高胆固醇血症，家族性，2

常染色体显性家族性高胆固醇血症 2（FHCL2）是由染色体 2p24 上APOB 基因（ 107730 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 临床特征

希金斯等人（1975）描述了父亲和女儿患有高胆固醇血症，这似乎是由于 LDL 异常导致它无法与受体正常相互作用。先证者的白细胞在暴露于 2 名患者以外来源的脂蛋白时，HMG CoA 还原酶活性受到正常抑制。

Vega 和 Grundy（1986）表明，一些高胆固醇血症患者的 LDL 清除率降低不是因为 LDL 受体活性降低，而是因为 LDL 结构（或组成）的缺陷降低了其对受体的亲和力。在 15 名患者中的 5 名患者中，周转率表明自体 LDL 的清除率明显低于同源正常 LDL 的清除率。在这 5 名患者中，自体 LDL 似乎是 LDL 受体的不良配体。作者没有进行足够深入的研究来确定 apoB100 一级结构的异常是否是导致与受体结合不良的原因。

内在性等（1987）发现中度高胆固醇血症可归因于基因改变的 apoB100 与 LDL 受体的受体结合缺陷；他们将这种疾病命名为“家族性缺陷型载脂蛋白 B100”。Innerarity 等人研究的家庭先证者。Vega 和 Grundy（1986）较早地描述了（1987 ）。在先证者的几名一级亲属中发现相同异常表明该缺陷具有遗传性质。

维斯格拉伯等人（1988）发现了一种抗体，其在 apoB 的 3350 和 3506 残基之间具有同位素，可在这种疾病中区分异常 LDL 和正常 LDL；抗体 MB47 以更高的亲和力与异常 LDL 结合。因此，提供了一种用于筛选大量人群的这种疾病的测定法。

Goldstein（1987）指出，在他的或第二个实验室中没有证实 LDL 的异常。推定异常的 LDL 在他们的所有培养系统中测试正常，并且在注射到动物体内时也测试正常。迈恩特等人（1976）发现假定异常的 LDL 在各种体内和体外试验中表现正常。Goldstein（1987）进一步指出，虽然没有已知的由 apoB 基因突变引起的高胆固醇血症病例，但如果发现此类病例，他不会感到惊讶——现在 LDL 的 apoB 的 cDNA 探针已广泛可用。由于 apoB-100 缺陷导致的家族性高胆固醇血症，预言应验了。

伊林沃思等人（1992）发现，来自 10 个具有家族缺陷 apoB100 的无关家庭的 12 名高胆固醇血症患者在服用洛伐他汀后 LDL 胆固醇降低。

汉森等人（1997）试图确定 205 名患者的家族性缺陷性载脂蛋白 B 杂合子患者的表型变异的决定因素：73 名来自德国，87 名来自荷兰，45 名来自丹麦。此外，他们试图评估家族性缺陷型 apoB 的临床表型是否与家族性高胆固醇血症不同。除了年龄、性别和地理来源外，LDLR 基因的变异被发现是总胆固醇和 LDL 胆固醇水平变异的最有力决定因素。LDLR 基因的多态性变异与女性的总胆固醇和 LDL 变异有关。还观察到 APOE 基因型与胆固醇浓度的预期关联。关于临床表现，

▼ 临床管理

他汀类药物

Luirink 等人（2019）报告了一项针对家族性高胆固醇血症儿童的他汀类药物治疗的 20 年随访研究。共有 214 名家族性高胆固醇血症患者，98% 的患者因 LDLR 的突变而被遗传证实（参见 FHCL1, 143890）或 APOB，他们之前曾参与评估普伐他汀 2 年疗效和安全性的安慰剂对照试验，并与他们的 95 名未受影响的同胞一起被邀请进行随访。将家族性高胆固醇血症患者的心血管疾病发病率与其 156 名受影响的父母进行比较。患者的平均 LDL 胆固醇水平从 237.3 降至 160.7 mg/dL，较基线水平下降 32%；37 名患者（20%）实现了 LDL 胆固醇低于 100 mg/dL 的治疗目标。在整个随访期间，家族性高胆固醇血症患者的颈动脉内膜中层厚度平均进展为每年 0.0056 毫米，同胞为每年 0.0057 毫米（根据性别调整的平均差为 -0.0001 毫米每年）。Luirink 等人（2019）得出结论，家族性高胆固醇血症患者在儿童期开始他汀类药物治疗可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展，并降低成年期心血管疾病的风险。

