高胆固醇血症，家族性，1

家族性高胆固醇血症 1（FHCL1）可由染色体 19p13 上的低密度脂蛋白受体基因（LDLR; 606945 ）的杂合、复合杂合或纯合突变引起。

▼ 说明

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是与低密度脂蛋白（LDL）结合的血清胆固醇升高，从而促进胆固醇在皮肤（黄瘤）、肌腱（黄瘤）和冠状动脉（动脉粥样硬化）中的沉积。该疾病以 2 种临床形式出现：纯合子和杂合子（Hobbs 等，1992）。

FHCL1 表型可以通过其他基因的突变来修饰。例如，在具有 LDLR 突变 IVS14+1G-A（ 606945.0063 ）的个体中，表型可以被 APOA2 基因（ 107670.0002 ）中的 SNP、EPHX2 基因（ 132811.0001 ）中的 SNP 或 GHR 中的 SNP 改变基因（600946.0028）。

家族性高胆固醇血症的遗传异质性

其他形式的单基因家族性高胆固醇血症包括由 APOB 基因（ 107730 ）突变引起的FHCL2（ 144010 ）；FHCL3（603776 ），由 PCSK9 基因（ 607786 ）突变引起；和 FHCL4（ 603813 ），由 LDLRAP1 基因（ 605747 ）突变引起。

▼ 临床特征

杂合子家族性高胆固醇血症个体发展为腱黄色瘤、角膜弓和冠状动脉疾病；最后一个通常在第四个或第五个十年变得明显。纯合子个体的临床表现更严重，表现更早，通常在生命的前 20 年（Hobbs 等，1992）。

血清胆固醇和 LDL-胆固醇的范围是，以 mg/dl 计，杂合子中为 250-450 和 200-400，纯合子中大于 500 和大于 450，纯合子中为 150-250 和 75-175，与与年龄呈正相关（Khachadurian，1964 年；Kwiterovich 等人，1974 年）。

在纯合子家族性高胆固醇血症中，主动脉根部容易在早期形成动脉粥样硬化斑块。这些斑块可以在不寻常的部位积聚，例如升主动脉和冠状动脉开口周围。萨默斯等人（1998 年）在一项对 17 名纯合 FH 患者和 12 名健康对照者进行的盲法前瞻性研究中使用 MRI 成像评估了主动脉根部。考虑到患者年龄和体重指数，与对照组相比，53% 的纯合 FH 患者主动脉壁厚度增加；这被认为是由于内侧增生和斑块形成的结合造成的。41% 的患者出现瓣上主动脉瓣狭窄。

霍尔斯顿等人（1988）研究了家族性高胆固醇血症患者的脂蛋白（a）（ 152200 ）水平与冠心病的关系。冠心病患者的平均脂蛋白（a）浓度明显高于无冠心病患者，这表明脂蛋白（a）测量值可能有助于预测家族性高胆固醇血症患者患冠心病的风险。

德拉莫等人（2003）调查了 37 名 50 岁或以下诊断为 NAION 的连续患者和 74 名年龄和性别匹配的对照者的非动脉炎性缺血性视神经病变（NAION; 258660 ）与血脂水平之间的关系。他们发现高胆固醇血症是这些患者的一个危险因素，并表明 NAION 可能是以前未被识别的脂质疾病的首发表现。患者在相对年轻的时候经历了局灶性微血管中枢神经系统缺血事件。德拉莫等人（2003）建议对这些患者进行积极的脂质异常治疗。

▼ 发病机制

通过对纯合子培养的成纤维细胞的研究，Goldstein 和 Brown（1973）以及Brown 和 Goldstein（1974）表明基本缺陷与 LDL 的细胞膜受体有关。通常，低密度脂蛋白结合在细胞膜上并进入细胞，最终进入溶酶体，在溶酶体中蛋白质被降解，胆固醇可用于抑制微粒体酶 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG CoA）还原酶，即胆固醇合成的限速步骤。在家族性高胆固醇血症中，由于受体功能障碍而存在结合缺陷。同时，胆固醇酯合成的相互刺激发生。Harders-Spengel 等人（1982）提供证据表明受体缺陷存在于肝膜上。

为了确定宫内和遗传因素对晚年致动脉粥样硬化血脂谱的影响，Ijzerman 等人（2001）调查了 53 对双卵子和 61 对单卵子青少年双胞胎。他们发现低出生体重与高水平的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 之间存在关联，这种关联在双卵双胞胎的配对分析中持续存在，但在单卵双胞胎中却相反。此外，他们发现低出生体重和低水平高密度脂蛋白胆固醇之间的关联倾向于在双卵双胞胎和同卵双胞胎的配对分析中持续存在。这些数据表明，遗传因素可能解释了低出生体重与高水平总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 的关联，而宫内因素可能在低出生体重与低水平高密度脂蛋白胆固醇的关联中起作用。

