婴儿期特发性高钙血症

婴儿高钙血症-1（HCINF1）是由染色体 20q13 上的 CYP24A1 基因（ 126065 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

婴儿高钙血症的特征是严重的高钙血症、发育迟缓、呕吐、脱水和肾钙质沉着症。1950 年代英国在实施增加预防剂量的维生素 D 补充剂后，发生了特发性婴儿高钙血症的流行；然而，大多数接受预防措施的婴儿未受影响的事实表明，对维生素 D 的内在超敏反应可能与发病机制有关（Schlingmann 等人的总结，2011 年）。

遗传异质性

Infantile highcalcemia-2（HCINF2; 616963 ）是由染色体 5q35 上的 SLC34A1 基因（ 182309 ）突变引起的。

▼ 临床特征

Smith 等人首先报道的家庭提供了对高钙血症遗传基础的怀疑（1959）和后来的肯尼等人（1963 年）。两姐妹受到影响。作者认为该缺陷可能与维生素 D 失活有关。父母血清钙水平正常。母亲，但不是父亲，因为添加了小剂量的维生素 D 而变得高钙血症（暴雪，1963 年；Ehrhardt 和 Money，1967 年）。

霍夫特等人（1961）描述了一个家庭，其中一个孩子患有特发性高钙血症，而父亲患有高钙血症结节病。Mehes 等人报道的家族建议常染色体显性遗传（1975），其中有一位受影响的父亲、儿子和女儿。

施林曼等人（2011）研究了来自 4 个无关家庭的 4 名婴儿，其中 1 名是近亲，这些婴儿在 6 至 8 个月大时出现典型的高钙血症症状，包括体重减轻或发育迟缓、多尿或脱水、肌张力减退或嗜睡. 自出生以来，所有 4 名婴儿每天都接受了 500 IU 的口服维生素 D 补充剂。实验室评估显示严重的高钙血症，抑制完整的甲状旁腺激素（PTH；168450）和高钙尿症。肾脏超声显示髓质肾钙质沉着。作者指出，即使在停止口服维生素 D 并开始低钙饮食后，这些患者的血清钙水平在随访期间往往持续轻度升高，而完整的 PTH 水平仍然受到抑制。对 2 名患者的 2 名无症状同胞的评估显示，其中 1 名是受影响同胞的同卵双胞胎，其血清钙水平升高，抑制了完整的 PTH、高钙尿症和髓质肾钙质沉着症。另一位同胞因哥哥的病史而未给予维生素 D 预防性治疗，在 18 个月大时发现其血清钙水平在正常范围内，完整 PTH 受到抑制，肾脏超声显示髓质高回声。

表型变异

Streeten 等人（2011 年）研究了一名 47 岁的男性，他在 19 岁时患有肾结石，随后在 39 岁之前没有症状，当时在常规检查中发现了高钙血症。该患者的甲状旁腺激素水平受到抑制，25-羟基维生素 D 和 1,25-二羟基维生素 D 水平升高，而 24,25-二羟基维生素 D 水平降低。在该患者的 CYP24A1 基因中鉴定出纯合突变后（见分子遗传学），Streeten 等人（2011）提出，在一些 24-羟化酶活性降低的患者中，组织对 1,25-二羟基维生素 D 的抗性可能会随着时间的推移而发展，从而减弱高钙血症反应，这一概念得到了患者正常骨矿物质密度的支持。

▼ 遗传

婴儿高钙血症是常染色体隐性遗传（Schlingmann et al., 2011）。

▼ 发病机制

脂肪酸酯化是防止过量 1,25-二羟基维生素 D. Weisman 等人的保护机制（1979）提出酯化机制的缺陷可能是婴儿高钙血症的基础。他们认为，即使维生素 D 摄入量不过量，完全没有正常酯化也可能导致严重的疾病形式，而轻度病例可能是由于部分缺乏以及大量摄入维生素 D 所致。

▼ 分子遗传学

在 4 个先证者和 2 个无症状的同胞中，来自 4 个不相关的家庭，包括一个已知有血缘关系的土耳其家庭，患有特发性婴儿高钙血症，Schlingmann 等人（2011）分析了 4 个参与维生素 D 代谢的候选基因，并确定了 CYP24A1 基因中 6 个不同突变的纯合性或复合杂合性（分别为126065.0001 - 126065.0006）。对 4 名无关的德国患者进行 CYP24A1 分析，这些患者在接受 1 次或更多口服剂量的 600,000 IU 维生素 D2 后在婴儿期出现症状性高钙血症，其中 2 人以前曾报道过（Misselwitz 和 Hesse，1986 年），揭示了 2 个 CYP24A1 的纯合子或复合杂合子3 例患者发生突变（126065.0005; 126065.0007）。在 1 名德国患者中，发现 CYP24A1 中存在杂合复合缺失，但序列分析未检测到其他突变。

在一名 47 岁男性中，20 岁时有肾结石病史，39 岁时发现无症状性高钙血症，Streeten 等人（2011）确定了 CYP24A1 基因（E143del; 126065.0002 ）中 3-bp 缺失的纯合性。作者指出，这种突变先前已在婴儿高钙血症患者中发现，这表明严重程度不同，可能与年龄相关的表型变化。施林曼等人（2011）评论说，该病例扩大了在 CYP24A1 缺陷患者中发现的表型谱，并表明此类突变的外显率很可能是不完整的；他们注意到，患者所描述的生活方式、营养和维生素补充信息Streeten 等人（2011）可能会确定成年期临床症状发展的潜在触发因素。