注意力缺陷多动障碍

有证据表明多个基因对注意力缺陷多动障碍的表型有贡献（参见分子遗传学部分），因此该条目使用了数字符号（#）。

已发现几个基因座与 ADHD 易感性相关，包括染色体 16p13 上的 ADHD1（ 608903 ）、染色体 17p11 上的 ADHD2（ 608904 ）、染色体 6q12 上的 ADHD3（ 608905 ）、染色体 5p13 上的 ADHD4（ 608906 ） 、ADHD5（ 612311 ）在 2q21.1 和 ADHD6（ 612312 ） 在 13q12.11。

染色体 12q21 上的 TPH2 基因（607478） 的突变与多动症的易感性有关（ADHD7; 613003 ）。

▼ 临床特征

ADHD 是最常见的儿童期行为障碍，影响大约 5% 到 10% 的儿童和青少年（Wolraich 等人，1996 年）。在这种情况下，持续的注意力不集中和/或多动冲动行为会导致社交和/或学术功能受损。男孩受到影响的频率大约是女孩的 8 倍（Zametkin et al., 1990）。

通过使用（18F）-fluoro-2-deoxy-D-glucose 的大脑正电子发射断层扫描（PET），Zametkin 等人（1990）发现多动症成年人的整体脑葡萄糖代谢比正常对照组低 8.1%。大脑 60 个特定区域中的 30 个区域的葡萄糖代谢显着降低。减少最大的区域是前运动皮层和上前额叶皮层。这项研究是在成人中进行的，因为考虑到将儿童暴露于放射性示踪剂的伦理考虑；然而，这 25 名多动症成年人中的每一个都是多动症儿童的亲生父母。比德曼等人（1990）报道称，多动儿童的亲生父母中有 28.6% 也有多动病史。这项研究中的父母在成年后继续出现症状。

Smalley（1997）回顾了关于 ADHD 和自闭症遗传学的研究（ 209850 ）。Zametkin 和 Ernst（1999）回顾了 ADHD 的诊断标准、鉴别诊断和治疗。

昆西等人（2004）发现 ADHD 症状评分与智商之间的关联有 86%，ADHD 诊断与智商之间的关联有 100% 是由 ADHD 和 IQ 共有的遗传影响造成的。在一个基于人群的 5 岁双胞胎（同卵双胞胎和异卵双胞胎）样本中，他们在 IQ 测试中单独评估双胞胎，并从母亲和教师的评分中获得有关 ADHD 症状的数据。ADHD 症状与 IQ 之间的相关性为 -0.3（平均 ADHD 诊断儿童的 IQ 得分比对照组儿童低 9 分）。

▼ 测绘

费舍尔等人（2002）在 126 个受影响的同胞对（ASP） 中，对影响 ADHD 的基因座进行了第一次系统的全基因组连锁扫描。等位基因共享连锁方法使他们能够从 96% 的基因组中排除任何 lambda-s 为 3 或更多的基因座，以及从 91% 中排除 lambda-s 为 2.5 或更多的基因座，这表明不太可能存在主要基因组。样本中涉及多动症易感性的基因。在严格的诊断方案下，他们可以排除 X 染色体的所有筛选区域，以查找兄弟对中 2 个或更多的位点特异性 lambda-s，这表明患有 ADHD 的男性过多可能不是由于主要X连锁效应。定性性状最大 lod 评分分析指出了许多可能包含中等影响的遗传风险因素的染色体位点。没有一个超过全基因组显着性阈值。

阅读障碍和多动症经常同时发生。威尔卡特等人（2002 年）分析了来自阅读缺陷的同胞对的数据，发现 ADHD 和阅读障碍的 3 种测量值具有暗示性双变量联系，表明阅读障碍和 ADHD 之间的合并症可能至少部分是由于 QTL 对 6p 的多效性影响。参见 DYX2, 600202，它对应到 6p21.3）。