因克里西兰

雷等人（2020）报告了 inclisiran 的 2 项 3 期试验结果，inclisiran 是一种减少 PCSK9 肝脏合成的小干扰 RNA（ 607786 ）。雷等人（2020）入选的动脉粥样硬化性心血管疾病患者（ORION-10 试验）和动脉粥样硬化性心血管疾病患者或动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者（ORION-11 试验）尽管接受了最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但 LDL 胆固醇水平升高。患者以 1:1 的比例随机分配接受 inclisiran（284 mg）或安慰剂，在第 1 天、第 90 天和之后每 6 个月通过皮下注射给药，为期 540 天。每项试验的主要终点是安慰剂校正的 LDL 胆固醇水平从基线到第 510 天的百分比变化，以及 LDL 胆固醇水平从第 90 天到第 540 天的基线的时间调整百分比变化。总共 1,561 和1、在 ORION-10 和 ORION-11 试验中，617 名患者分别接受了随机分组。基线时的平均（+/- SD） LDL 胆固醇水平分别为 104.7 +/- 38.3 mg/dL 和 105.5 +/- 39.1 mg/dL。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。分别为每分升 1 毫克。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。分别为每分升 1 毫克。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。

拉尔等人（2020）进行了 inclisiran 的 3 期双盲临床试验，其中 482 名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年人以 1:1 的比例被随机分配接受皮下注射 inclisiran 钠（剂量为 300 mg）或匹配在第 1、90、270 和 450 天服用安慰剂。患者的中位年龄为 56 ，47% 为男性；低密度脂蛋白胆固醇的平均基线水平为 153 毫克/分升。患者包括15名LDLR（606945）纯合子，131名LDLR变异患者，11名APOB（107730 ）患者）变体，以及 91 名没有可检测到的变体或没有进行基因检测的患者。两个主要终点是第 510 天 LDL 胆固醇水平相对于基线的百分比变化以及第 90 天和第 540 天之间 LDL 胆固醇水平相对于基线的时间调整百分比变化。在第 510 天，LDL 胆固醇水平的百分比变化inclisiran 组的胆固醇水平降低了 39.7%，安慰剂组的胆固醇水平升高了 8.2%，组间差异为负 47.9 个百分点。在第 90 天和第 540 天之间 LDL 胆固醇水平的时间平均百分比变化是 inclisiran 组减少了 38.1%，安慰剂组增加了 6.2%。在所有基因型的家族性高胆固醇血症中，低密度脂蛋白胆固醇水平都显着降低。

▼ 分子遗传学

Goldstein 和 Brown（1974）表明，典型的家族性高胆固醇血症（ 143890 ）是由从血浆中去除 LDL 颗粒的细胞表面受体缺陷引起的（LDLR; 606945 ）。内在性等（1987）通过报告具有正常 LDLR 活性和有缺陷的载脂蛋白 B-100（APOB; 107730 ）对其受体显示低亲和力的高胆固醇血症患者证明了常染色体显性高胆固醇血症的遗传异质性。这种新形式的疾病被称为家族性配体缺陷型载脂蛋白 B-100，或 B 型家族性高胆固醇血症，因为在 APOB 基因中发现了突变（例如，R3500Q；107730.0009）。经典 FH 和配体缺陷型（B 型）分别对应到 19 号和 2 号染色体。

Pullinger 等人46 岁的凯尔特人和美洲原住民血统的女性患有原发性高胆固醇血症和明显的外周血管疾病（1995）鉴定了 APOB 基因中错义突变的杂合性（R3531C; 107730.0017 ）。对 1,560 人的筛查发现，一名意大利血统的男性患有冠心病，甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，携带相同的 R3531C 突变；在 2 名患者的其他 8 名家庭成员中也检测到了这种突变。R3531C 阳性个体的 LDL 对 LDL 受体的亲和力是对照 LDL 的 63%，相比之下，未受影响的家庭成员为 91%，R3500Q 突变杂合子患者为 36%（ 107730.0009 ）。