吉尔伯特综合征

Gilbert 综合征是由染色体 2q37 上的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因（UGT1A1; 191740 ）中的纯合子、复合杂合子或杂合子突变引起的。

▼ 说明

遗传性高胆红素血症（ Wolkoff et al., 1983 ）包括（1）导致主要为非结合型高胆红素血症的那些：Gilbert 或 Arias 综合征、Crigler-Najjar 综合征 I 型（ 218800 ）和 Crigler-Najjar 综合征 II 型（ 606785 ）；（2）主要导致结合型高胆红素血症：Dubin-Johnson 综合征（ 237500 ）、Rotor 综合征（ 237450 ）和几种形式的肝内胆汁淤积（ 147480、211600、214950、243300 ）。详细研究表明，吉尔伯特综合征患者的胆红素葡萄糖醛酸基转移酶活性降低（Bosma 等，1995，Koiwai 等人，1995 年）。

高胆红素血症的遗传异质性

另见 I 型 Crigler-Najjar 综合征（HBLRCN1; 218800 ）、II 型 Crigler-Najjar 综合征（HBLRCN2; 606785 ）和短暂的家族性新生儿高胆红素血症（HBLRTFN; 237900 ），均由染色体上的 UGT1A1 基因（ 191740 ）突变引起2q37; Dubin-Johnson 综合征（DJS, HBLRDJ; 237500 ），由染色体 10q24 上的 ABCC2 基因（ 601107 ）突变引起；和转子综合征（HBLRR; 237450 ），由染色体 12p 上的 SLCO1B1（ 604843 ）和 SLCOB3（ 605495 ）基因的双基因突变引起。

▼ 临床特征

吉尔伯特综合征的特征是正常类型的肝功能测试正常、肝组织学正常、胆红素从血液中清除延迟以及严重程度趋于波动的轻度黄疸，尤其是在禁食后（尼克松和莫纳汉，1967）。这种疾病很难与长期肝后高胆红素血症区分开来。

Arias（1962）证实 8 名慢性非溶血性黄疸患者存在葡萄糖醛酸转移酶缺乏症，血清非结合胆红素水平为 6.2 至 18.8 mg%。阿里亚斯等人（1969）得出结论，这种疾病不同于 I 型 Crigler-Najjar 综合征（ 218800），其也具有肝葡萄糖醛酸转移酶活性的不足。在 I 型 Crigler-Najjar 综合征中，高胆红素血症严重，血清总胆红素水平在 20 至 45 mg/dL 之间，并且经常伴有核黄疸。胆汁几乎是无色的，仅含有微量的未结合胆红素。遗传是常染色体隐性遗传，苯巴比妥不影响高胆红素血症。在 Arias 型中，没有核黄疸的高胆红素血症不太严重。胆汁有色素并含有胆红素葡萄糖苷酸。苯巴比妥给药导致黄疸迅速消失。由于 Arias 型患者的疾病几乎仅具有美容意义，因此长期苯巴比妥治疗是有用的。

Black 和 Sherlock（1970）发现，所有 13 名接受苯巴比妥治疗的患者的血浆胆红素均迅速下降。10 名有症状的患者中有 3 名症状有所改善。血浆胆红素的减少与肝胆红素 UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性的增加有关。

道森等人（1979）提出了两种吉尔伯特病的证据。一组具有正常分布的中性α-葡萄糖苷酶（一种内质网标志物）在电子显微镜下具有正常的内质网。分布异常者电镜下可见平滑内质网明显肥大。

Strassburg（2008）对 UGT1A1 变体在药物代谢中的作用进行了综述，并指出吉尔伯特综合征患者的葡萄糖醛酸化变化会影响药物治疗，尤其是治疗谱窄的药物。

▼ 发病机制

计费等（1964）提出了胆红素摄取到肝细胞中的缺陷的间接证据。Black 和 Billing（1969）发现 11 名吉尔伯特综合征患者的肝胆红素 UDP 转移酶约为正常值的 25%。

▼ 诊断

Schmid（1995）指出，吉尔伯特综合征是一种完全良性且临床上无关紧要的疾病，既不需要治疗也不需要长期的医疗护理。其临床重要性在于轻度高胆红素血症可能被误认为是隐匿性、慢性或进行性肝病的征兆。由于诊断主要是排除性之一，临床医生有时会发现难以消除对严重肝病的挥之不去的恐惧，从而导致患者不必要的焦虑。

鉴别诊断

吉尔伯特综合征患者的总血清胆红素水平往往为 1-6 mg/dL。这与 Crigler-Najjar 综合征 II 型（患者血清总胆红素水平在 6 至 20 mg/dL 之间）和 Crigler-Najjar 综合征 I 型（患者血清总胆红素水平介于 20 至 45 mg/dL 之间）不同.

