肾细胞癌，非乳头状

已证明几个基因的突变会导致肾细胞癌，无论是家族性的还是散发性的。

▼ 说明

肾细胞肿瘤的海德堡组织学分类将肾细胞肿瘤细分为良性和恶性实质肿瘤，并在可能的情况下将每个子类别限制为最常见的记录遗传异常（Kovacs 等，1997）。恶性肿瘤细分为普通或常规肾细胞癌（透明细胞）；乳头状肾细胞癌; 嫌色性肾细胞癌；集合管癌，肾髓样癌；和未分类的肾细胞癌。普通型或常规型约占肾细胞肿瘤的 75%，其遗传特征是染色体 3p 的高度特异性缺失。乳头状肾细胞癌（见605074）约占肾细胞肿瘤的10%。嫌色性肾细胞癌约占肾细胞肿瘤的 5%。在遗传上，嫌色细胞 RCC 的特征是染色体 1、2、6、10、13、17 和 21 杂合性缺失和亚二倍体 DNA 含量的组合。集合管癌约占肾细胞癌的1%。

肾细胞癌在男性中的发生率几乎是女性的两倍；在美国，白人和黑人的发病率相当。吸烟会使肾细胞癌的可能性增加一倍，并导致多达三分之一的病例。肥胖也是一个危险因素，尤其是女性。其他风险因素包括高血压、无抗雌激素治疗和石油产品、重金属或石棉的职业暴露（Motzer 等人，1996 年总结）。

肾细胞癌的遗传异质性

HNF1A 基因（ 142410 ） 和 HNF1B 基因（ 189907 ） 中发生导致透明细胞和嫌色细胞型非乳头状肾细胞癌的种系突变。

肾细胞癌的体细胞突变发生在 VHL 基因（ 608537 ）、TRC8 基因（ 603046 ）、OGG1 基因（ 601982 ）、ARMET 基因（ 601916 ）、FLCN 基因（ 607273 ） 和 BAP1 基因（ 603089 ） .

有关与涉及 TFE3 基因（ 314310 ）的染色体 Xp11.2 易位相关的肾细胞癌的讨论，另请参见 RCCX1（ 300854 ）。

有关乳头状肾细胞癌的讨论，请参见 RCCP1（ 605074 ）。

其他疾病中肾细胞癌的发生

Von Hippel-Lindau 综合征（ 193300 ） 是一种家族性多癌综合征，其中易患多种肿瘤，包括透明细胞组织学肾细胞癌和肾囊肿。有子宫平滑肌瘤和乳头状肾细胞癌易感综合征的报道（ 605839 ）。肾髓样癌被认为起源于肾髓质的集合管，并与镰状细胞性状有关（ 603903 ）（ Kovacs 等人，1997 ）。肾细胞癌发生在 Birt-Hogg-Dube 综合征患者（ 135150 ）。

贝托洛托等人（2011）发现 MITF（ 156845 ） 基因中的错义突变会增加肾细胞癌伴或不伴恶性黑色素瘤的风险（CMM8; 614456 ）。

▼ 临床特征

家族性肾细胞癌（RCC）相对罕见。报告（例如，Franksson 等人，1972 年；Goldman 等人，1979 年）表明诊断时的平均年龄较早，并且在家族性病例中经常出现双侧或多发性原发性肿瘤。Rusche（1953）观察到 2 个兄弟的肾瘤。两者均以远处转移为首发表现，并且在诊断时均在三十出头。布林顿（1960）描述了一个家庭，其中 2 个兄弟和一个姐妹患有肾瘤。父亲死于肾肿瘤，母亲死于癌症，地点未说明。其中一名患者患有红细胞增多症，这是一种已知的有时伴有肾瘤。应该指出的是，肾瘤和小脑血管母细胞瘤在组织学上类似于肾瘤，是 von Hippel-Lindau 病的特征。小脑血管母细胞瘤也会发生红细胞增多症。

Jakesz 和 Wuketich（1978）报道了一个具有指导意义的家庭，其中 3 个兄弟患有双侧肾细胞癌。指示病例还患有小脑血管母细胞瘤。作者认为 von Hippel-Lindau 病是根本问题。布劳恩等人（1975）研究了 3 个家庭，每个家庭都有多个肾细胞癌病例。似乎与 HLA W17 组织类型有关。

李等人（1982）回顾了 2 名或更多成员患有肾癌的 9 个家庭。5 人受累多代，4 人同胞受累。诊断时的中位年龄比平时早 10 年，个别患者有双侧或多灶性病变；这些是多种癌症的遗传形式的特征。没有患者患有 von Hippel-Lindau 病，也没有患者发生 3;8 易位。

莱文森等人（1990）报道，自1961年以来，报告了28个多发肾细胞癌的家系，其中只有1个家系发现了体质核型异常。他们确定了另外 5 个家庭，其中共有 12 名亲属患有肾细胞癌；来自 7 名患者和 5 名未受影响亲属的外周血核型未见明显异常。他们建议患有多例肾细胞癌的家庭成员最初在 30 岁时进行肾脏超声筛查，每 2 或 3 年重复检查一次。这些建议与针对 von Hippel-Lindau 病的建议相似。

伍德沃德等人（2000）报道了9个亲属的家族性肾细胞癌的临床和分子研究，其中一级亲属中有2例或更多例肾细胞癌。与散发病例相比，家族性 RCC 的特征是发病年龄较早（平均 47.1 ，52% 的病例小于 50 岁）。VHL（ 608537 ）、MET（ 164860 ） 和 CUL2（ 603135 ） 基因的突变分析显示没有种系突变。伍德沃德等人（2000）得出结论，VHL、MET 和 CUL2 基因在家族性肾细胞癌中没有主要作用。

