掌跖角化病，表皮溶解剂

表皮松解性掌跖角化病是由染色体 17q12 上的 keratin-9 基因（KRT9; 607606 ）的杂合突变引起的。轻度表皮松解性掌跖角化病是由染色体 12q 上的 keratin-1 基因（KRT1; 139350 ）突变引起的。

▼ 说明

掌跖角化病（PPK）是一种常见的遗传性皮肤病，其特征是手掌和足底表面明显的角化过度（ Hennies et al., 1995 ）。PPK 已根据手掌和足底角化过度的模式分为弥漫性、局灶性和点状形式（Lucer 等，1994）。弥漫性 PPK 在出生时或出生后不久出现，累及整个手掌和足底，在红斑边缘有明显的切口；掌侧皮肤外无病变，尤其是毛囊或口腔无病变。相比之下，局灶性 PPK 是一种迟发性形式，其中局灶性角化过度病变是对机械性创伤的反应。一个重要的区别特征是在其他身体部位存在病变，例如口腔和毛囊角化过度（Stevens 等，1996）。掌跖角化症在组织学上可进一步细分为表皮松解性和非表皮松解性 PPK（ Risk et al., 1994 ）。

掌跖角化病的遗传异质性

非表皮松解性掌跖角化病（NEPPK; 600962 ）是由 KRT1 基因突变引起的。NEPPK（FNEPPK1; 613000 ）的一种焦点形式是由 KRT16 基因（ 148067 ）的突变引起的。另一种焦点形式 FNEPPK2（ 616400 ）是由 TRPV3 基因（ 607066 ）的突变引起的；TRPV3 的突变也可导致奥姆斯特德综合征（OLMS; 614594 ），这是一种严重的 PPK 致残形式。NEPPK（PPKB; 600231 ）的弥漫波的尼亚形式是由 AQP5 基因（ 600442 ）的突变引起的。Nagashima 型非表皮松解性弥漫性 PPK（PPKN; 615598 ）是由 SERPINB7 基因（ 603357 ）突变引起的）。

表皮松解性角化过度（EHK; 113800 ），也称为大疱性先天性鱼鳞状红皮病（BCIE），是由角蛋白基因 KRT1 和 KRT10（ 148080 ）的突变引起的。

有关点状 PPK 的讨论，请参阅148600；有关条纹 PPK 的讨论，请参见148700。

▼ 命名法

Vorner（1901）提供了仅限于手掌和足底的表皮松解性角化过度的早期描述，而Thost（1880）和Unna（1883）报告了掌跖角化病的一种非表皮松解性形式。因此，“Vorner”和“Unna-Thost”这两个名称分别与该疾病的表皮溶解和非表皮溶解形式同名。然而，Kuster 和 Becker（1992）以及Kuster 等人（2002）重新调查了 Thost 家族，并在几个后代中发现了表皮松解性角化过度的特征；林德等人（1994）指出，“Unna-Thost”的名称具有误导性，应避免使用。

▼ 临床特征

Vorner（1901）首先描述了局部表皮松解性角化过度。布拉西克等人（1981 年），弗里奇等人（1978）和Camisa 和 Williams（1985）报告了受影响的家庭。在受影响的父女中，Moriwaki 等人（1988）注意到所涉及的表皮中 67-kD 角蛋白（KRT1; 139350 ）的减少和 48-kD 角蛋白的出现。使用 67-kD 角蛋白 cDNA 的 Southern 印迹分析显示 67-kD 角蛋白的基因没有异常。

卡尼塔基斯等人（1987）报道了一个患有 EPPK 的希腊家庭，其中 21 个人超过 6 代受到影响，所有这些人在 2 个月大之前发展为弥漫性 PPK，并且没有其他皮肤或全身疾病。卡尼塔基斯等人（1987）回顾了 27 个已发表的 EPPK 家族或病例，在所有情况下似乎都是作为常染色体显性遗传遗传的。这种疾病在出生时就存在或在生命的最初几周发展为掌跖红斑，随后被厚厚的角质层覆盖。患者的临床特征几乎不变，疾病累及整个掌侧表面，有时延伸到手指和脚趾的外侧。角化过度是弥漫性的、厚实的、均匀的，但在某些情况下表现出深裂缝或凹坑，有时会出现薄的红斑边缘。在极少数情况下，手背上会出现小的过度角化斑块。部分患者多汗；掌跖水疱异常。粘膜、附件、

