高脂蛋白血症 1

高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平的变化，包括高 α 脂蛋白血症，可能是由染色体 16q21 上胆固醇酯转移蛋白基因（CETP; 118470 ）的突变引起的。

另一种形式的高α脂蛋白血症（HALP2；614028）由载脂蛋白C-III基因（APOC3；107720）的功能丧失突变引起。

▼ 临床特征

格鲁克等人（1975）描述了一个家族，其中 3 代人的 α 脂蛋白水平升高（HDL，丹吉尔病（ 205400 ）中缺乏的分子，或低 α 脂蛋白血症）。他们提到了对其他 11 个亲属的初步研究。在详细描述的谱系中没有男性到男性的遗传实例。“受影响”的人没有表现出黄色瘤或血管或神经系统疾病。关于 18 个家族的进一步研究，Glueck 等人（1975）发现 22 次超α X 正常α交配的 84 个后代之间存在与常染色体显性遗传一致的分离。然而，α-脂蛋白胆固醇（HDLC）的分布在亲属中没有表现出双峰性，也没有发现亲子关系。作者得出的结论是，兄弟姐妹共同的环境原因可能是负责任的。寿命分析显示寿命延长和罕见的过早“动脉粥样硬化事件”。最后一个发现使得识别假定的环境因素变得尤为重要。格鲁克等人（1977）通过测量新生儿脐带血高密度脂蛋白水平升高，确定了一个有 4 个受影响世代的亲属。

在一项对 11 个黑人和 15 个白人亲属的研究中，Siervogel 等人（1980）仅在白人中发现 HDL 胆固醇的双峰模式：一种模式为 46 mg/dl，第二种模式为 69。

小泉等人（1985 年）和Kurasawa 等人（1985）描述了 2 个患有 CETP 缺陷的日本家庭。小泉等人（1985）发现一名 58 岁的男性和他 55 岁的妹妹的 HDL 胆固醇水平分别为 301 和 174 mg/dl。两人都无症状，没有动脉粥样硬化的迹象，并且家族中没有异常数量的心血管疾病。另外两个同胞和 4 个后代的 HDL 胆固醇水平在 54 到 83 mg/dl 之间。受影响的兄弟姐妹的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平较低。两者都显示在标记的胆固醇酯从 HDL 到 VLDL 加 LDL 的转移中存在缺陷。Kurasawa 等人对一名 35 岁日本男性的研究（1985）证明 HDL 中的甘油三酯水平异常低，这与 CETP 将 HDL 中的胆固醇酯交换为 LDL 或 VLDL 中的甘油三酯的概念一致。已发现患有血浆 CETP 缺乏症的大鼠、狗和猪对动脉粥样硬化具有相对抗性。

Kronenberg 等人（2002 年）在 NHLBI 家庭心脏研究中对来自 560 个随机招募的高加索家庭和 522 个冠心病（CHD）家族风险高的高加索家庭的 3,755 名个体进行了 HDLC 值的分离分析。没有证据表明在导致低 HDLC 水平的主要基因位点存在等位基因（ 604091）。低HDLC的最佳模型是环境模型。然而，有证据表明在调整甘油三酯浓度后，一个主要等位基因导致 CHD 组的 HDLC 值高于平均水平。环境和显性模型被拒绝，而共显性和隐性模型没有被拒绝。在这两种模型中，推断为高 HDLC 等位基因纯合的个体的平均值和没有高 HDLC 等位基因的个体的平均值相差约 25 mg/dl HDLC。由于这些结果出乎意料，因此使用来自 85 个大型犹他州谱系的 2,013 名个体的数据重复进行了分离分析，这些个体已确定早期 CHD 死亡、早期中风死亡和早期高血压。获得了类似的结果，支持在确定有 CHD 风险的受试者中高 HDLC 水平的主要等位基因的证据。

▼ 分子遗传学

CETP缺乏/高α脂蛋白血症

Saito（1984）描述了一个双亲都患有高脂蛋白血症的家庭。在他们的后代中，有 2 个人表现出极高水平的 HDL-胆固醇（超过 150 mg/dl），这表明受影响的父母是杂合子，而特殊的后代是纯合子。Saito（1984）报道的家族被Inazu 等人发现（1990）缺乏血浆胆固醇酯转运蛋白；见118470.0002。