▼ 细胞遗传学

涉及染色体 3p 的易位和缺失

科恩等人（1979）描述了一个家族，其中具有遗传性染色体易位 t（3;8）（p21;q24） 的成员易患肾癌。1 例患者在肾部分切除术后残余肾组织中出现癌症。一名患者患有红细胞增多症。在科恩等人报道的家庭中（1979），Wang 和 Perkins（1984）使用高分辨率前中期 G 带分析证明断点发生在子带 3p14.2（不是 3p21）和 8q24.1。

由于发现位于 8q24 的 MYC 基因（ 190080 ） 在 8q24 和 14q32 之间相互易位的伯基特淋巴瘤中的作用，可能存在类似的机制参与报道的家族中 8q24 和 3p21 之间的易位科恩等人（1979 年）。该家族所有 10 名患肾癌的成员均携带易位，而核型正常的成员均未患肾癌。另一个致癌基因 RAF1（ 164760 ） 已被分配给 3 号染色体（3p25），但它在 RCC（或肺癌小细胞癌182280，也与 3p 号染色体有关）中的可能作用尚不清楚。哈里斯等人（1986）从具有 t（3;8）（p14.2;q24.1） 易位的受试者建立的细胞系中分选染色体。他们发现 RAF1 基因易位到衍生染色体 8，相反，MYC 基因易位到衍生染色体 3。

通过与 RAF1 探针的原位杂交，Teyssier 等人（1986）表明，在 2 例 3p 缺失的肾癌中，癌基因已从 3p25 转变为 3p14。通过使用粘粒克隆，Harris 等人（1986）表明易位的 MYC 基因没有重排 31 kb 5-prime 或 19 kb 3-prime。格米尔等人（1989）发现 MYC 周围的 1.5-Mb 片段不包括具有 t（3;8） 的家族性 RCC 中的易位断点；因此，MYC 似乎与 RCC 的发展无关。

李等人（1993）跟进科恩等人报道的家庭（1979）. 所有 5 名携带 3;8 易位的患者在切除后 1 至 16 年均复发了肾癌。两名肾癌易位携带者也患有甲状腺癌。癌症是 3 名患者的死因；2 人处于第二次缓解期。来自 3 个家庭成员的肿瘤始终显示出整个衍生染色体 8 的缺失，该染色体带有片段 3pter-p14。相反，在衍生的 3 号染色体或正常的 3 号和 8 号染色体中未检测到遗传变化。对这些发现的一种解释是，3 号和 8 号染色体中的断点本身与肾癌无关。相反，肾癌与受影响患者的肿瘤中含有 von Hippel-Lindau 基因（VHL） 的 3p 末端部分丢失的趋势有关。

太田等人（1996）指出 3p14.2 的 200 至 300 kb 区域，包括脆弱位点基因座 FRA3B，在多个肿瘤衍生细胞系中纯合缺失。通过从覆盖该缺失区域的粘粒中扩增外显子，他们鉴定出名为 FHIT 的人类基因（ 601153） 用于“脆弱的组氨酸三联体基因”。该基因编码的蛋白质与粟酒裂殖酵母、二腺苷 5-prime、5-triple prime-P（1）、P（4）-tetraphosphate、不对称水解酶的酶有 69% 的相似性。他们发现 FHIT 基因座由分布在至少 50 kb 上的 10 个外显子组成，其中三个 5 素非翻译外显子着丝粒位于 RCC 相关的 3p14.2 断点，其余外显子端粒位于该易位断点，外显子 5 在纯合删除的脆弱区域。在大约 50% 的食管癌、胃癌和结肠癌中发现了 FHIT 基因座的异常转录本。该基因的前 3 个外显子将着丝粒定位到 t（3;8） 断裂处以及断裂和 PTPRG 基因的 5 素末端之间（ 176886 ）。

Pathak 和 Goodacre（1986）发现了涉及 3p14-p13 和 6、8、11 和 16 号染色体的相互易位。Yoshida等人（1986）在 12 个非家族性肾细胞癌中的 8 个中发现了 3 号染色体的重排。使用 RFLP，Zbar 等人（1987 年）检查了 18 名非遗传性肾细胞癌患者的肿瘤，发现所有 11 名可以评估的患者的 3 号染色体短臂上的等位基因缺失。

Szucs 等人（1987）将 3p 的缺失描述为非家族性肾细胞癌中唯一的染色体丢失。删除被认为是在 3p11。肿瘤还含有t（Y;3）。

卡罗尔等人（1987）在 6 个透明细胞肾癌中的 5 个中发现了影响 3p21-p12 区域中 3 号染色体短臂的克隆异常。在剩下的情况下，在适合解释的 15 个核型中期，1 个在 3p 中显示缺失。

在来自肾细胞癌和 von Hippel-Lindau 病患者的肿瘤细胞中，King 等人（1987）在近端 3p 中发现了一个缺失，从而为该区域的遗传物质对 RCC 的发展至关重要的观点提供了支持。在 25 例原发性肾细胞癌中的 22 例中，Kovacs 等人（1987）发现 3 号染色体畸变，3p 缺失，或染色体片段易位至缺失的 3 号染色体。3 号染色体重排的断点聚集在 3p13-p11.2 区域。25个肾细胞癌中有8个，3号染色体重排是唯一的核型变化。