Thost（1880）和Unna（1883）描述的手掌和足底角化病，后来由Greither（1952）描述，其特征是手掌和足底的弥漫性角化过度，通常在 3 到 12 个月之间变得明显。在某些情况下发现低血清维生素 A。Goette（1974）描述了局部维生素 A 的成功使用。Anderson 和 Klintworth（1961）报道的一个 PPK 家族也有临床指征，可能是一个孤立的特征（见148520）。

Gamborg Nielsen（1985）对最初由Bergstrom（1967）在瑞典最北端的县（Norrbotten）调查的遗传性掌跖角化病进行了后续研究。发现了两种临床类型：具有通常常染色体显性遗传的常见形式和被认为具有常染色体隐性遗传的严重形式（见244850）。Mal de Meleda（ 248300 ）是一种隐性形式的掌跖角化病，其表型包括多汗症和口周红斑。

Alsaleh 和 Teebi（1990）描述了表型正常的近亲阿拉伯父母的 2 个受影响的儿子。他们出现斑片状湿疹性皮肤损伤，随后出现掌跖角化病和血清 IgE 水平升高。野木田等人（1991）描述了一名 32 岁日本男性的疾病，他在 3 或 4 个月大时近端指间关节背侧出现指关节垫样病变，其父亲也患有同样的皮肤病。

雷斯等人（1994）研究了多个不相关的德国家系，其明显的角化过度仅限于手掌和脚底，包括最初由Thost（1880）描述的家族和Reis 等人研究的家族（1992 年）。每个家族中至少有 1 名患者的组织病理学分析显示表皮松解性角化过度的典型体征，包括增厚的颗粒层，表皮颗粒层中具有大的不规则形状的透明角质颗粒和角质形成细胞的核周空泡化。患者家庭之间和家庭内部的鳞片厚度各不相同。

托查德等人（1994）研究了一个具有 EPPK 的大型 4 代法国血统，最初由Blanchet-Bardon 等人报道（1987 年）。该家族的 EPPK 病变出现在手掌和足底的整个表面，与正常皮肤有明显的红斑带分隔，具有由异常张力丝聚集引起的表皮松解性角化过度的典型组织病理学特征。这个家庭的几个受影响的成员也患上了乳腺癌或卵巢癌。

哈特塞尔等人（2001）研究了分离常染色体显性 PPK 的 3 个苏格兰亲属，其中受影响的成员表现出严重程度不同的掌跖角化过度，并且从儿童时期就存在。在受影响最严重的病例中，承重表面存在融合的足底角化病，脚背不受影响，与角化病相邻的正常皮肤显示紫罗兰色红斑。在较轻的情况下，负重区域有斑片状足底角化病，类似于局灶性角化病。没有广泛的跨梯度角化病，但有几个人在脚趾背或手指摩擦部位出现了明显的局部胼胝体。除了 1 名男性的膝盖轻度角化过度外，其余皮肤看起来完全正常，指甲、头发和牙齿正常。尽管在 3 名患者的活组织检查中通过光学显微镜未发现表皮松解，但电子显微镜显示棘层和颗粒层中的少数角质形成细胞似乎正在发生细胞溶解，细胞表面的张力丝形成紧密的团块或聚集体，通常与桥粒相邻. 这些变化似乎不会影响相邻细胞簇，因此与表皮松解性角化过度症中常见的那些变化相比，破坏性较小。113800 ）其中起泡与广泛的细胞裂解有关。

库斯特等人（2002）对现在 8 代 EPPK 谱系进行了后续研究，最初由Vorner（1901）描述，涉及 32 名受影响的个体（17 名男性和 15 名女性）。一名 42 岁受累男性及其 15 岁女儿和 9 岁儿子的检查显示手掌和足底整个表面有典型的弥漫性黄灰色角化病，边缘有红色边缘；所有人都有杵状指和指关节处的指节垫样角化病，表情不一。父亲和儿子的掌跖多汗症略有增加，但在女儿身上没有观察到。在父子身上也发现了跖鳞真菌感染。组织病理学检查证实表皮松解性角化过度。

