高脂血症，家族性合并症，3

对家族性联合性高脂血症 3（FCHL3）的易感性可通过染色体 8p21 上的 LPL 基因（ 609708 ）的突变赋予。

▼ 说明

家族性混合性高脂血症（FCHL）的特征在于血清脂质浓度的波动，可能表现为混合性高脂血症、孤立性高胆固醇血症、高甘油三酯血症或正常血清脂质谱与异常升高的载脂蛋白 B（APOB; 107730 ）水平相结合。FCHL 患者发生心血管疾病和死亡的风险增加，并且与其他代谢疾病如 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎和代谢综合征（Bello-Chavolla 等人总结， 2018 年）。

戈德斯坦等人（1973 年）在一项对心肌梗塞幸存者的研究中确定的最常见的高脂血症遗传形式被命名为“家族性合并高脂血症”。受影响的人典型地表现出血液中胆固醇和甘油三酯的升高。合并症与家族性高胆固醇血症（ 143890 ）和家族性高甘油三酯血症（ 145750 ）不同。）原因如下：（1）亲属中的脂质分布是独特的；（2）与家族性高胆固醇血症不同，受累者的孩子没有表现出高胆固醇血症；（3）信息丰富的交配表明单个基因的可变表达而不是两个孤立基因的分离是原因。这种疾病导致血浆中 VLDL、LDL 或两者的水平升高。特定人的模式有时会发生变化。与家族性高胆固醇血症不同，高脂血症仅出现在 10% 至 20% 的儿童期患者中，通常以高甘油三酯血症的形式出现。黄色瘤很少见。VLDL 产生增加可能是这种疾病常见的潜在代谢特征，可能是异质的。该疾病的发病率可能是家族性高胆固醇血症的 5 倍，发生在美国的 1%

家族性合并高脂血症易感性的遗传异质性

另见 FCHL1（ 602491 ），与染色体 1q23 上 USF1 基因（ 191523 ）的变异相关，以及 FCHL2（ 604499 ），对应到 11 号染色体。

▼ 遗传

FCHL 是一种少源性原发性脂质疾病，可能是由于几种促成变异和突变以及环境触发因素的相互作用而发生的（Bello-Chavolla 等人的总结，2018 年）。

FCHL 最初被描述为一种疾病，其特征在于同一家族成员中血浆胆固醇或甘油三酯（TG）或两者均升高（Goldstein 等人，1973 年）。Goldstein 等人在家庭研究中使用 VLDL、LDL 或两者的升高作为表型（1973）和布伦泽尔等人（1983）得出结论，家族性合并高脂血症是一种具有高外显率的常染色体显性遗传性状。纯合子可表现出严重的高甘油三酯血症（Chait 和 Brunzell，1983 年）。布伦泽尔等人（1976）估计 10% 的早发性冠状动脉疾病是由 FCHL 引起的。随后，研究（例如，Brunzell 等，1983）表明载脂蛋白 B 水平（APOB；107730 ）在这些个体中也升高。虽然最初提出了一种主要的遗传方式，但后来的研究对这种简单的遗传方式提出了质疑。FCHL 的遗传基础显然很复杂，有不止一个遗传因素可以导致这种表型。

▼ 测绘

劳等人（1990）研究了 33 名不相关的家族性合并高脂血症患者及其家庭中载脂蛋白 B 基因（APOB; 107730 ）的 RFLP。在无关个体和 107 名血脂正常对照之间没有发现等位基因频率的显着差异。在33个家族中，发现3个RFLP单倍型与家族性合并高脂血症的表型没有共同分离。这些数据被解释为与合并性高脂血症是由以简单孟德尔方式起作用的 APOB 基因突变引起的假设不一致。

海登等人（1987）发现 XmnI RFLP 与家族性合并高脂血症之间存在关联。RFLP 位于 APOA1 基因（ 107680 ）上游约 2.5 kb 处。Wojciechowski 等人（1991）表明 FCHL 和 XmnI RFLP 之间的关联是疾病与 RFLP 的 6.6-kb 等位基因之间连锁不平衡的结果。随后对 7 个 FCHL 家族的分析，通过携带 6.6-kb XmnI 等位基因的先证者确定，证明与 11q23-q24 上的 AI-CIII-AIV 簇有联系（见107680）；没有重组体的最大 lod 得分 = 6.86。关于这种疾病的缺陷存在于基因簇中的哪个位置的问题仍然存在。Wojciechowski 等人（1991）认为该突变不太可能发生在 APOA1 基因中，因为该基因突变的主要报道作用是降低 HDL 水平。