Kovacs 和 Hoene（1988）研究了一名患有肾癌和体质相互易位 t（3;12）（q13.2;q24.1） 的患者。他们发现肿瘤细胞的特征在于衍生染色体 3 的丢失，这支持了特定 3p 片段的丢失与肾癌的发展相关的假设。

科瓦奇等人（1988 年）检查了 34 名散发性非遗传性 RCC 患者的肾细胞癌和正常肾组织。在 21 例细胞遗传学检查的肿瘤中，18 例在 3p11.2-p13 带远端有可检测到的 3p 异常，并伴有来自另一条染色体或单体 3 的片段的单向易位。RFLP 分析显示杂合性缺失（LOH）。作者认为，RCC 可能源于“隐性癌基因”的缺失。

范德豪特等人（1988）比较了 7 名 RCC 患者的正常和肿瘤肾切除标本中的 3 号染色体标记。由于研究的所有基因座的纯合性，三名患者没有提供信息。一名在正常组织中显示 3q 杂合性的患者患有保持杂合性的肿瘤。在 3 名患者中，肿瘤在 3p21 处显示 LOH 作为短臂标志物；在其中 1 个中，第二个短臂标记的杂合性也丢失了。这 3 名患者中的第二名保留了第二个短臂标记以及长臂标记的杂合性，这表明 2 个短臂标记的基因座之间存在染色体断点。

在对 75 例散发性非乳头状肾细胞癌的核型研究中，Kovacs 和 Frisch（1989）在 71 例中发现了 3 号染色体畸变；见144700。3p染色体重排是13个肿瘤中唯一的变化。在 36 例中发现了导致 5q22-qter 区域三体性的 5 号染色体异常，而在 34 例肿瘤中观察到 14q22-qter 片段的丢失。

通过研究 41 个匹配的肿瘤/正常肾脏组织对中的 LOH，van der Hout 等人（1991）将 3p 的常见删除部分限制在 3p24.3 中的 THRB（ 190160 ） 和 3p21 中的 D3S2 之间的区域。3p 上被认为与 von Hippel-Lindau 综合征和遗传性肾细胞癌有关的区域都在这个最小的重叠缺失区域之外。与其他一些肿瘤类型不同，RCC 在许多染色体上没有显示出多个等位基因丢失。LOH 主要局限于 3 号染色体。

厄兰森等人（1988）比较了从文献中抽取的 51 例遗传性和 56 例散发性 RCC 病例的年龄分布。遗传性 RCC 的年龄-发病率曲线与单一事件一致，而散发性肿瘤的出现与 2-hit 曲线预测的一样。因此，与 Knudson 对视网膜母细胞瘤和 Wilms 肿瘤的最初预测类似，RCC 似乎是由可能位于带 3p14.2 中的隐性癌基因的缺失引起的。

安格拉德等人（1992）在 25 个细胞系的 3p 上发现 LOH，这些细胞系来自 28 种信息丰富的非乳头状 RCC。删除映射分析显示远端基因座 D3S18 保留在 RCC 系之一中，进一步定位了推定的肿瘤抑制基因。

小川等人（1992）发现肾细胞癌 17p 染色体等位基因丢失与 3p 等位基因丢失之间存在反比关系：在 17p 等位基因丢失的 5 个信息 RCC 中，没有一个在 3p 显示等位基因丢失。相反，25 个信息丰富的 RCC 中有 17 个保留了 17p 等位基因，在 3p 处丢失了等位基因。他们证明了 17p 的等位基因丢失在 RCC 的透明细胞类型中并不常见，而 17p 的等位基因丢失在 RCC 的颗粒细胞类型中明显更频繁。小川等人（1991）之前曾报道，3p 的等位基因丢失是 RCC 透明细胞类型特有的。

罗德里格斯-佩拉莱斯等人（2004）描述了一个家族中染色体 3 断点处的 5-kb 微缺失，该家族具有与传统 RCC 分离的易位 t（3;8）（p14.2;q24.2）。在这个基因贫乏的区域，只有离断点超过 200 kb 的 LRIG1（ 608868 ） 在任何测试组织中显示出表达，包括正常成人和胎儿肾脏、散发性肾脏肿瘤以及来自先证者家属。作者提出，肿瘤发展的 3 步模型（易位、3p 染色体丢失和位于该区域内的抑癌基因突变）可能是在这种家族形式的常规 RCC 中发生的生物学机制。

Maranchie 等人对来自 55 个家庭的 123 名 von Hippel Lindau 综合征（ 193300 ） 患者进行了回顾性分析，其中包括 13 名 VHL 基因完全种系缺失（ 608537 ） 和 42 名部分基因缺失（2004 年）观察到在完全基因缺失的患者中肾细胞癌的患病率较低。相对于完全缺失，部分生殖系 VHL 缺失的患者发生 RCC 的频率更高（48.9% 对 22.6%，p = 0.007）。删除映射表明 RCC 的发展与 HSPC300 的保留具有更大的相关性（C3ORF10；611183），位于 3p 的 30-kb 区域内，与 VHL 基因直接端粒（52.3% 对 18.9%，p 小于 0.001），表明存在一个或多个对 RCC 的发展和维持至关重要的基因。