加西亚-奥廷等人（2007 年）测定了血脂正常对照受试者和具有良好表型的血脂异常患者的血清非胆固醇甾醇，包括伴有和不伴有已知遗传缺陷的常染色体显性高胆固醇血症（ADH）和家族性联合性高脂血症（FCHL; 144250 ）。没有已知缺陷的 ADH 的肠道胆固醇吸收最高，其次是已知缺陷的 ADH，然后是对照组，然后是 FCHL。加西亚-奥廷等人（2007）得出结论，肠道胆固醇吸收可能在没有确定遗传缺陷的常染色体显性高胆固醇血症患者的脂质异常中起作用。他们认为血清非胆固醇甾醇是鉴别诊断遗传性高胆固醇血症的有用工具。

▼ 诊断

汉弗莱斯等人（1985）使用限制酶 PvuII 发现了 LDL 受体基因的 RFLP。大约 30% 的人是多态性的杂合子，因此可用于家庭研究和 FHC 的早期诊断。舒斯特等人（1989）也使用 LDLR 基因的 RFLPs 诊断 FH。

Bhatnagar 等人（2000 年）报告了在英国通过护士主导的遗传登记在家族性高胆固醇血症患者的亲属中发现病例的经验。通过对 200 名亲属进行胆固醇检测，发现了 121 名新的家族性高胆固醇血症患者。新诊断的患者比先证者年轻，通常在临床明显动脉粥样硬化之前就被发现。提出了一个组织遗传登记方法的案例，将全国的脂质诊所联系起来。

乌曼斯-埃肯豪森等人（2001）发现在荷兰，使用 DNA 分析进行有针对性的家庭筛查被证明在识别高胆固醇血症患者方面非常有效。大多数确定的患者寻求治疗并成功开始进行降胆固醇治疗，以降低过早心血管疾病的风险。

Newson 和 Humphries（2005）讨论了家族性高胆固醇血症的级联检测。他们质疑是否以及如何联系家庭成员进行检测。测试结果对人生规划、就业或获得人寿保险的能力的影响值得关注。de Wert（2005）回顾了级联测试的优缺点。

产前诊断

Vergotine 等人（2001）证明了在南非荷兰语人群中对纯合子家族性高胆固醇血症进行产前诊断的可行性。

▼ 临床管理

Starzl 等人（1984）对一名患有纯合子家族性高胆固醇血症的 6.75 岁女孩进行了心脏移植和肝脏移植。

通斯塔德等人（1996）在患有家族性高胆固醇血症的青春期前儿童（6-11 岁）中使用 8 克消胆胺进行了为期 1 年的双盲安慰剂对照试验。低脂、低胆固醇饮食 1 年后，有早发心血管疾病家族史的儿童的 LDL 胆固醇水平等于或大于 4.9 mmol/L，而没有此类家族史的儿童的 LDL 胆固醇水平等于或高于大于 4.1 毫摩尔/升。试验组的低密度脂蛋白胆固醇水平降低了 16.9%（95% 置信区间），而安慰剂组增加了 1.4%。尽管在少数接受治疗的儿童中发现叶酸和 25-羟基维生素 D 缺乏，但治疗组的生长速度并未受到不利影响。此外，一名男孩在研究前 3 个月进行了阑尾切除术，在服用前 2 剂消胆胺后需要进行肠梗阻手术。鉴于胃肠道副作用的数量，通斯塔德等人（1996）建议在儿童腹部手术后开始使用消胆胺时要谨慎。

库切尔等人（2007）用微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（ 157147 ）治疗了 6 名纯合子家族性高胆固醇血症患者。由于载脂蛋白 B 的产生减少，观察到 LDL 胆固醇水平降低。然而，该疗法与肝转氨酶水平升高和肝脂肪积累有关。

他汀类药物治疗

“他汀类药物”是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶的有效竞争性抑制剂，已证明可用于治疗高胆固醇血症（Betteridge 等人，1978 年；Goldstein 和 Brown，1987 年；Hoeg 和 Brewer，1987 年） . 布罗霍尔特-彼得森等人（2001）检验了他汀类药物降低胆固醇的作用是特定类型的 LDLR 突变的功能的假设。他们研究了 28 名因受体阴性突变（trp23 转为 ter；606945.0060）和 30 名受体结合缺陷突变（trp66 转为 gly；606945.0003 ）患者氟伐他汀治疗的反应。）。他们发现没有统计学上的显着差异。该研究结果和早期研究结果的表格表明，作为 LDLR 基因突变类型的明显功能的治疗反应差异主要发生在具有近期遗传混合物的人群中。作者认为，在此类人群中，LDLR 基因具有相同突变的人也更有可能共享其他影响他汀类药物药理学的未确定遗传变异。

查韦斯等人（2001）检查了临床诊断为 FH 的受试者中 LDLR 基因突变的存在，并分析了分子诊断是否有助于预测其 FH 人群对辛伐他汀治疗的反应。他们在 42 名基因诊断为 FH 的受试者中使用辛伐他汀进行了一项随机临床试验，其中 22 名被归类为无效突变携带者，20 名被归类为缺陷突变携带者。在 46 名先证者（84%）中发现了导致 FH 的突变。在其中的 41 个（89%）中，共检测到 28 个点突变，其中 13 个以前没有被描述过。无突变的 FH 对辛伐他汀治疗反应不佳。这些受试者血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的平均降低百分比明显低于有缺陷突变的受试者。