钟等人在檀香山心脏计划的 3,469 名日本血统男性中（1996）发现 2 种不同的 CETP 基因突变的发生率很高：D442G（118470.0002）为 5.1%，内含子 14 供体位点的 G-to-A 取代（118470.0001）为0.5 %。这些突变与 CETP 降低（-35%）和 HDL 胆固醇水平升高（D442G 增加 10%）有关。然而，明确冠心病的总体患病率在有突变的男性中为 21%，在无突变的男性中为 16%。

因为高甘油三酯会刺激 CETP 介导的胆固醇酯从 HDL 转移出来，Borggreve 等人（2005）假设甘油三酯改变了 CETP -629C-A 启动子多态性对 HDL 胆固醇的影响。在 7083 名非糖尿病受试者中，CETP -629A 等位基因的 HDL 胆固醇升高作用随着甘油三酯升高而减弱，这可能是由于富含甘油三酯的脂蛋白对循环 CETP 本身的主要作用对胆固醇酯从 HDL 转移出甘油三酯升高. 中心性肥胖和胰岛素抵抗都没有改变-629C-A 多态性对HDL 胆固醇的影响。

使用 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR; 142910 ）（他汀类药物）抑制剂降低 LDL 胆固醇水平的大规模临床试验显示临床结果有显着改善（ Schaefer and Brousseau, 2000 ） . 尽管他汀类药物对冠心病风险有有利影响，但他汀类药物治疗并不能预防许多心血管事件。布鲁索等人（2004）注意到降低的 HDL 胆固醇水平是冠心病的主要危险因素，并研究了新型 CETP 抑制剂 torcetrapib 对低 HDL 胆固醇水平患者血浆脂蛋白的影响。他们发现，在 HDL 胆固醇水平低的患者中，使用 torcetrapib 抑制 CETP 可显着增加 HDL 胆固醇水平并降低 LDL 胆固醇水平，无论是作为单一疗法还是与他汀类药物联合使用时。

高密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 10

Spirin 等人在评估多个 HDL 胆固醇水平反映多个常见 DNA 序列变体的累积贡献的假设时，每个变体都有很小的影响（2007）确定了 CETP 基因（ 118470.0005 ）的单核苷酸多态性（SNP），它与 PLTP（ 172425.0001 ）和 LPL（ 118470.0042 ）基因中的其他 SNP 协同作用，影响血浆 HDL 胆固醇水平。

Kathiresan 等人（2008 年）研究了马尔默饮食和癌症研究心血管队列中 5,414 名受试者的 9 个基因中的 SNP。包括 CETP 的rs1800775在内的所有 9 个 SNP以前都与 LDL 升高或 HDL 降低有关。Kathiresan 等人（2008）复制了与每个 SNP 的关联，并根据不利等位基因的数量创建了基因型评分。随着基因型评分的增加，低密度脂蛋白胆固醇水平增加，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。在 10 年的随访中，发现基因型评分是心血管疾病（心肌梗塞、缺血性中风或死于冠心病）的孤立危险因素；该评分并没有提高风险辨别能力，但在标准临床因素之外略微提高了个体受试者的临床风险重新分类。

奥尔琴科等人（2009）报告了第一个影响总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的基因座的全基因组关联（GWA）研究，该研究从 16 个基于人群的队列中随机抽样，并主要使用 Illumina HumanHap300-Duo 平台进行基因分型。这项研究包括来自北欧国家和南欧等地理区域的 17,797 至 22,562 名年龄在 18 至 104 岁之间的个体。奥尔琴科等人（2009 年）在全基因组显着性水平（P 小于 5 x 10（-8））建立了 22 个与血清脂质水平相关的基因座，包括先前 GWA 研究确定的 16 个基因座。rs1532624确定的CETP 基因附近区域与HDL 胆固醇水平显着相关（P = 9.4 x 10（-94））。

特斯洛维奇等人（2010）对超过 100,000 名欧洲血统的个体的血浆脂质进行了全基因组关联研究，报告了 95 个显着相关的基因座（P = 小于 5 x 10（-8）），其中 59 个显示全基因组与血脂特征显着相关第一次。新报道的关联包括已知脂质调节剂附近的 SNP（例如，CYP7A1, 118455；NPC1L1, 608010；SCARB1, 601040）以及以前不涉及脂蛋白代谢的许多位点。这 95 个位点不仅导致脂质性状的正常变异，还导致极端脂质表型，并对 3 个非欧洲人群（东亚人、南亚人和非洲裔美国人）的脂质性状产生影响。特斯洛维奇等人（2010）确定了几个与血浆脂质相关的新基因座，这些基因座也与冠状动脉疾病有关。特斯洛维奇等人（2010）确定CETP 基因附近的rs3764261对 HDL 胆固醇浓度有影响，影响大小为每分升 +3.39 毫克，P 值为 7 x 10（-380）。