卡斯康等人（2007）发现 8 名无 RCC 的 VHL 患者中有 6 名存在 VHL 基因的大量种系缺失，包括 HSPC300 的缺失。相比之下，10 名 RCC 中有 9 名保留了 HSPC300 基因。对 9 个散发性 RCC 肿瘤的分析表明，它们都保留了 HSPC300 等位基因。对 RCC 肿瘤细胞系的研究表明，HSPC300 的基因缺失导致细胞骨架异常和胞质分裂缺陷，表明肌节蛋白动力学发生了变化，并表明在没有 HSPC300 的情况下肿瘤细胞增殖受到损害。卡斯康等人（2007）得出结论，HSPC300 基因的缺失赋予了对肾透明细胞癌的保护作用。

波兰等人在 40 多岁时诊断出患有双侧透明细胞 RCC 的兄弟姐妹中（2007）检测到结构平衡易位 t（3;8）（p14;q24.1）。这与Cohen 等人研究的家族中报道的易位相同（1979）和Gemmill 等人（1998 年）。波兰等人（2007）报道，与先前报道的家族一样，易位破坏了染色体 3p14 上的 FHIT 基因和染色体 8q24.1 上的 TRC8 基因（ 603046 ）。FISH 分析表明，来自肿瘤的一组二倍体和假四倍体细胞中不存在 TRC8 信号。此外，在肿瘤中发现了 VHL 基因中的杂合移码突变。波兰等人（2007）得出结论，在透明细胞 RCC 的发展和进展过程中，TRC8 的失活可能与 VHL 突变协同作用。

易位 t（2;3）

库伦等人（1998）确定了一个家族性肾细胞癌病例。4 名超过 3 代的患者发展为非乳头状 RCC，1 名患者被诊断为鳞状膀胱癌。细胞遗传学分析表明，所有这些患者和几个未受影响的成员都携带平衡的 t（2;3）（q35;q21） 易位。为了阐明这种新的 3 号染色体易位在 RCC 发展中的作用，Bodmer 等人（1998）对各种正常组织和原发性肿瘤样本进行等位基因分离、杂合性丢失和突变分析。他们证明了 5 个透明细胞型孤立肾细胞肿瘤中易位衍生染色体 3 的缺失，这些肿瘤来自 3 个携带体质易位的家族成员。此外，对 VHL 基因的分析揭示了在 5 个测试的肿瘤中的 4 个中存在明显的插入、缺失和替换突变。在这些发现的基础上，Bodmer 等人（1998）得出的结论是，在这个家庭案例中，暗示了 RCC 发展的替代途径。与 Knudson 提出的普遍接受的 2-hit 肿瘤抑制模型中的第一次命中相反，在这种情况下，家族易位可能作为原发性致癌事件，导致含有 VHL 肿瘤抑制因子的衍生染色体 3 的非分离丢失基因。另一条染色体上的 VHL 基因突变会导致随后的肿瘤形成。发生肾细胞癌的风险可能与 der（3） 染色体缺失导致的体细胞（肾）嵌合程度直接相关。

波多尔斯基等人（2001 年）分析了与波兰家庭中的多灶性透明细胞肾癌相关的平衡宪法染色体易位 t（2;3）（q33;q21）。休息的地点与Bodmer 等人报道的家庭相似（1998 年）和Koolen 等人（1998 年）。物理测绘显示，波兰家族的 3q 中断发生在 3q13，可能靠近与 3q21 的边界。物理映射表明 2q 断裂与 2q31 FRA2G 位点紧密端粒，与 G 带分配一致。

德鲁克等人（2001）在Podolski 等人报道的 RCC 相关易位 t（2;3）（q33;q21） 的染色体 2q33 断点处鉴定了一个新基因 DIRC1（ 606423 ）（2001 年）。

博德默等人（2002）在家族性 RCC 相关 t（2;3）（q35;q21） 易位的染色体 3q21 断点处鉴定了 DIRC2 基因（SLC49A4; 602773 ）。断点在 DIRC2 基因的内含子 7 内。由于他们在 t（2;3） 阳性肿瘤细胞和几个散发性 RCC 病例中检测到正常的 DIRC2 转录物，因此他们得出结论，观察到的基因破坏可能导致单倍体不足，并通过这种机制导致肿瘤生长。

范厄普等人（2003）对所有已知的荷兰家庭进行了一项调查，这些家庭已知将 3 号染色体易位分离为肾细胞癌的发生，以及建立精确的风险估计。已检测到四种新肿瘤：at（2;3）（q35;q21） 家族中的 3 个；2 个肿瘤（双侧 RCC）位于 30 岁的易位携带者中（Bodmer 等人，2002 年）；t（3;6）（q12;q15） 家族 67 岁成员中的 1 个（Eleveld 等人，2001 年）。范厄普等人（2003）提供了 7 个具有 3 号染色体易位的 RCC 家族的一般特征表，以及 3 号染色体图，显示了 93 个具有 3 号染色体易位的荷兰家族和 157 个散发性 RCC 中发现的体细胞 3 号染色体易位的断点位置。

博德默等人（2003）鉴定了RCC 和 t（2;3）（q35;q21） 易位家族中染色体 2q35 断点处的 DIRC3 基因（ 608262 ）。他们确定易位导致了 DIRC3-HSPBAP1（ 608263 ） 融合转录本的形成。两个基因中的断点都是内含子，并且融合产生了一个转录本，其中 DIRC3 的前 2 个外显子取代了 HSPBAP1 的外显子 1。假定的截短 HSPBAP1 蛋白保留了其 JmjC 和 Hsp27（ 602195 ） 相互作用域，它们分别与染色质重塑和应激反应相关。