海德曼等人（2005）研究了 19 名女孩和 11 名患有常染色体显性家族性高胆固醇血症的男孩接受长达 2 年的普伐他汀治疗的疗效和安全性。普伐他汀起始剂量为 10 mg/d，在 2、4、6 和 12 个月时强制滴定 10 mg，直至达到低于 194 mg/dl 的目标胆固醇水平。治疗2、4、6、12、24个月，总胆固醇水平分别下降19%、20%、23%、27%、26%，低密度脂蛋白胆固醇水平下降25%、27%、29%、 33 和 32% 与膳食基线值相比。副作用轻微，丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶或肌酐未见临床显着升高。作者得出结论，对轻度或中度高胆固醇血症儿童的疗效令人满意，

Luirink 等人（2019）报告了一项针对家族性高胆固醇血症儿童的他汀类药物治疗的 20 年随访研究。共有 214 名家族性高胆固醇血症患者，98% 的患者经基因证实是由于 LDLR 或 APOB 突变所致（参见 FHCL2, 144010），他们以前是评估普伐他汀 2 年疗效和安全性的安慰剂对照试验的参与者，被邀请与他们的 95 名未受影响的同胞一起进行随访。将家族性高胆固醇血症患者的心血管疾病发病率与其 156 名受影响的父母进行比较。患者的平均 LDL 胆固醇水平从 237.3 降至 160.7 mg/dL，较基线水平下降 32%；37 名患者（20%）实现了 LDL 胆固醇低于 100 mg/dL 的治疗目标。在整个随访期间，家族性高胆固醇血症患者的颈动脉内膜中层厚度平均进展为每年 0.0056 毫米，同胞为每年 0.0057 毫米（根据性别调整的平均差为 -0.0001 毫米每年）。Luirink 等人（2019）得出结论，家族性高胆固醇血症患者在儿童期开始他汀类药物治疗可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展，并降低成年期心血管疾病的风险。

因克里西兰

雷等人（2020）报告了 inclisiran 的 2 项 3 期试验结果，inclisiran 是一种减少 PCSK9 肝脏合成的小干扰 RNA（ 607786 ）。雷等人（2020）入选的动脉粥样硬化性心血管疾病患者（ORION-10 试验）和动脉粥样硬化性心血管疾病患者或动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者（ORION-11 试验）尽管接受了最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但 LDL 胆固醇水平升高。患者以 1:1 的比例随机分配接受 inclisiran（284 mg）或安慰剂，在第 1 天、第 90 天和之后每 6 个月通过皮下注射给药，为期 540 天。每项试验的主要终点是安慰剂校正的 LDL 胆固醇水平从基线到第 510 天的百分比变化，以及 LDL 胆固醇水平从第 90 天到第 540 天的基线的时间调整百分比变化。总共 1,561 和1、在 ORION-10 和 ORION-11 试验中，617 名患者分别接受了随机分组。基线时的平均（+/- SD） LDL 胆固醇水平分别为 104.7 +/- 38.3 mg/dL 和 105.5 +/- 39.1 mg/dL。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。分别为每分升 1 毫克。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。分别为每分升 1 毫克。在第 510 天，inclisiran 在 ORION-10 试验中将 LDL 胆固醇水平降低了 52.3%，在 ORION-11 试验中降低了 49.9%，相应的时间调整降低了 53.8% 和 49.2%（所有比较与 p 小于 0.001）安慰剂）。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。在每项试验中，inclisiran 组和安慰剂组的不良事件大致相似，尽管 inclisiran 组的注射部位不良事件比安慰剂组更常见。然而，这种反应通常是轻微的，没有一个是严重的或持续的。

拉尔等人（2020）进行了 inclisiran 的 3 期双盲临床试验，其中 482 名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年人以 1:1 的比例被随机分配接受皮下注射 inclisiran 钠（剂量为 300 mg）或匹配在第 1、90、270 和 450 天服用安慰剂。患者的中位年龄为 56 ，47% 为男性；低密度脂蛋白胆固醇的平均基线水平为 153 毫克/分升。患者包括15名LDLR（606945）纯合子，131名LDLR变异患者，11名APOB（107730 ）患者）变体，以及 91 名没有可检测到的变体或没有进行基因检测的患者。两个主要终点是第 510 天 LDL 胆固醇水平相对于基线的百分比变化以及第 90 天和第 540 天之间 LDL 胆固醇水平相对于基线的时间调整百分比变化。在第 510 天，LDL 胆固醇水平的百分比变化inclisiran 组的胆固醇水平降低了 39.7%，安慰剂组的胆固醇水平升高了 8.2%，组间差异为负 47.9 个百分点。在第 90 天和第 540 天之间 LDL 胆固醇水平的时间平均百分比变化是 inclisiran 组减少了 38.1%，安慰剂组增加了 6.2%。在所有基因型的家族性高胆固醇血症中，低密度脂蛋白胆固醇水平都显着降低。