伊藤等人（1990）发现具有人类 APOC3 基因（ 107720 ）的转基因小鼠出现高甘油三酯血症，Tas（1989）发现 APOC3 基因的 3 素非翻译区中的单核苷酸取代与阿拉伯人的高甘油三酯血症之间存在密切关联。徐等人（1994）报道了反对 FCHL 与 AI-CIII-AIV 基因区域联系的证据。

威斯曼等人（1998）使用与Wojciechowski 等人的报告中使用的相同定义和参数，对 3 个大型家系进行了连锁研究，这些家系先前已确定用于研究严重的高甘油三酯血症（ Chait 和 Brunzell, 1983 ）（1991 年）。威斯曼等人（1998）获得了反对 FCHL 与 11 号染色体上的载脂蛋白 AI-CIII-AIV 区域连锁的有力证据，在 0% 重组时的组合 lod 评分为 -7.87。其他分析方法同样排除了联系。

小而致密的 LDL 颗粒始终与高甘油三酯血症、早发性冠状动脉疾病（CAD；参见608320）和家族性合并高脂血症有关。在 CAD 的“丰富”家庭中，Nishina 等人（1992）和Rotter等人（1996）获得了小而密集的 LDL 颗粒与 4 个单独的候选基因位点存在联系的证据：19p（ 606945 ）上的 LDLR 基因，11q 上的 apoAI-CIII-AIV 基因簇，CETP（ 118470 ）/LCAT（ 606967 ） 16q 的区域，以及 6q（ 147460 ）上的 SOD2 基因座。阿莱伊等人（1998）报道了一项研究，该研究试图测试这些相同的基因座是否有助于 LDL 粒径或 FCHL 家族的相关表型。他们发现 SOD2、CETP/LCAT 和 AI-CII-AIV 基因座显示出连锁证据，而 LDLR 基因座未能显示出明显的连锁证据。此外，FCHL 先证者中小而致密的 LDL 颗粒的存在是配偶的 10 倍，这加强了 FCHL 与致动脉粥样硬化脂蛋白表型（ALP; 108725 ）之间经常观察到的关联。

FCHL 家族成员中常见小而致密的 LDL 颗粒和升高的载脂蛋白 B 水平占优势。布雷迪等人（1996）证明了对 LDL 颗粒大小的主要基因影响，和Bredie 等人（1997）在 40 个定义明确的荷兰 FCHL 家族的样本中证明了共显性孟德尔遗传参与了 apoB 水平的测定。为了确定一个共同基因是否调节这两种性状，Juo 等人（1998）进行了双变量遗传分析，以检验共同遗传机制的假设。他们发现，总表型相关性的 66% 是由于共享的遗传成分。进一步的双变量分离分析表明，这两个性状共享一个共同的主要基因和单独的多基因成分。这个共同的主要基因解释了调整后的 LDL 粒径变化的 37% 和调整后的 apoB 水平变化的 23%。他们提出，一个对 LDL 粒径和 apoB 水平具有多效性影响的主要基因可能是他们研究的家族中 FCHL 的基因。

Aouizerat 等人使用为 FCHL 确定的 35 个荷兰家庭的子集（1999）用一组 399 个遗传标记筛选基因组，寻找与 FCHL 相关的染色体区域。在两阶段研究设计中通过参数关联方法分析结果。在 2p、11p、16q 和 19q 发现了与 FCHL 相关的提示性证据（lod 评分为 1.3 至 2.6）。然后在原始样本和其他具有 FCHL 的荷兰家庭中检查每个区域内的标记。2 号染色体上的基因座未能显示连锁的证据，而 16q 和 19q 上的基因座仅产生了模棱两可或暗示性的连锁证据。然而，11p（HYPLIP2）上标记 D11S1324 附近的 1 个基因座在研究的第二阶段继续显示与 FCHL 连锁的证据。

为了评估冠心病的遗传背景，通过调查最常见的易患冠心病的血脂异常、家族性合并高脂血症，Pajukanta 等人（2003）结合了在不同研究人群（芬兰人和荷兰人）中进行的全基因组筛选数据。为了进行综合数据分析，他们统一了 FCHL 的诊断标准及其组成特征。汇总数据分析确定了 2p25.1、9p23 和 16q24.1 上的 3 个染色体区域，超过了 lod 评分大于 2.0 的统计显着性水平。2p25.1 区域检测到 FCHL 性状，9p23 和 16q24.1 区域检测到低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）性状（见604091）。当将来自低 HDL-C 芬兰家庭的数据纳入分析时，对 16q24.1 区域的分析得出具有统计学意义的 lod 得分为 3.6。帕朱坎塔等人（2003）研究了有翼螺旋/叉头转录因子基因 FOXC2（ 602402 ）作为位置和功能候选基因。