为了确定携带 RCC 相关 t（2;3）（q35;q21） 易位的家族中的表型差异是否是由于染色体断点的微小差异，Bodmer 等人（2003 年）检查了该家族 9 名不同易位携带者的断点，包括 2 名患肾癌、1 名患膀胱癌和 6 名未患癌症的人。在所有易位携带者中，3号染色体断点与3.4 kb缺失一致，2号染色体断裂点与34 bp缺失一致；在这些断点片段中的任何一个中都没有检测到差异。

其他细胞遗传学异常

帕塔克等人（1982）报道了一名具有正常体质核型的患者的肿瘤细胞获得性平衡 3;11 易位，并且其祖父和一位叔叔有肾细胞癌病史。

迈尔斯等人（1988）发现 7 号染色体的三体性或四体性是非家族性肾细胞癌中最常见的异常，存在于 19 例细胞遗传学异常肿瘤患者中的 15 例的肿瘤中。其中 10 例发现 3 号染色体异常：2 例为 3 号染色体三体；2个是单体的；3为超二倍体；3个有间质缺失，断点从p11聚集到p25。Kovacs 和 Brusa（1988）发现 3p 或 5q 上的断点与那些染色体臂上的脆弱位点之间没有相关性。

在对 75 例散发性非乳头状肾细胞癌的核型研究中，Kovacs 和 Frisch（1989）在 36 例中发现了导致 5q22-qter 区域三体性的 5 号染色体异常，而 14q22-qter 片段的丢失是在 34 个肿瘤中观察到。

柯伊伯等人（2003）收集了 3 例 14 至 42 岁的 RCC 患者，其中体细胞 t（6;11）（p21;q13） 易位是肿瘤细胞中唯一的细胞遗传学异常。分子分析显示 6 号染色体上的 TFEB 基因（ 600744 ） 与 11 号染色体上的 α 基因（MALAT1; 607924 ） 融合。α/TFEB 融合基因将 TFEB 基因的所有编码外显子与α基因。与正常肾脏样本中的野生型 TFEB mRNA 水平相比，原发性肿瘤细胞中的 α/TFEB mRNA 水平显着上调，导致 TFEB 蛋白水平显着上调。由 α/TFEB 融合基因编码的 TFEB 蛋白被有效地靶向细胞核。柯伊伯等人（2003）推测这导致了MITF（156845）/TFE亚家族成员的核比率严重不平衡，这种不平衡可能导致下游靶基因表达的变化，最终导致RCC的发展。

▼ 测绘

非乳头状肾癌 1 位点

Sanchez 等人的功能研究表明，在靠近脆弱的组氨酸三联体基因（FHIT; 601153 ） 的 3p 区域中存在肿瘤抑制基因的证据（1994），他将完整的人类 3 号染色体和随后的 3p 中心片段（包括 3p14-q11 区域）转移到非乳头状肾细胞癌（RCC） 细胞系中。在所有实验中，在无胸腺裸鼠皮下注射微细胞杂种后，3p 中心片段介导了显着的肿瘤抑制和肿瘤细胞死亡的快速诱导。Lott 等人进行的抑制和未抑制的含微细胞杂种的物理映射（1998），将包含肿瘤抑制基因座的区域（称为 NRC1（'非乳头状肾癌-1'））限制在 3p12 内，并且与von Hippel-Lindau 综合征（ 193300 ） 中的基因（VHL; 608537 ） 突变体不同。洛弗尔等人（1999）报道了通过微细胞介导的转移将确定的中心3p片段转移到不同组织学类型的RCC中后，体内RCC细胞的致瘤性受到抑制。结果记录了 NRC1 不仅在不同细胞类型的 RCC（即透明细胞、混合颗粒细胞/透明细胞和肉瘤样类型）中的功能参与，而且在乳头状 RCC（一种不太常见的组织学类型的 RCC，其 3p 丢失）中的功能参与杂合性（LOH）和遗传畸变很少被观察到。他们还报告说，在功能性遗传筛选中观察到的肿瘤抑制与肿瘤的微环境无关，这进一步支持了 NRC1 作为体内生长控制的更通用介质的作用。

Teh 等人（1997）描述了 2 个亲属，1 个澳大利亚和 1 个法国，9 例非 von Hippel Lindau 非乳头状透明细胞肾癌。VHL 基因的突变分析和侧翼标记的连锁分析排除了 VHL 和 3p14.2 区域作为突变位点。

▼ 分子遗传学

清水等人（1990）通过微细胞融合将含有 3 号染色体短臂的单个染色体引入人肾细胞癌细胞系。他们在体外观察到裸鼠致瘤性的抑制或肿瘤生长速率的调节。

格纳拉等人（1994）证明Cohen 等人报道的家族性肾癌个体的肿瘤中，染色体 3p26-p25 上的 VHL 基因发生突变（1979）；此外，携带体质易位 t（3;8）（p14;q24） 的受累个体的肾肿瘤在另一条染色体上丢失了 VHL 基因。因此，对于与肿瘤抑制基因相关的许多其他肿瘤，研究结果符合 Knudson 2-hit 假说。