依洛尤单抗

桑托斯等人（2020）研究了 evolocumab，一种针对 PCSK9 的人单克隆抗体（ 607786），在一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，对 157 名 10 至 17 岁的杂合子家族性高胆固醇血症儿科患者进行了研究。患者在筛选前接受了至少 4 周的稳定降脂治疗，并且 LDL 胆固醇水平为 130 mg/dL 或更高，甘油三酯水平为 400 mg/dL 或更低。在第 24 周，evolocumab 组（104 名患者）和安慰剂组（53 名患者）的 LDL 胆固醇水平平均百分比变化为 -44.5%，差异为 -38.3 个百分点（p 小于大于 0.001）。evolocumab 组 LDL 胆固醇水平的绝对变化为 -77.5 mg/dL（-2.0 mmol/L），安慰剂组为 -9.0 mg/dL（-0.2 mmol/L），差异为 -68.6 mg每分升。

▼ 基因治疗

威尔逊等人（1992）提出了家族性高胆固醇血症的离体基因治疗的详细临床方案。他们提议使用这种方法来治疗患有症状性冠状动脉疾病的纯合 FH 患者，这些患者预后相对较差，但可以耐受风险可接受的非心脏外科手术，包括从患者体内恢复肝细胞，并在通过基因校正后重新植入它们。逆转录病毒介导的基因转移。不仅讨论了载体和病毒的技术细节、肝细胞的转导和递送、移植和排斥的评估等，还讨论了成人和儿童患者的风险与收益评估和知情同意。

格罗斯曼等人（1994）报道了一名 29 岁女性 FH，该女性因 LDLR 基因（ 606945.0003 ）突变而接受了肝细胞定向的离体基因治疗，该基因治疗使用表达 LDLR 的逆转录病毒。她很好地耐受了这些程序，4个月后的肝活检显示转基因植入，并且没有自身免疫性肝炎的临床或病理学证据。患者在治疗后长达 18 个月的血脂水平有所改善。

▼ 测绘

Ott 等人的三项孤立连锁研究（1974）、Berg 和 Heiberg（1976）以及Elston 等人（1976），强烈建议家族性高胆固醇血症和补体的第三成分之间存在松散的联系；C3（ 120700 ）已通过体细胞杂交定位到第 19 号染色体。唐纳德等人（1984）提供了有关 HC-C3 连锁的进一步数据，使组合的男性-女性 lod 得分在 theta 0.25 处达到最大值 3.79。C3和FHC相距约20 cM；APOE（ 107741 ）和 C3 相距约 15 cM。FHC 与 APOE 没有密切联系，这表明这 2 个基因座位于 C3 的相对两侧。LDLR 基因通过原位杂交定位为 19p13.1-p13.3（林格伦等人，1985 年）。从连锁数据（pter--FHC--C3--APOE/APOC2）提示的位点序列判断，FHC（LDLR）的位置可能是19p13.2-p13.12和C3的位置，19p13.2-p13 .11.

莱珀特等人（1986）发现 LDL 受体基因的 RFLP 与显性遗传的高胆固醇血症之间存在紧密联系；具体来说，在高 LDL 胆固醇表型和 LDLR 基因座的独特等位基因之间没有发现共分离的例外。在 theta = 0 时，最大 lod 得分为 7.52。

Beekman 等人在 3 个成年荷兰、瑞典和澳大利亚双胞胎样本中，共 410 对异卵双胞胎（2003）发现一致的证据表明 19 号染色体和 LDL 胆固醇水平之间存在联系，最大 lod 分数分别为 4.5、1.7 和 2.1。在 83 对异卵双胞胎的青少年荷兰双胞胎样本中未观察到任何联系。成年样本的综合分析在距翼翅 60 厘米处将最大 lod 增加到 5.7。比克曼等人（2003）得出结论，有强有力的证据表明 19 号染色体上存在 QTL，对 LDL 胆固醇水平有重大影响。

▼ 分子遗传学

Horsthemke 等人（1987）分析了来自英国 70 名杂合子家族性高胆固醇血症患者的 DNA。在大多数情况下，LDLR 基因的限制性片段模式与正常无法区分。然而，发现 3 名患者的基因中心部分缺失约 1 kb。2例患者的缺失包括全部或部分外显子5（606945.0027）；第三，缺失包括外显子7（606945.0033）。包括先前描述的在基因的 3 素数部分缺失的患者，这些结果表明 70 名患者中有 4 名或 6% 有缺失。

霍布斯等人（1990）回顾了在 LDLR 基因中发现的许多突变作为家族性高胆固醇血症的原因。

瓦雷特等人（2008 年）回顾了 17 项已发表的常染色体显性高胆固醇血症研究，并评估了 LDLR、APOB 和 PCSK9 基因突变的贡献。他们指出，没有发现突变的受试者比例在 12% 到 72% 之间，这表明存在进一步的遗传异质性。