斯莫利等人（2002 年）在 203 个家庭中使用受影响的同胞对分析将 ADHD 的第一个主要易感基因座定位到染色体 16p13 上的 12-cM 区域（最大 lod 得分 4.2；P = 0.000005）。该区域与 3 次自闭症基因组扫描中突出显示的区域重叠，这是一种常见的注意力不集中和多动症，并在物理上对应到 16p13 上的 7-Mb 区域。斯莫利等人（2002）建议 16p13 上的基因变异可能导致 ADHD 和自闭症中发现的常见缺陷。

巴克等人（2003）对 164 对患有 ADHD 的受影响同胞对进行了基因组扫描。所有受试者都是白人和荷兰血统，并根据标准标准进行表型分析。表型定义较窄，117 对同胞符合全部标准。具有广泛的表型定义，包括额外的同胞对；1 名儿童患有自闭症谱系障碍，但也符合完整的 ADHD 标准。基因组扫描显示了几个感兴趣的区域，其中最有希望位于 15q，在广泛的表型定义下，多点最大似然评分（MLS） 为 3.54。该区域以前与阅读障碍和自闭症有关。在狭窄的表型定义下，分别发现染色体区域 7p 和 9q 的 MLS 为 3.04 和 2.05。除了 5 号染色体上的一个区域，费舍尔等人（2002 年）。

奥格迪等人（2003 年） ，与Smalley 等人来自同一组的报告（2002）对 270 个受影响的同胞对进行了连锁分析。MLS 分析确定了 17p11（MLS = 2.98） 和其他 4 个 MLS 值大于 1.0 的区域的暗示性连锁，包括 5p13、6q14、11q25 和 20q13。这些数据，连同先前在 16p13 上进行的精细定位，表明 2 个区域极有可能含有 ADHD 风险基因：16p13 和 17p11。

奥格迪等人（2004 年）在 308 个受影响的同胞对样本中对 ADHD 的 9 个位置候选区域进行了精细映射——这是当时公布的最大的 ADHD 家庭连锁样本。结合先前报道的与 16p13 的显着联系（Smalley 等人，2002），他们发现有迹象表明其他 3 个染色体区域可能含有 ADHD 易感基因：5p13、6q12 和 17p11。

在一个患有早发性行为/发育障碍、具有多动症和智力障碍特征的家庭中，de Silva 等人（2003）发现该疾病与 3 号染色体 inv（3）p14:q21 的中心倒位共同分离。他们使用分子和生物信息学技术将大型基因组克隆组装成跨越 2 个反转断点的重叠群。通过Southern分析鉴定穿过连接的限制性片段，并使用反向PCR扩增这些片段。扩增产物测序显示断点位于短臂断点处的 DOCK3 基因（603123） 的内含子内，以及长臂断点处的 SLC9A9 基因（ 608396 ）的内含子内。德席尔瓦等人（2003）注意到这两个基因都在大脑中表达，但都没有与发育或行为障碍有关。

阿科斯-布尔戈斯等人（2004 年）在哥伦比亚麦德林地区安蒂奥基亚州的一个基因分离株中进行了 ADHD 的连锁研究（Arcos-Burgos 和 Muenke，2002 年；Arcos-Burgos 等人。 , 2002 年）。他们在个别家庭中发现了与染色体 4q13.2、5q33.3、8q11.23、11q22 和 17p11 上的标记连锁的证据。应用于这些区域的精细映射导致 4q13.2、5q33.3、11q22 和 17p11 的组合家族存在显着联系。其中两个基因座 11q22 和 17p11 复制了之前报告的结果（参见608904）。Arcos-Burgos 等人使用的不同分析方法的结果之间的一致性（2004）来自孤立研究的数据的复制表明这些基因座确实含有 ADHD 易感基因。