如前所述，Cohen 等人报道的家族中的 3;8 染色体易位（1979）提出在透明细胞肾癌的 3p 上存在一个基因座。散发性 RCC 中频繁的 3p 杂合性丢失进一步导致了关键肿瘤抑制基因位于 3p14 的假设。在 3p25 鉴定 VHL 基因为至少一些观察到的 3p 杂合性丢失提供了另一种解释。此外，van den Berg 和 Buys（1997）报道了 3p21 区域可能与肾肿瘤的恶性进展有关。在 3p14 内，Ohta 等人（1996）鉴定了 FHIT 基因，该基因在其 5 素非翻译区被 3;8 易位中断。然而，许多研究结果表明 FHIT 是遗传性 t（3;8） 家族中不太可能的致病基因。事实上，在甲状旁腺腺瘤病例中，FHIT 与高迁移率族蛋白基因 HMGIC（ 600698 ） 融合，这是多种良性肿瘤中的致病基因（ Geurts 等人，1997 年），这向Gemmill 等人提出（1998） FHIT 可能是与 8 号染色体上的替代候选基因融合的旁观者。通过使用 5 素数快速扩增 cDNA 末端（RACE），Gemmill 等人（1998）确定了一个基因，他们称之为 TRC8（ 603046），具有与致癌特性兼容的特性。此外，他们在散发性肾癌中发现了 TRC8 突变。

Rebouissou 等人（2005）筛选了 35 种肾肿瘤的 HNF1A（ 142410 ） 和 HNF1B（ 189907 ） 失活。在 12 例嫌色细胞肾癌中的 2 例中检测到双等位基因 HNF1B 失活，这是由种系突变（189907.0014和189907.0015）和体细胞基因缺失引起的。在这些情况下，由 HNF1B 调节的 2 个基因 PKHD1（ 606702 ） 和尿调节素（UMOD; 191845 ） 的表达被关闭。在 13 例透明细胞肾癌中的 2 例中，作者发现了单等位基因种系突变（142410.0001和142410.0022） 的 HNF1A 没有相关的靶 mRNA 表达抑制。在正常和肿瘤肾组织中，存在在肿瘤亚型中差异调节的转录因子网络。第一组有 2 个与 HNF1B、PKHD1 和 UMOD 相关的共调节基因簇，第二组有 HNF1A、HNF4A（ 600281 ）、FABP1（ 134650 ） 和 UGT2B7（ 600068 ）。Rebouissou 等人（2005）表明 HNF1B 和 HNF1A 的种系突变可能易患肾肿瘤。此外，他们提出 HNF1B 可能通过控制 PKHD1 表达在嫌色肾细胞癌变中发挥抑癌基因的作用。

为了进一步确定透明细胞肾细胞癌的遗传学，Dalgliesh 等人（2010）通过 3,544 个蛋白质编码基因对 101 个病例进行了测序，并确定了 2 个编码与组蛋白修饰有关的酶的基因中的失活突变：SETD2（ 612778 ），一种组蛋白 H3 赖氨酸-36 甲基转移酶；和 JARID1C（ 314690 ），一种组蛋白 H3 赖氨酸 4 去甲基化酶。他们还在组蛋白 H3 赖氨酸 27 去甲基化酶 UTX（ 300128 ） 中发现了突变，以前曾在其他肿瘤类型中报道过这种突变。达格利什等人（2010）得出结论，他们的结果强调了突变在人类癌症中染色质修饰机制成分的作用。此外，NF2（ 607379） 在非 VHL 突变的透明细胞肾细胞癌中发现了突变，并鉴定了其他几种可能的癌症基因。

瓦雷拉等人（2011）对一系列原发性透明细胞肾细胞癌（ccRCC） 中的蛋白质编码外显子组进行了测序，并报告了 PBRM1（ 606083 ） 中的突变鉴定为第二个主要的 ccRCC 癌症基因，截断突变占 41%（92/227） ） 的情况。瓦雷拉等人（2011）得出结论，他们的数据进一步阐明了 ccRCC 的体细胞遗传结构，并强调了异常染色质生物学的显着贡献。

佩纳-洛皮斯等人（2012）提供的证据表明 BAP1 基因（ 603089） 可作为肾透明细胞癌的抑癌基因。作者使用 ccRCC 肿瘤的全基因组和外显子组测序以及分析小鼠肿瘤移植物的突变等位基因比率来鉴定推定的 2-hit 肿瘤抑制基因。发现 BAP1 在 176 个肿瘤中的 24 个（14%） 中发生体细胞突变，并且预计大多数突变会截断该蛋白质。在具有错义 BAP1 突变的细胞系中，野生型 BAP1 的表达抑制细胞增殖而不引起细胞凋亡。在这个细胞系中，大部分 BAP1 与 HCFC1 混合并结合。破坏 HCFC1 结合基序的突变会损害 BAP1 介导的细胞增殖抑制，但不会损害其对单泛素化组蛋白 2A 的去泛素化。BAP1 缺失使体外 RCC 细胞对基因毒性应激敏感。尽管 BAP1 和 PBRM1 的突变在肾细胞肿瘤中是反相关的，但少数合并 BAP1 和 PBRM1 缺失的肿瘤与横纹肌样特征相关。此外，BAP1 丢失与高肿瘤等级相关。

在一项涉及 100 多例透明细胞肾细胞癌的综合分子研究中，Sato 等人（2013）确定了全方位的遗传病变，并分析了基因表达和 DNA 甲基化特征，以确定它们对肿瘤行为的影响。有缺陷的 VHL（ 608537 ） 介导的蛋白水解是透明细胞肾细胞癌的一个共同特征，这不仅是由 VHL 失活引起的，而且是由热点 TCEB1（ 600788 ） 突变引起的，该突变消除了细长蛋白 C-VHL 结合，导致 HIF 积累。确定的透明细胞肾细胞癌中反复突变的其他途径和成分包括 PI3K（见171834）-AKT（164730）-mTOR（601231） 信号、KEAP1（ 606016 ）-NRF2（ 600492 ）-CUL3（ 603136 ） 装置、DNA 甲基化、p53（ 191170 ） 相关通路和 mRNA 加工。

