5 个家族性甲状旁腺功能亢进症的先证者的 DNA。在其中任何一个中都没有发现 MEN1 种系突变，这表明家族性甲状旁腺功能亢进症通常是由另一个或多个基因的突变引起的。