Bourbon 等人在一名被诊断患有可能的杂合 FH 的患者中（2007）分析了 LDLR 基因并确定了一个最初被认为是沉默多态性的新变体（R385R；606945.0065）；然而，对来自患者细胞的 mRNA 的分析表明，该突变引入了一个新的剪接位点，预计会导致蛋白质过早终止。在中国纯合 FH 患者中也发现了 R385R 突变。

Defesche 等人（2008）分析了 1,350 名临床诊断为家族性高胆固醇血症的患者的 LDLR 基因，这些患者的 LDLR、APOB（ 107730 ）和 PCSK9（ 607786 ）基因的功能性 DNA 变异呈阴性。作者检查了 128 个看似中性的外显子和内含子 DNA 变体的影响，并确定了 LDLR、R385R 和 G186G（ 606945.0066 ）中的 2 个同义变体，这些变体明显影响剪接位点，并在所有检查的家族中与高胆固醇血症分离。R385R 变体在 2 名中国血统的先证者中发现，而 G186G 则在 35 名荷兰先证者中发现，其中 2 人是该变体的纯合子并且具有更严重的表型，两者均在 20 岁之前发生心肌梗塞。

库尔塞斯等人（2010）对 30 名临床定义为高胆固醇血症但未通过标准 DNA 分析检测到任何 LDLR 突变的无关患者进行 RNA 分析；对一名索引患者的 RT-PCR 产物进行测序显示，从 LDLR 的内含子 14 的 5-prime 末端插入了 81 bp，外显子 13 和 14 的 DNA 测序检测到内含子 14 中的剪接位点突变（ 606945.0067 ）。测试的 23 名家庭成员中有 12 名是该突变的杂合子，与非携带者相比，携带者的总胆固醇水平显着增加。库尔塞斯等人（2010）分析了另外 550 名索引患者，并在另外 3 名先证者中发现了相同的剪接位点突变。在 1 个先证者的家庭中，在 7 名受测家庭成员中的 6 名中发现了这种突变，他们的 LDL 胆固醇水平均高于 97%。

做等（2015）对来自早期心肌梗死（MI）患者（男性 50 岁或以下，女性 60 岁或以下）以及无 MI 对照的 9,793 个基因组的蛋白质编码区进行了测序。他们鉴定了 2 个基因，其中在 MI 病例中罕见的编码序列突变比在外显子组显着性的对照组中更常见：LDLR（ 606945 ）和 APOA5（ 606368 ）。LDLR 中罕见非同义突变的携带者患 MI 的风险增加 4.2 倍，而 LDLR 中无效等位基因的携带者风险更高（差异 13 倍）。大约 2% 的早期 MI 病例在 LDLR 中具有罕见的破坏性突变；这一估计与Goldstein 等人的估计相似（1973）使用总胆固醇的分析。在对照组中，217 人中约有 1 人携带 LDLR 编码序列突变，血浆 LDL 胆固醇高于 190 mg/dl。APOA5 中罕见的非同义突变的携带者患 MI 的风险增加了 2.2 倍。与非携带者相比，LDLR 突变携带者的血浆 LDL 胆固醇较高，而 APOA5 突变携带者的血浆甘油三酯较高（见145750）。有证据表明 MI 风险与 2 个与 APOA5 功能相关的基因的编码序列突变有关，即脂蛋白脂肪酶（LPL; 609708 ）和载脂蛋白 C-III（APOC3; 107720 ）。做等（2015）得出的结论是，低密度脂蛋白胆固醇以及富含甘油三酯的脂蛋白的代谢紊乱会导致心肌梗塞的风险。

待确认的关联

G-底物基因（GSBS；604088.0001 ）的启动子区域中的SNP与升高的血浆总胆固醇水平相关。

ITIH4 基因（ 600564.0001 ）的内含子 17 中的 SNP 与日本人群的高胆固醇血症易感性相关。

▼ 基因型/表型相关性

戈德斯坦等人（1977）发现受体缺失突变体和受体缺陷突变体都会出现，他们得出结论，一些“纯合子”实际上是遗传化合物。低密度脂蛋白受体的内化突变体与低密度脂蛋白结合，但不能促进低密度脂蛋白进入细胞内部。一名患者被发现是一种遗传化合物，从父亲那里继承了内化突变体，从母亲那里继承了结合突变体。从家庭研究表明个体是遗传化合物并且没有发生互补这一事实，Goldstein 等人（1977）得出结论，LDL 结合基因和 LDL 内化基因是 LDL 受体结构位点的等位基因突变。三宅等人（1981）发现内化缺陷的纯合性。