贝努西利奥等人（2015）对 35 名具有不明原因透明细胞肾细胞癌（ccRCC） 个人病史的无关患者和至少 1 名受影响的一级亲属的 PBRM1 基因进行了测序。作者在 1 名患者中发现了种系移码突变（ 606083.0001 ）。患者的母亲、姐姐和侄女也患有 ccRCC，并且该突变与家族中的疾病隔离。体细胞研究支持了这些发现，因为在肾肿瘤中发现了突变杂合性的丧失和蛋白质表达的丧失。

评论

莫泽等人（1996）详细回顾了肾细胞癌的所有方面，包括分子遗传异常和与 von Hippel-Lindau 基因不同的 3p 位点的证据；VHL 基因与绝大多数透明细胞型肾细胞癌病例有关。

博德默等人（2002 年）回顾了家族性和非家族性 RCC 病例的分子遗传学，包括 VHL、MET 和涉及染色体 1、3 和 X 的易位的作用。

▼ 基因型/表型相关性

尽管 3 号染色体上的缺失被认为是透明细胞类型特有的，但 Anglard 等人（1992）发现 LOH 与透明或颗粒细胞类型之间没有相关性。

为了探索 3p25 染色体等位基因缺失和 8 号染色体遗传改变的作用，Yamaguchi 等人（2003 年）通过使用 FISH 研究了这些染色体区域的遗传改变与临床病理学发现（如肿瘤大小和分级）之间的关系。他们使用 3p25.3-p25.1 的 DNA 探针和 8 号染色体上不同位置的探针检查了 50 例日本透明细胞肾细胞癌，特别是使用位于 8q24的 MYC（ 190080 ） 探针。在 38 名患者（76%） 中检测到 3p 区域的缺失；在 20 名患者（40%） 中检测到 MYC 增加。具有 MYC 增益的 3p 缺失显示与肿瘤大小显着相关。

▼ 生化特征

克兰贝克等人（2006）发现来自肾细胞癌患者的 259 个组织样本中有 153 个（59%） 表达了 B7H4 分子（ 608162 ），这是一种抑制 T 细胞活性的共同调节分子。九十四个（36%） 癌症样本表达了 B7H4 和 B7H1（ 605402 ），这是一种相似的分子。这两种分子的表达都与肿瘤侵袭性增加和死亡风险增加有关。研究结果表明，肿瘤细胞表达这些分子可能会损害宿主免疫力并促进肿瘤进展。

江等人（2006）发现 IMP3（IGF2BP3; 608259 ） 的肿瘤表达与透明细胞 RCC 的转移密切相关。在 371 名局部透明细胞 RCC 患者中，IMP3 肿瘤表达患者的 5 年无转移生存率显着低于 IMP3 阴性肿瘤患者（I 期 44% vs 98%；II 期 41% vs 94% ; 和 16% 对 62% 的第三阶段）。IMP3 表达也与 5 年总生存率降低有关。Hoffmann 等人复制了这些发现（2008）他研究了 716 个透明细胞 RCC 标本，发现 716 个肿瘤中有 213 个（29.8%）表达 IMP3，这与原发性肿瘤的晚期和分级以及其他不良特征有关，包括凝固性肿瘤坏死和肉瘤样分化。多变量调整后，IMP3 阳性表达仍与 RCC 死亡风险增加 42% 相关。在最初患有局部疾病的患者中，IMP3 阳性表达与远处转移风险增加 4.71 倍相关。

江等人（2008）发现 334 个 RCC 中有 40 个（12%）表达 IMP3，包括 254 个乳头状肿瘤和 80 个嗜色肿瘤。IMP3阳性表达与晚期肿瘤分期和较高肿瘤分级显着相关。对患者结果的分析显示，317 名最初为局部疾病的患者中有 28 名进展为转移。33 名 IMP3 阳性肿瘤患者中有 15 名（45.5%）发生转移，而 284 名 IMP3 阴性肿瘤患者中只有 13 名（4.6%）发生转移。统计分析表明，与局部 IMP3 阴性肿瘤患者相比，最初局部 IMP3 阳性肿瘤的患者发生转移的可能性超过 10 倍（风险比为 11.38；p 小于 0.001），并且死亡的可能性几乎是 IMP3 阴性患者的两倍.江等人（2008）得出结论，IMP3 表达可用作肾细胞癌所有亚型转移的预后生物标志物。

通过微阵列分析，Liu 等人（2009）发现 SPOP 基因（ 602650 ） 在高达 99% 的人肾细胞癌中高表达，但在正常肾组织中没有，这表明它可能是肾细胞癌的特异性肿瘤标志物。