单侧掌跖疣状痣

特里诺尼等人（2000）描述了一名患者，其右手掌和右脚底部分皮肤局部增厚，遵循 Blaschko 线。光镜显示角化过度，上棘和颗粒层角质形成细胞空泡变性，核固缩，颗粒层增厚，角质透明颗粒数量增加。组织学检查结果与类似于局部掌跖表皮松解性角化过度或局灶性 EPPK 的疾病诊断一致，超微结构分析提示存在角蛋白缺陷。作者建议将此临床实体称为“单侧掌跖疣状痣”，而不是局部或局灶性表皮松解性掌跖角化病，因为病变仅存在于身体的一侧并遵循 Blaschko 的线条。

与指关节垫相关的表皮松解性掌跖角化病

卢等人（2003）研究了来自中国山东的一个家庭，其常染色体显性遗传 EPPK 与指节垫相关。角化过度和指关节垫都与摩擦有关。卢等人（2003）表示以前没有报道过摩擦导致角化过度的恶化。每个右手受影响的成员的右手比不经常使用的左手表现出更严重的角化过度。右手的指节垫同样比左手的更突出。此外，较常用的食指近端指间关节处的指节垫比不常用的拇指指间关节处的指节垫受到更严重的影响。一名患者在出生后大约 5 个月出现 EPPK 症状，而另一名患者在出生后 1 年多一点出现 EPPK 症状。

邱等人（2007）报道了一个大型 5 代 EPPK 台湾家庭，其中 13 名受影响的成员患有严重的表皮松解性角化过度，周围是掌跖表面的特征性红斑边界。此外，在 13 名受影响的人中，有 6 名成年人的手指背侧有明显的指节垫，而脚趾则较少。对于每个惯用右手的患者，右手角化过度和指关节垫都比左手更严重。掌跖角化过度的发病年龄是在生命的最初几个月。皮肤活检显示表皮松解性角化过度的特征。

Codispoti 等人（2009）研究了一个 4 代的意大利南部家庭，其中 24 名成员中有 11 名患有 EPPK。在所有患者中，皮损最初出现在 2 个月左右，呈弥漫性 PPK，边界清楚的红斑；没有人涉及头发、牙齿或指甲。一名患者在掌指关节和近端指间关节出现过度角化的垫状斑块，在更频繁使用的右手上更为严重。关节垫活检的组织学分析显示角化过度和表皮松解，上部棘层和颗粒层角质形成细胞空泡变性，核固缩，颗粒层增厚，含有更多的透明角质颗粒。

▼ 遗传

克劳斯等人（1970）证明了显性遗传和男性对男性的遗传。

Alsaleh 和 Teebi（1990）提出了常染色体隐性遗传形式的存在，但由于观察患者所在的科威特血缘关系的背景频率很高，并且由于性腺嵌合的可能性，隐性遗传的证据在他们学习的小家庭。

▼ 种群遗传学

科维洛等人（1998）发现北爱尔兰 EPPK 的点患病率为每 100,000 人中有 4.4 人。

▼ 测绘

在一个患有表皮松解性掌跖角皮病的大家庭中，Reis 等人（1992）通过使用微卫星 DNA 多态性的连锁分析，将疾病位点定位到 17q11-q23；最大 lod 分数 = 6.66，D17S579 在 theta = 0.00。因此，疾病突变对应到与 I 型（酸性）角蛋白基因簇（例如，148080）相同的区域。一种酸性角蛋白 keratin-9（KRT9; 607606 ）仅在手掌和足底的终末分化表皮中表达。因此，KRT9基因被认为是表皮松解性掌跖角化病突变位点的候选者。

在与 EPPK 的大型 4 代法国亲属中，最初由Blanchet-Bardon 等人报道（1987），其中 10 名 40 岁以上受影响的女性中有 8 名也患上了乳腺癌或卵巢癌，Torchard 等人（1994）在染色体 17q21 上的标记 THRA1 和 D17S8000 之间获得了 EPPK 的最大 2 点 lod 得分为 6.62。EPPK 与乳腺癌/卵巢癌之间的联系在 theta = 0.08 时产生了 0.92 的最大 lod 分数。