LDL 受体被合成为 120-kD 糖蛋白前体，通过共价添加 40-kD 蛋白质而转变为 160-kD 成熟糖蛋白。Tolleshaug 等人（1982）报道了一个杂合子的孩子，他从他的母亲那里继承了一个等位基因，该等位基因产生了一种无法进一步加工的异常 120 kD 蛋白质，而他父亲的一个等位基因产生了一个拉长的 170 kD 前体，该前体经历了分子量的增加形成一个异常大的 210 kD 受体。

利维等人（1986）报道了 2 兄弟患有“纯合子”高胆固醇血症的独特遗传复合形式，其中母亲患有典型的 FHC，父亲和他的 3 名近亲具有他们所谓的 HMWR（高分子量受体）特征。在这些人中，在培养的皮肤成纤维细胞中发现了两种功能性 LDL 受体：一种分子量为 140,000，另一种分子量为 176,000。奇怪而令人费解的是，HMWR 的复合杂合子和常规杂合子显示胆固醇合成增加，作者认为这可能在疾病的病理学中起重要作用。

船桥等（1988）研究了 16 个具有纯合 FHC 的日本亲属。十人患有受体阴性形式的疾病；5 为受体缺陷型；1代表内化缺陷。产生残留量的功能性受体的受体缺陷组显示出比受体阴性组更低的冠状动脉疾病倾向。

修饰符

费斯纳等人（1996）描述了一名 20 岁的男性，他患有由剪接突变（ 606945.0054 ）和 III 型高脂蛋白血症（ 107741 ）引起的杂合 FH 的组合。他出现了肘部、指间关节和手间趾蹼的多处黄色瘤。主动降脂治疗导致黄色瘤消退，胆固醇和甘油三酯显着降低。先前报道的 4 名合并这些脂蛋白代谢疾病的患者中有 3 名描述了趾间蹼扁平黄色瘤。费斯纳等人（1996）提出这些黄色瘤的存在表明 FH 和 III 型高脂蛋白血症的复合杂合性（实际上是双杂合性）。

萨斯等人（1995）描述了一个患有家族性高胆固醇血症的 4 代法裔加拿大亲属，其中发现 LDLR 基因中 5-kb 缺失的 8 个杂合子中的 2 个（外显子 2 和 3）具有正常的 LDL-胆固醇水平。分析表明，编码载脂蛋白 B（ 107730 ）、HMG-CoA 还原酶（HMGCR; 142910 ）、apoAI-CIII-AIV（见 APOA1; 107680 ）或脂蛋白脂肪酶的基因变异不太可能导致胆固醇降低影响。通过活性和 mRNA 水平的测量在体外评估的 LDL 受体的表达在携带缺失的血脂正常和高血脂的受试者中是相似的。apoE 异构体分析（ 107741），另一方面，揭示了该家族中的大多数 E2 等位基因携带者，包括 2 个血脂正常的 5-kb 缺失携带者，其 LDL 胆固醇水平显着低于具有其他 apoE 同种型的受试者。因此，这一亲缘关系为存在一个或多个基因（包括 apoE2 等位基因）提供了证据，这些基因对 LDL-胆固醇水平具有深远的影响。

Vergopoulos 等人（1997）提出的研究结果表明，在一个近亲叙利亚亲属中存在一个黄色瘤病易感基因，该亲属包含 6 个纯合 FH 个体（见602247）。一半的纯合子有巨大的黄色瘤，而另一半没有，即使他们的低密度脂蛋白胆固醇浓度升高到相似的程度（超过 14 毫摩尔/升）。该家族中的杂合 FH 个体在黄瘤大小方面也可以清楚地区分。通过 DNA 分析，他们确定了该家族中 LDLR 基因中迄今为止未描述的突变：在外显子 14 的密码子 646 的核苷酸 1999 处发生 T 到 C 转换，导致半胱氨酸取代为精氨酸。分离分析表明，一个单独的易感基因可以解释巨大黄色瘤的形成。

在一名患有严重高胆固醇血症的 13 岁女孩中，Ekstrom 等人（1999）证明了 LDLR 基因中 cys240-to-phe 突变（ 606945.0059 ）和 tyr167-to-ter 突变（ 606945.0045 ）的复合杂合性。她的 2 个杂合同胞也携带 C240F 突变，但其中只有一个是高胆固醇血症。作者得出结论，可能存在由其他基因突变激活的降低胆固醇的机制。

诺布劳赫等人（2000）研究了一个携带 tyr807-to-cys 替代的阿拉伯家庭（ 606945.0019 ）。在这个家庭中，一些杂合子的 LDL 水平正常，而一些纯合子的 LDL 水平与杂合 FH 的人相似。作者提供了 13q（ 604595 ）上存在降低胆固醇基因的证据。

高田等人（2002）证明 APOA2 基因启动子的 SNP，-265T-C（ 107670.0002 ），影响 IVS14+1G-A 突变成员的总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平（ 606945.0063 ）在导致高胆固醇血症的 LDLR 基因中。在大多数同时为 APOA2 基因的 -265C 等位基因纯合子的 LDLR 突变携带者中，观察到总胆固醇和 LDL 胆固醇值显着降低。