卢等人（2004）指出，多动症和阅读障碍是儿童时期常见的高度遗传性疾病，经常同时发生。他们研究了 233 对受影响同胞对的样本，这些同胞对之前曾参与全基因组扫描，寻找 ADHD 易感基因座。复合阅读因子的 QTL 分析确定了与 4 个染色体区域的暗示联系（多点最大 lod 得分大于 2.2）。两个区域（16p 和 17q）与之前针对 ADHD 的全基因组扫描所涉及的区域重叠（Ogdie 等人，2003），1 个区域（2p）提供了阅读障碍易感基因座（DYX3；604254）的复制，以及 1 个区域（10q） ） 在对患有 ADHD 的同胞的孤立全基因组扫描中，落在适度突出区域的大约 35 cM 范围内（Bakker 等人，2003 年）。对个人阅读测量的调查支持与染色体 8p 和 15q 上假定的阅读障碍易感区的联系。因此，影响阅读测量和 ADHD 的常见位点可能位于 16p、17q 和可能的 10q 上，而对阅读能力变化有独特贡献的位点可能对应到 2p、8p 和 15q。卢等人（2004）得出结论，阅读测量可能代表 ADHD 研究中有用的表型。

赫伯布兰德等人（2006）对 102 个德国家庭进行了全基因组扫描，这些家庭有 2 个或更多符合 ADHD 诊断标准的后代。染色体 5p 在 17cM 时的最高非参数多点 lod 评分为 2.59。随后的精细映射显示，基于注意力不集中症状与多动/冲动症状的定量严重性评分的 lod 评分较高（39.5 cM 时的 lod 评分分别为 3.37 和 59.3 cM 时的 1.11）和基于参数的 17 cM 时的 hlod 4.75假设显性遗传的模型。DAT 基因（SLC6A3；126455）定位于染色体 5p15.33，但在该样本中，DAT VNTR 未显示与 ADHD 相关。也有与染色体 6q、7p、9q、11q、12q 和 17p 连锁的名义证据。

▼ 遗传

药理学、神经影像学和动物模型研究结果表明 ADHD 患者的单胺能（多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能）神经传递失衡。几项研究检查了爱尔兰人群中可能与 ADHD 遗传相关的单胺能候选基因，特别关注多巴胺能和血清素能系统的基因。一些基因与 ADHD 相关，包括 SLC6A3、DBH（ 609312 ）、DRD4（ 126452 ）、DRD5（ 126453 ） 和 5HT1B（ 182131 ）。在对个体基因的研究中，观察到风险等位基因优先由父亲传递给患有 ADHD 的儿童的一致模式。哈维等人（2005）以更系统的方式研究了这些观察结果。他们检查了爱尔兰 ADHD 样本中所有研究基因的父系与母系遗传。对于分析中包含的 9 个基因，父系遗传的总体优势比为 2，而母系遗传为 1.3。从父母任何一方传给雌性的人明显强于传给雄性的人。这种优先遗传的可能原因包括印记和确定偏差，尽管进一步分析的结果表明后者不太可能。Joober 和 Sengupta（2006）列出了质疑Hawi 等人报告的结果有效性的原因（2005 年）。塞古拉多等人（2006）为Hawi 等人的结果辩护（2005）.

▼ 分子遗传学

与染色体 4p16 上的 DRD5 基因的关联

库斯塔诺维奇等人（2004 年）对受 ADHD 影响的儿童及其父母的大型多重样本进行基因分型，以检测据报道与 ADHD 相关的基因的多态性，并使用遗传不平衡检验分析结果。DRD5 基因（ 126453.0002 ） 附近的二核苷酸重复多态性显示与 ADHD 和 146 bp 等位基因的偏向不传递相关，以及 148 bp 等位基因过度传递的趋势。启动子多态性的 DRD5 146-bp 等位基因和 DRD4 240-bp 等位基因显示估计的基因型相对风险分别为 1.7 和 1.37。

与染色体 5p15 上的 DAT1（SLC6A3） 基因的关联

库克等人（1995）使用基于单倍型的单倍型相对风险（HHRR） 方法测试了 49 名个体以及 8 例未分化注意力缺陷障碍（UADD） 的 DAT1 基因座的 VNTR 多态性与 ADHD 之间的关联。所有病例均在由父亲、母亲和受影响的后代组成的三人组中进行研究。ADHD/UADD 与 480 bp DAT1 等位基因之间存在显着关联。当从分析中删除 UADD 病例时，发现了类似的结果。