▼ 分子遗传学

脂蛋白脂肪酶缺乏症杂合子个体（ 238600 ）也表现出 FCHL 表型。事实上，LPL 基因的缺陷可能发生在多达五分之一的 FCHL 家族中（Babirak 等，1989）。Yang 等人研究的 20 名 FCHL 患者中的一名（1995）被发现是复合杂合的，因为脂蛋白脂肪酶基因（LPL; 609708.0032和609708.0038 ）的启动子区域的突变，并且是隐性疾病 LPL 缺乏症（ 238600 ）纯合患者的大多数杂合父母）具有类似于轻度 FCHL 的脂质表型。然而，这种隐性疾病，估计携带频率为 0.2%，太罕见了，无法完全解释 FCHL 的估计患病率为 0.5% 至 2%。

待确认的关联

Geurts 等人（2000）对 18 个荷兰 FCHL 家族进行了基因组扫描，并确定了几个具有连锁证据的基因座。使用 79 个孤立同胞对的线性回归分析显示与定量 FCHL 判别函数和肿瘤坏死因子受体 1B（TNFRSF1B；191191 ）的内含子 4（CA）n 多态性相关联）（P = 0.032）; 病例对照研究也显示了相关性（P = 0.029）。73 个 FCHL 家族成员中外显子 6 的突变分析描绘了 2 个 TNFRSF1B 等位基因，1 个编码蛋氨酸（196M）和精氨酸（196R）。CA267、CA271 和 CA273 之间的完全连锁不平衡和这种多态性被检测到。在 85 名高脂血症 FCHL 受试者中，证实了可溶性 TNFRSF1B 血浆浓度与 CA271-196M 单倍型之间存在关联。作者得出结论，TNFRSF1B 与 FCHL 的易感性有关。

阿莱伊等人（2003）研究了 18 个荷兰高加索血统家族合并高脂血症的大家庭，发现尽管 HDL-C 水平较低，但与未受影响的亲属相比，FCHL 受试者的 apoA-II 水平较高（p 小于 0.00016）。甘油三酯和 HDL-C 水平是 apoA-II 水平的重要预测因子，表明 apoA-II 变异与几种 FCHL 相关性状有关。在对多个协变量进行调整后，有证据表明该样本中 apoA-II 水平的遗传力（h 平方 = 0.15；p 小于 0.02）。apoA-II 水平的基因组扫描确定了与染色体 1q41 上一个基因座连锁的重要证据（lod = 3.1），与甘油三酯（lod = 1.4）的暗示连锁一致，表明该基因座可能对 apoA-II 具有多效性影响和 FCHL 特征。阿莱伊等人（2003）得出结论，apoA-II 在生化和遗传上与 FCHL 相关，可作为了解 FCHL 发展机制的有用标志物。

Brahm 和 Hegele（2016）将据报道与合并性高脂血症相关和/或相关的选定基因及其蛋白质功能制成表格。作者得出结论，FCHL 的遗传基础包括偶发罕见的大效应变异以及常见多态性的高负担的组合，这些多态性总体上会扰乱组合表型的单个组成部分。当两种表型成分的遗传易感性很强并且存在次要因素时，可以看到组合表型的表达。的功能。

排除研究

在 10 名定义明确的荷兰 FCHL 患者中，van der Vleuten 等人（2004）在 TXNIP 基因（ 606599 ）的编码区、5 素 UTR 或内含子中没有发现序列变体。

▼ 动物模型

患有 FCHL 的人有大量的 VLDL 和 LDL 并发展为过早的冠心病。Masucci-Magoulas 等人（1997）通过将携带人载脂蛋白 C-III（APOC3; 107720 ）转基因的小鼠与缺乏 LDL 受体（LDLR; 606945 ）的小鼠杂交，创建了一个显示 FCHL 某些特征的小鼠模型。载脂蛋白 C-III 与 LDLR 缺陷之间的协同相互作用导致大量 VLDL 和 LDL 并促进动脉粥样硬化的发展。作者评论说，这种小鼠模型可能为人类 FCHL 的起源提供线索。