在高田等人报道的同一个大家庭中（2002），高田等人（2003）发现 GHR 基因中的 SNP 导致 L526I（ 600946.0028 ）取代，影响 IVS14+1G-A 突变受影响家庭成员的血浆高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平。在leu/leu纯合子中观察到血浆HDL水平最低，在ile/ile纯合子中水平最高，在leu/ile杂合子中水平居中。在 LDLR 突变的非携带者中没有观察到这种影响。

在Takada 等人报道的谱系中（2002），佐藤等人（2004）证明了由 EPHX2 基因（ 132811.0001 ）中的 arg287 变异引起的 IVS14+1G-A 突变导致的家族性高胆固醇血症表型的显着改变。

▼ 种群遗传学

在大多数人群中，纯合子的频率为百万分之一（可能是一个最小估计，是一个患病率指趾而不是出生时的发病率），杂合子的频率不少于 500 分之一。因此，杂合子家族性高胆固醇血症是最常见的孟德尔疾病，比囊性纤维化或镰状细胞性贫血更常见，在不同的人群中，通常有这种区别。在心肌梗塞的幸存者中，杂合子的频率约为 20 分之一。

塞夫特尔等人（1980）指出南非高胆固醇血症纯合子的频率很高。在 7 年的时间里，在约翰内斯堡的一家诊所看到了 34 个纯合子。所有人都是南非荷兰人，大多数人住在德兰士瓦省。作者计算出杂合子和纯合子的频率分别为 1:100 和 1:30,000。他们的患者中年龄最大的是一名 46 岁的女性。在 34 人中，有 6 人年龄在 30 岁或以上。作者得出结论，该基因的高频率可归因于创始人效应，例如 porphyria variegata（ 176200 ）、类脂蛋白沉积症（ 247100 ）和硬化性骨病（ 269500 ）。托灵顿和博塔（1981）发现 26 个 FHC 家庭中有 20 个（77%）属于 Gereformeerde Kerk，而根据 1970 年的人口普查，南非讲南非荷兰语的白人中只有 5% 属于这个宗教群体。同样，数据与创始人效应一致。Steyn 等人利用淋巴细胞的 LDLR 活性（1989 年）计算出杂合子 FHC 在南非一个以南非荷兰语为主的社区的永久居民中的流行率为 71 分之一，这是迄今为止报道的最高流行率。

在魁北克省的 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，De Braekeleer（1991）估计家族性高胆固醇血症的患病率为 1/122，而欧洲人群通常使用的频率为 1/500。

Defesche 和 Kastelein（1998）指出，在家族性高胆固醇血症患者中发现了超过 350 种不同的突变。他们列出了一些 LDL 受体突变的优先地理分布。例如，在苏格兰西部，大约一半的 FH 指示病例被发现具有 cys163-to-tyr 突变（ 606945.0058 ）。Defesche 和 Kastelein（1998）评论了荷兰境内 LDL 受体突变的地理关联。

gly197（ 606945.0005 ）的缺失是最普遍的 LDL 受体突变，导致德系犹太人中的家族性高胆固醇血症。Durst 等人研究了来自以色列、南非、俄罗斯、荷兰和美国的指示病例（2001）发现所有人都将他们的祖先追溯到立陶宛。在携带这种缺失的染色体中发现了一种高度保守的单倍型，这表明存在一个共同的创始人。当使用 2 种方法分析侧翼多态性标记与疾病位点之间的连锁不平衡以及研究 LD 随时间的衰减时，发现缺失的估计年龄为 20 +/- 7 代，因此携带突变染色体的最新共同祖先可追溯到 14 世纪。这与立陶宛犹太社区的建立（公元 1338 年）以及东欧德系犹太人在此定居之后的人口大规模扩张相对应。德斯特等人（2001）找不到支持选择性进化代谢优势的证据。因此，在数量有限的家庭中迅速扩大的人口中的创始人效应仍然是一个简单、节俭的假设，可以解释这种突变在德系犹太人中的遗传。

▼ 动物模型

Kingsley 和 Krieger（1984）鉴定了 4 种不同类型的突变中国仓鼠卵巢细胞，它们具有缺陷的 LDL 受体功能。一个称为 ldlA 的基因座显然代表 LDL 受体的结构基因，而其他基因座——ldlB、ldlC 和 ldlD——似乎在 LDL 受体的调节、合成、转移、循环或转换方面存在缺陷。