TaqI多态性

近藤等人（1989）证明了 CETP 基因座的 1 个等位基因与血浆 apoA-I 浓度之间的关联，如 TaqI 多态性（ rs708272 ）所示。在本研究中，CETP 等位基因的影响仅限于非吸烟者。

HDL胆固醇浓度与冠状动脉疾病的风险成反比。CETP 在这种脂蛋白的代谢中起核心作用，因此可能会改变对动脉粥样硬化的易感性。出于这个原因，Kuivenhoven 等人（1998）研究了 807 名经血管造影记录的冠状动脉粥样硬化男性的 DNA，以确定 CETP 基因中存在多态性。研究的特定多态性是 CETP 基因内含子 1 中的限制性多态性 TaqIB（ Kuivenhoven et al., 1997 ）。TaqIB 多态性已被证明与对脂质转移活性（Hannuksela 等人，1994 年）和 HDL 胆固醇浓度（Freeman 等人，1994年）的影响有关。）。DNA变异的存在被称为B1，它的缺失被称为B2。研究中的所有 807 名患者都参加了一项旨在诱导冠状动脉粥样硬化消退的降胆固醇试验，并被随机分配接受普伐他汀或安慰剂治疗 2 年。CETP 的 B1 变体与较高的血浆 CETP 浓度和较低的 HDL 胆固醇浓度相关。此外，Kuivenhoven 等人（1998）观察到该标志物与安慰剂组冠状动脉粥样硬化进展之间存在显着的剂量依赖性关联。这种关联被普伐他汀废除。普伐他汀治疗减缓了 B1B1 携带者冠状动脉粥样硬化的进展，但在 B2B2 携带者中没有。这种常见的 DNA 变异似乎可以预测患有冠状动脉疾病的男性是否会受益于普伐他汀治疗以延缓冠状动脉粥样硬化的进展。在整个队列中，B1 和 B2 等位基因的频率分别为 0.594 和 0.406。观察到的频率处于 Hardy-Weinberg 平衡。

在评论Kuivenhoven 等人的报告时（1998），Altshuler 等人（1998）对解释等位基因变异与常见疾病之间关联的研究表示谨慎。他们在敦促谨慎时提出的两个问题是，首先，人口混合，如果一项研究包括遗传上不同的亚群，这可能会导致人为的关联，其中一个恰好显示出更高频率的疾病和等位基因变异。考虑受试者的种族背景和使用多个孤立的人口可以帮助避免这个问题。然而，最有说服力的测试，例如遗传不平衡测试，涉及基于家庭的控制。在这个测试中，如果给定的等位基因导致疾病，那么受影响的人从杂合父母那里继承等位基因的概率应该与预期的孟德尔比率 50:50 不同；由于混合导致的中性多态性的关联没有显示出这种偏差。第二个值得关注的来源是多重假设检验，由于发表偏倚而加剧。测试单个遗传变异与单个表型关联的作者基于单个假设的显着性统计阈值。然而，许多实验室使用不同的变体来寻找关联。每个测试代表一个孤立的假设，但只报告阳性结果，导致高估任何阳性关联的重要性。多重测试的统计校正是可能的，但应用这样的阈值会导致统计功效的损失。因发表偏倚而加剧。测试单个遗传变异与单个表型关联的作者基于单个假设的显着性统计阈值。然而，许多实验室使用不同的变体来寻找关联。每个测试代表一个孤立的假设，但只报告阳性结果，导致高估任何阳性关联的重要性。多重测试的统计校正是可能的，但应用这样的阈值会导致统计功效的损失。因发表偏倚而加剧。测试单个遗传变异与单个表型关联的作者基于单个假设的显着性统计阈值。然而，许多实验室使用不同的变体来寻找关联。每个测试代表一个孤立的假设，但只报告阳性结果，导致高估任何阳性关联的重要性。多重测试的统计校正是可能的，但应用这样的阈值会导致统计功效的损失。但只报告了积极的结果，导致高估了任何积极关联的重要性。多重测试的统计校正是可能的，但应用这样的阈值会导致统计功效的损失。但只报告了积极的结果，导致高估了任何积极关联的重要性。多重测试的统计校正是可能的，但应用这样的阈值会导致统计功效的损失。