沃尔德曼等人（1998）使用 4 种分析策略来检查 DAT1 基因与 ADHD 的关联和联系，其中包括但不限于 ADHD 的行为和学习问题转诊到精神病诊所的 122 名儿童样本中。使用传输不平衡测试（TDT） 的连锁不平衡的家庭内分析证实 480 bp 等位基因是高风险等位基因。在家庭间关联分析中，多动冲动症状的水平而不是注意力不集中的症状与 DAT1 高风险等位基因的数量有关。DAT1 高风险等位基因数量不一致的同胞在多动冲动和注意力不集中症状的水平上存在显着差异，因此具有较高高风险等位基因数量的同胞具有更高的症状水平。使用 TDT 对连锁不平衡进行家族内分析，

使用多变量分析预测多动冲动和注意力不集中的行为，包括产前吸烟和 DAT 多态性，Kahn 等人（2003）对 161 名儿童的康纳斯父母评定量表修订长版（CPRS-R:L） 量表进行了前瞻性队列研究。他们发现，仅在母亲产前吸烟的情况下，多动冲动和对立行为（但不是注意力不集中）与 480 bp DAT 等位基因的纯合性相关。

兰利等人（2005 年）使用基于家庭的关联方法在 263 名父母-先证者三人组中测试了 DAT1 3-prime VNTR 和 3 个推定的 DAT1 启动子 SNP 与 ADHD 的关联。没有发现与任何启动子区域 SNP 或 VNTR 相关的证据。单倍型分析也不显着，并且没有发现 VNTR 与对兴奋剂药物的反应之间存在关联。通过对 263 例和 287 例对照中的 VNTR 进行病例对照分析，与所有其他等位基因组合相比，10 重复等位基因没有显示出显着关联。

冯等人（2005）通过对 178 个 ADHD 家族样本中的 VNTR 区域周围的 DNA 变体进行基因分型，研究了 DAT1 3 素 UTR 是否导致 ADHD。除 VNTR 外，变体包括 MspI 多态性（ rs27072 ）、据报道影响 DAT1 表达水平的 DraI TC 转换和 BstUI 多态性（ rs3863145 ）。他们发现 MspI SNP 的 G 等位基因与 ADHD 之间存在关联（P = 0.009），但与 VNTR 多态性或 BstUI 多态性的等位基因无关。冯等人（2005）通过直接测序筛选 VNTR 区域以确定重复中是否有其他变体可以解释与 ADHD 的关联，并且发现筛选的先证者中的 10 或 9 重复等位基因在 VNTR 区域中没有变异。

在台湾 ADHD 样本和英语 ADHD 样本中，Brookes 等人（2006）确定了与 DAT1 3 素 UTR VNTR 和新的 DAT1 内含子 8 重复多态性的关联。由 2 个重复多态性组成的风险单倍型也与两个人群的 ADHD 相关，作者发现，在英国样本中，风险单倍型与母亲在怀孕期间饮酒有显着的相互作用。

巴克等人（2005 年）对 236 名患有 ADHD 的荷兰儿童进行了一项基于家庭的研究，以调查先前描述的 VNTR 多态性与 DAT1 和 DRD4 基因座的另外 2 个微卫星之间的关联。还使用先前发现与 ADHD 相关的微卫星对 DRD5 进行了研究。遗传不平衡测试未显示等位基因或 2 标记单倍型优先遗传给受影响的后代，这表明这些基因对荷兰人口的 ADHD 没有贡献。