Watanabe 遗传性高脂血症（WHHL）兔具有 LDL 受体的遗传缺陷，因此是极好的实验模型（ Hornick et al., 1983 ）。基塔等人（1987）发现普罗布考通过限制氧化 LDL 修饰和巨噬细胞的泡沫细胞转化来阻止渡边兔动脉粥样硬化的进展。普罗布考最初是作为抗氧化剂开发的。山本等（1986）表明 Watanabe 遗传性高脂血症兔的缺陷是 LDL 的突变受体，该受体不能以正常速率转运到细胞表面。来自正常兔和渡边兔的互补 cDNA 的克隆和测序表明，该缺陷源于 12 个核苷酸的框内缺失，该缺失从 LDL 受体的富含半胱氨酸的配体结合域中消除了 4 个氨基酸。山本等（1986）通过 S1 核酸酶对 LDL 受体 mRNA 的定位检测到类似的突变，该突变来自家族性高胆固醇血症患者，该患者的受体也未能转运到细胞表面。这些发现向Yamamoto 等人提出了建议（1986）动物细胞可能具有故障安全机制，可以防止带有未配对或不正确结合的半胱氨酸残基的不正确折叠蛋白质的表面表达。

斯坎努等人（1988）研究了恒河猴家族中 LDL 受体缺乏引起的高胆固醇血症。胡梅尔等人（1990）使用 PCR 分析了恒河猴家族成员携带的突变，这些恒河猴患有自发性高胆固醇血症和低密度脂蛋白受体缺乏症。受影响的猴子是杂合子外显子 6 中的无义突变，将密码子 284 从 TGG 更改为 TAG。G 到 A 的转变创建了一个新的 SpeI 限制位点。对受影响动物肝脏活检获得的 RNA 进行定量分析，LDLR RNA 减少了约 50%。

霍夫曼等人（1988）发现，在小鼠金属硫蛋白-I 启动子的控制下，注射了 LDLR 基因的受精卵转基因小鼠的血浆中，LDL 受体的过表达导致了 apoE 和 apoB（这两种配体）的消除。他们推测其他受体的过度表达，例如胰岛素（ 147670 ）或转铁蛋白（ 190000 ）的受体，可能具有导致“配体窃取”综合征的病理效应。

乔杜里等人（1991 年）利用 Watanabe 兔开发了基于自体肝细胞移植的肝脏定向基因疗法，这些肝细胞已经用重组逆转录病毒进行了离体基因校正。移植了 LDLR 转导的自体肝细胞的动物表现出总血清胆固醇降低了 30% 到 50%，并且在实验期间（122 天）持续存在。从移植后长达 6.5 个月的组织中收获重组衍生的 LDLR RNA，并且没有减少。石桥等人（1993）通过靶向破坏小鼠中的 LDLR 基因，开发了一种新的纯合 FH 动物模型。纯合 LDL 受体缺陷小鼠显示血浆中 VLDL、中密度脂蛋白（IDL）和 LDL 的清除延迟。结果，总血浆胆固醇水平从野生型小鼠的 108 mg/dl 上升到纯合缺陷小鼠的 236 mg/dl。然而，成年小鼠没有表现出黄色瘤病的明显证据，并且主动脉粥样硬化的程度很小。另一方面，石桥等人（1994）显示在被喂食高胆固醇饮食的 LDLR 基因靶向破坏纯合子小鼠中，总血浆胆固醇从 246 上升到超过 1,500 mg/dl。在喂食相同饮食的野生型同窝仔猪中，总血浆胆固醇保持低于 160 mg/dl。7个月后，纯合缺陷小鼠的皮肤和皮下组织出现大量黄色瘤浸润。主动脉和冠状动脉口出现严重的粥样斑块，主动脉瓣小叶因富含胆固醇的巨噬细胞而增厚。

用人类 APOE2（ 107741.0001 ）进行靶向替代的纯合子小鼠，无论年龄或性别，都会发生 III 型高脂蛋白血症，而 APOE2 纯合子导致人类 HLP 的发生率不超过 10%，主要发生在成年男性中。通过生成人类 APOE2 纯合子和人类 LDLR 和小鼠 Ldlr 杂合子的小鼠，Knouff 等人（2001）实现了与 LDLR 的 3-prime-UTR 截断相关的肝脏中 mRNA 的稳定性增加。LDLR杂合子的血浆脂蛋白水平正常。诺夫等人（2001）得出结论，LDLR 的中度和受控过表达完全改善了 APOE2 纯合小鼠的 III 型 HLP 表型。

仓促等（2001）产生缺乏低密度脂蛋白受体和瘦素（ob / ob）的小鼠。这些双突变小鼠的血浆总胆固醇和甘油三酯水平都显着升高，到 6 个月大时，整个主动脉都有广泛的动脉粥样硬化病变。尽管禁食、饮食限制和低水平瘦素治疗显着降低了总血浆甘油三酯水平，但它们仅引起血浆总胆固醇水平的轻微变化。肝脏胆固醇和甘油三酯含量以及胆固醇生成酶和脂肪生成酶的 mRNA 水平表明，瘦素缺乏会增加 ob/ob 小鼠肝脏甘油三酯的产生，但不会增加胆固醇的产生，无论其 Ldlr 基因型如何。

▼ 历史

建立高脂蛋白血症表型（ Fredrickson et al., 1967 ）并提示家族性发病（ Hould et al., 1969 ; Schrott et al., 1972 ; Kwiterovich et al., 1974 ）的许多早期疾病学工作是在广泛应用之前完成的。定义了表型的遗传异质性。