异质性

哈特塞尔等人（2001）筛选了来自 6 代苏格兰家庭的 6 名受影响的个体，这些个体以常染色体显性方式分离出轻度形式的 EPPK，并确定了跨越染色体 12q13 上 II 型角蛋白簇的微卫星标记的常见单倍型；对于对应到 17q12-q21 的标记，没有发现任何关联。

▼ 分子遗传学

在 5 个具有表皮溶解性 PPK 的无关德国谱系中，包括最初由Thost（1880）描述的家族和之前由Reis 等人研究的家族（1992）与染色体 17q11-q23 有联系，Reis 等人（1994）确定了 KRT9 基因（R162W; 607606.0001 ）中错义突变的杂合性。在 1 个 EPPK 亲族中也检测到了另外两个错义突变，分别是 N160K（ 607606.0004 ）和 R162Q（ 607606.0005 ）。所有 3 个突变都涉及 KRT9 的线圈 1A 中的高度保守残基。

在最初由Blanchet-Bardon 等人报道的具有 EPPK 的大型 4 代法国亲属的 4 名受影响成员中（1987），其中 10 名 40 岁以上受影响的女性中有 8 名也患上了乳腺癌或卵巢癌，Torchard 等人（1994）鉴定了 KRT9 基因中的错义突变（N160Y; 607606.0003 ）。在未受影响的家庭成员或 20 名不相关的对照中未发现该突变。Torchard 等人注意到 KRT9 基因不在乳腺中表达（1994）指出，对于 EPPK 与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征的关联，最可能的解释是这两种情况是由连锁基因中 17q 号染色体上的不同遗传事件引起的。

科维洛等人（1998）研究了 4 个北爱尔兰 EPPK 家族，并确定了所有家族中 KRT9 外显子 1 错义突变的杂合性：R162Q 和 M156T（ 607606.0010 ）各有 1 个家族，M156V（ 607606.0006 ）有 2 个家族。

在患有单侧掌跖疣状痣的患者中，Terrinoni 等人（2000）报道了在病变表皮活检中 KRT16 基因 12 bp 缺失的体细胞嵌合现象。

在 3 个患有轻度 EPPK 的苏格兰家庭中，Hatsell 等人（2001）确定了 KRT1 基因（ 139350.0014 ）中的剪接位点突变。

库斯特等人（2002）分析了最初由Vorner（1901）描述的 EPPK 谱系成员中的 KRT9 基因，并确定了受影响个体中错义突变的杂合性（ 607606.0013 ）。

Lu 等人在中国山东的一个家庭中，患有常染色体显性表皮松解性掌跖角皮病并伴有指节垫（2003）鉴定了 KRT9 基因中的杂合错义突变（L160F; 607606.0012 ）。

在受影响的成员中，一个 EPPK 与指关节垫相关的 5 代台湾家庭，Chiu 等人（2007）确定了 KRT9 基因（ 607606.0001 ）中常见的 R163W 突变的杂合性，以前称为 R162W。

Codispoti 等人在意大利南部的一个 4 代家庭中，24 名成员中有 11 人患有 EPPK，其中 1 人也有指关节垫（2009）确定了 R163W 突变的杂合性。关节垫皮肤活检的定量 RT-PCR 分析显示，与对照相比，KRT9 表达增加了近 90 倍。

▼ 基因型/表型相关性

在 KRT1 基因（ 139350 ）中观察到各种表皮松解性和非表皮松解性掌跖角化病。基莫尼斯等人（1994）提出，受突变影响的角蛋白的特定区域可能是不同临床和组织学后果的主要决定因素。与 PPK 的表皮溶解形式相关的 KRT1 和 KRT9 基因的突变会影响蛋白质的中心区域，这些区域对细丝组装和稳定性很重要，因此会导致细胞变性或破坏。另一方面，Kimonis 等人的 KRT1 基因（ 139350.0004）的突变（1994）发现与非表皮溶解性 PPK（600962）位于氨基末端可变末端区，可能参与角蛋白丝的超分子相互作用而不是稳定性。