▼ 遗传

吉尔伯特综合征通常被认为是一种常染色体隐性遗传疾病（Chowdhury 等，2001）。然而，在吉尔伯特综合征患者中报告了杂合性和复合杂合性的病例，特别是在亚洲人群中（见分子遗传学部分）。

在吉尔伯特综合征的一些早期报道中，有人提出了常染色体显性遗传。在一系列 58 名患者中，Foulk 等人（1959）查出有黄疸家族史8人；其中 5 代人出现黄疸。鲍威尔等人（1967）连续几代观察受影响的人。斯莱森格等人（1967）描述了一个爱尔兰亲属，其中患有终身黄疸的人发生在 4 代中，以男性对男性遗传的显性谱系模式。通过直接或间接测试，受影响个体的肝葡萄糖醛酸转移酶活性较低。

▼ 分子遗传学

在 6 个无关的日本吉尔伯特综合征家庭中，Koiwai 等人（1995）证明受影响的成员对于 UGT1 基因中的几种不同错义突变是杂合的，包括外显子 1 中核苷酸 211 处的 G-to-A 变化，导致 gly71-to-arg 取代（G71R; 191740.0016 ），和核苷酸 686 处的 C 到 A 变化，导致 pro229 到 gln 取代（P229Q；191740.0010）。有趣的是，在一名患有神经性厌食症和未结合高胆红素血症的日本女孩中，Maruo 等人（1999）确定了一个纯合 G71R 突变。父母是突变的杂合子。

谢等人（2001）研究了 20 名不相关的吉尔伯特综合征患者，发现了几种突变组合，包括纯合子、杂合子和复合杂合子，所有这些都导致不同水平的酶活性。

菅谷等人（2002）提供的证据表明，在 UGT1A1 启动子（也称为苯巴比妥反应增强子模块 NR3 区域（gtPBREM NR3））中的 SNP，-3263T-G（ 191740.0024 ）可能使患者易患高胆红素血症，尤其是在吉尔伯特患者中综合征和 UGT1A1 基因的另一个突变。

TATAA 重复突变

博斯马等人（1995）发现 10 名吉尔伯特综合征患者的 UGT1A1 基因编码区正常，但这些患者在基因的 5 素启动子区的 TATAA 元件中的 2 个额外碱基（TA）纯合；他们发现了 A（TA）7TAA（ 191740.0011 ）而不是正常的 A（TA）6TAA。较长 TATAA 元件的存在导致编码萤火虫荧光素酶的报告基因构建体在人肝癌细胞系中的表达降低。Schmid（1995）指出这是扩展核苷酸重复的另一个例子。Bosma 等人报道的异常等位基因的频率（1995）在正常人中为 40%。对照组中 3 名具有较长 TATAA 元素纯合子的男性血清胆红素水平显着高于其他 52 名正常受试者。在有 Crigler-Najjar 综合征 II 型病史的亲属中，只有 6 个在结构正常等位基因上具有较长 TATAA 元素的杂合子携带者具有吉尔伯特综合征的轻度高胆红素血症特征。博斯马等人（1995）得出结论，由于启动子区域的异常导致 UGT1A1 基因的表达降低是吉尔伯特综合征的必要但不充分的变化。这使得有必要寻找可能改变启动子缺陷纯合子人群血清胆红素浓度的辅助因素。这些因素可能包括肝脏转运异常、隐匿性溶血和与压力相关的血红素加氧酶诱导。

Borlak 等人使用称为荧光共振能量转移（FRET）的新型 PCR 方法（2000）报道了来自德国南部的 265 名无关健康个体的（TA）6 和（TA）7 UGT1A1 基因型（TA）6/（TA）6、（TA）6/（TA）7 和（TA）7/（TA）7 的基因型分布分别为 43:45:12。血清总胆红素水平随着（TA）7 等位基因的存在而增加；每升中位数微摩尔分别为 12.0、14.0 和 20.5，具有统计学意义的差异。纯合（TA）7 基因型的患病率为 12.4%。博拉克等人（2000）强调了 UGT1A1 基因型和酶功能的临床重要性，特别是对于药物代谢。

谢等人（2007）表明，与野生型相比，突变 TA7 TATA 框样序列具有降低的蛋白质结合亲和力，并且随着 UGT1A1 TATA 框样序列中 TA 重复次数的增加，结合亲和力逐渐降低。作者指出，与野生型相比，这种结合亲和力的降低是突变 UGT1A1 启动子活性降低的基础，并解释了吉尔伯特综合征的发病机制。