Fumeron 等人（1995）报道，酒精摄入可调节 TaqIB 多态性对血浆 HDL 的影响和心肌梗塞的风险。他们发现，只有当他们每天摄入至少 25 克酒精时，B2B2 基因型受试者的高密度脂蛋白胆固醇才会增加。B2B2 CETP 基因型的心脏保护作用仅限于饮酒量最高的受试者。在一项对胰岛素依赖型糖尿病患者的研究中，Dullaart 等人（1997）发现，在 B1B1 纯合子中，极低密度脂蛋白胆固醇加上 LDL 胆固醇与 HDL 胆固醇的比率随着富含亚油酸的低胆固醇饮食而下降，但在 B1B2 杂合子中则没有。

Mohrschladt 等人在 276 名用他汀类药物治疗的家族性高胆固醇血症无关患者中（2005）发现，与 B1 等位基因携带者相比，B2B2 携带者心血管疾病事件的相对风险为 1.8，尽管事实上 B2B2 患者的基线 HDL 胆固醇水平较高。Mohrschladt 等人（2005）指出他们的研究结果与Kuivenhoven 等人的研究结果一致（1998 年）。

杜拉赫等人（1999）研究了 406名年龄为 59.5 +/- 10.8 ，体重指数为 28.9 +/- 5.3 kg/m2，糖基化血红蛋白为 8.2 +/-的 406 名 II 型糖尿病（ 125853 ）患者的 CETP 基因的 B 多态性。 - 1.9%。将患者分为 231 名男性（78 名 B1B1、108 名 B1B2 和 45 名 B2B2）和 175 名女性（48 名 B1B1、94 名 B1B2 和 33 名 B2B2），并根据他们的血脂参数（总胆固醇、甘油三酯）进行比较, 高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）, APOA1（ 107680 ）/APOB（ 107730 ））和 LDL 胆固醇）及其微血管和大血管并发症。B2B2基因型男性的HDLC显着较高，冠心病发病率较低。与其他基因型一样，女性在 B2 纯合子中表现出比男性更高的 HDLC 和同样高的冠心病发病率。作者得出结论，在 II 型糖尿病患者中，B 多态性仅在男性中发挥调节作用，这可能导致 II 型糖尿病女性失去大血管保护。

CETP启动子多态性

在 709 名患有冠状动脉疾病（CAD）的男性中，Klerkx 等人（2003）研究了 CETP 基因中 5 个紧密连锁的多态性的表型关联：-2708G-A、784CCC-A、-971G-A、-629C-A 和 TaqIB。所有多态性都与 CETP 浓度和 HDL 胆固醇相关，除了 -971G-A 多态性与 HDL 胆固醇有关。详细的单倍型分析表明，由 -2708G-A、-629C-A 和 -971G-A 多态性组成的 3 多态性单倍型模型最好地解释了 CETP 浓度的变化。

弗里斯达尔等人（2005）据报道，CETP 中的 -1337C-T 多态性（C 等位基因频率，0.684）与血浆 HDL 胆固醇和 CETP 水平显着相关（分别为 P = 0.0001 和 P 小于 0.0001）。用含有从核苷酸-1707 到+28 的CETP 启动子的报告基因构建体瞬时转染肝细胞显示-1337T 等位基因的表达程度显着低于-1337C 等位基因（34%，P 小于0.0001）。-971G-A 多态性是功能性的，其功能性与 -1337C-T SNP 的存在密切相关。

▼ 动物模型

派根等人（1987）描述了一种小鼠突变 Ath1，其表型类似于人类疾病家族性高 α 脂蛋白血症。在小鼠中，HDL-胆固醇水平和对动脉粥样硬化的易感性似乎是由同一基因决定的（或由两个密切相关的遗传因素决定，它们之间的距离不能超过 1.7 cM）。Ath1 被发现定位在 Alp2（APOA2; 107670 ）附近的小鼠 1 号染色体上，该基因决定载脂蛋白 A-II 的结构，载脂蛋白 A-II 是 HDL 中发现的两种主要蛋白质之一。2个基因座相隔约6.0 cM的距离。