癌症基因组图谱研究网络（2013 年）使用不同的基因组平台调查了 400 多个透明细胞肾癌肿瘤，并确定了 19 个显着突变的基因。PI3K/AKT 通路（见164730）反复发生突变，表明该通路是潜在的治疗靶点。广泛的 DNA 低甲基化与组蛋白 3 赖氨酸 36（H3K36） 甲基转移酶 SETD2（ 612778 ） 的突变有关，综合分析表明，涉及 SWI/SNF 染色质重塑复合物的突变（PBRM1, 606083 ; ARID1A, 603024 ; SMARCA4, 603254） 可能对其他途径产生深远影响。侵袭性癌症证明了代谢转变的证据，包括参与三羧酸循环的基因下调、AMPK 和 PTEN 蛋白水平降低、戊糖磷酸途径和谷氨酰胺转运基因上调、乙酰辅酶 A 羧化酶蛋白增加和启动子甲基化改变MIR21（ 611020 ） 和 GRB10（ 601523 ）。癌症基因组图谱研究网络（Cancer Genome Atlas Research Network, 2013）得出结论，重塑细胞代谢构成了透明细胞肾细胞癌的复发模式，与肿瘤分期和严重程度相关，并为疾病治疗的机会提供了新的观点。

李等人（2014）使用了一种综合方法，包括泛代谢组学分析和代谢基因组分析，并确定 FBP1（ 611570 ） 在检查的 600 多个透明细胞肾细胞癌（ccRCC） 肿瘤中均一耗尽。值得注意的是，人类 FBP1 基因座位于染色体 9q22 上，其缺失与 ccRCC 患者预后不良有关。数据进一步表明，FBP1 通过 2 个不同的机制抑制 ccRCC 进展：首先，FBP1 拮抗肾小管上皮细胞（假定的 ccRCC 起源细胞）中的糖酵解通量，从而抑制潜在的 Warburg 效应；二、在VHL（608537）-缺陷型 ccRCC 细胞，FBP1通过与 HIF 抑制结构域直接相互作用抑制核 HIF（见603348 ）功能，以催化活性非依赖性方式抑制细胞增殖、糖酵解和戊糖磷酸途径。李等人（2014 年）得出结论，FBP1 蛋白的这种独特的双重功能解释了它在透明细胞肾细胞癌中普遍存在的损失，将 FBP1 与先前发现的在所有肿瘤中并非一致突变的肿瘤抑制因子区分开来。

▼ 其他特点

莱恩汉等人（1989）证明从分解的肾细胞癌中去除白细胞改善了这些癌中等位基因丢失的检测。该技术应可用于其他被宿主白细胞污染的实体瘤的等位基因缺失分析。

▼ 历史

仙童等人（1979）描述了一名 29 岁女性，她在婴儿期患有神经母细胞瘤，在 16 岁时发展为肾上腺外嗜铬细胞瘤，随后肝脏复发，并被发现患有多灶性肾细胞癌。von Hippel-Lindau 综合征合并肾细胞癌和嗜铬细胞瘤，但在该患者或其家人中没有证据。以前似乎没有注意到嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤的关联。席姆克等人（2010）报告了Fairchild 等人报告的患者的 2 个同胞（1979）他在成年期患上了椎旁副神经节瘤，这些同胞的表亲死于转移性肾细胞癌并有良性主动脉旁 PGL 病史。遗传分析确定了 SDHB 基因中的杂合突变（V140F；185470.0016），与副神经节瘤 4（PGL4；115310）一致。有 2 名未受影响的家庭成员，表明外显率降低或“泄漏”突变。席姆克等人（2010）指出家族史在阐明这种遗传性疾病的病因方面的重要性。

▼ 动物模型

埃弗里特等人（1992）描述了 Eker 大鼠，这是一种遗传性癌症的啮齿动物模型，其中单个基因突变使它们易患双侧多中心肾细胞癌。这种疾病与 von Hippel-Lindau 病有相似之处。在患有肾肿瘤的 14 个月大的两性大鼠中，有 23% 出现脾血管增生性病变，包括血管肉瘤。在那个年龄，62% 患有肾细胞瘤的雌性大鼠有可能是平滑肌起源的下生殖道肉瘤。在这个人肾癌大鼠模型中，Walker 等人（1992）在肿瘤易感性基因座上发现了种系突变，导致对化学致癌的易感性增加了 70 倍。靶向肾上皮和间充质细胞的致癌物导致易感动物上皮来源的肿瘤增加，但致癌物诱导的间充质肿瘤没有增加。

所谓的 Eker 突变杂合子大鼠在 4 到 12 个月大时会出现自发的 RCC。当纯合时，突变在妊娠 9 至 10 天产前是致命的。在组织学水平上，Eker 大鼠的肾癌经历了多个阶段，从早期癌前病变（例如非典型肾小管）到 1 岁时几乎所有杂合子中的腺瘤。日野等人（1993）证明电离辐射以线性剂量反应关系诱导其他肿瘤，这表明在杂合子中，产生肿瘤需要两种事件（一种遗传，一种体细胞），并且易感基因是肿瘤抑制基因。没有发现 Eker 突变和大鼠 DNA 序列与人类染色体 3p 中的同源基因之间存在遗传联系，而人类染色体 3p 是假定的负责人类肾细胞癌的肿瘤抑制基因的位点。RCC 衍生细胞系中大鼠 5 号染色体的非随机丢失有时与大鼠染色体带 5q31-q33 处干扰素基因位点的纯合缺失有关。由于该位点与 Eker 大鼠的易感遗传基因无关，因此它可能代表了参与肿瘤进展的第二个肿瘤抑制基因。

小林等人（1995）证明，由插入约 5 kb 长的 DNA 片段引起的结节性硬化症 2 基因（ 191092 ） 中的种系突变是导致 Eker 大鼠中突变等位基因异常 RNA 表达的原因。除了发生肾肿瘤外，人类结节性硬化症的表型与Eker大鼠不同。