与染色体 6q13 上的 HTR1B 基因的关联

斯莫勒等人（2006）通过对 12 个多代 CEPH 谱系中的 21 个 SNP 基因内和周围的基因进行基因分型，检查了 5HTR1B（HTR1B; 182131 ） 基因与 ADHD 相关的单倍型结构。鉴定了包含该基因的单倍型块，并在 229 个 ADHD 先证者家族中对该块内的 8 个 SNP 进行了单标记关联分析，以包括与注意力不集中和组合 ADHD 亚型的关联。虽然Hawi 等人（2002）和奎斯特等人（2003）报道了 G861 变体（861G-C） 与 ADHD 的关联，Smoller 等人（2006）仅观察到 G861 等位基因向 ADHD 后代的不显着过度传递（单尾 p = 0.07）。包含 5HTR1B 的单倍型块的单标记和单倍型测试显示与 ADHD 没有其他关联。然而，单倍型块与注意力不集中的亚型相关（全局 p 小于 0.01）。此外，该块中的 3 个多态性名义上与注意力不集中的亚型相关，但在经过多次测试校正后，这种关联并没有保持显着性（p 小于 0.05）。观察到父亲将 G861 等位基因过度传递给患有 ADHD 的后代，这主要归因于注意力不集中的情况。

与染色体 10q24 上的 ADRA2A 基因的关联

在 92 名 ADHD 患者及其亲生父母的巴西样本中，Roman 等人（2003）研究了 ADRA2A基因（ 104210 ）的 -1291C-G SNP（ rs1800544 ）。尽管检测到 GG 基因型对注意力不集中和综合 ADHD 评分的影响，但通过单倍型相对风险方法未观察到相关性。为了进一步研究 -1291C-G SNP，Roman 等人（2006 年）研究了 128 名巴西 ADHD 先证者的新样本。对患者进行基因分型，并获得每个 ADHD 集群（注意力不集中、多动/冲动和组合）的症状。在具有 GG 基因型的个体中再次检测到与注意力不集中症状的关联（p = 0.017）。

与染色体 11p15 上的 DRD4 基因的关联

庄园等人（2002）指出，在一些研究中，多巴胺 D4 受体基因（DRD4; 126452 ） 的多态性（特别是外显子 3 中的短等位基因）与 ADHD 相关，但在其他研究中则不然。他们使用传输不平衡测试（TDT） 研究了 178 个以色列三合会。短等位基因的优先传递与多动症有关。使用注意力变量测试（TOVA） 对同一三元组的研究表明，具有外显子 3 重复短等位基因的个体在通过委托误差和响应时间变量测量的 TOVA 上表现明显更差。观察到剂量效应，重复大小的增加伴随着委托错误数量的减少，并且在 2 次与 7 次重复之间观察到显着差异。

兰利等人（2004 年）发现，在患有 ADHD 的儿童中，拥有 DRD4 7 重复（7R） 等位基因似乎与对神经心理任务的不准确、冲动的反应方式相关，而 ADHD 症状的严重程度无法解释这种方式。与没有等位基因的儿童相比，具有 7R 等位基因的儿童的错误反应明显更多，错误反应的平均反应时间更短，并且通过活动记录仪测量的活动水平更高。

库斯塔诺维奇等人（2004 年）对受 ADHD 影响的儿童及其父母的大型多重样本进行基因分型，以检测据报道与 ADHD 相关的基因的多态性，并使用遗传不平衡检验分析结果。DRD4 120-bp 插入/缺失启动子多态性（ 126452.0003 ） 显示出插入（240-bp 等位基因）传输的显着偏差。DRD5基因附近的二核苷酸重复多态性（126453.0002） 显示与 ADHD 和 146 bp 等位基因的偏向不遗传有关，以及 148 bp 等位基因过度遗传的趋势。启动子多态性的 DRD5 146-bp 等位基因和 DRD4 240-bp 等位基因显示估计的基因型相对风险分别为 1.7 和 1.37。DRD4 48-bp 重复多态性的 7R 等位基因与 ADHD 没有显着相关性，也没有证据表明与该样本中 DRD2（ 126450 ） 或 DAT1（SLC6A3; 126455 ） 基因的多态性相关。

林恩等人（2005 年）调查了成人 ADHD、新奇气质和来自 96 个受 ADHD 影响的同胞对的 171 名父母的 DRD4 7R 等位基因之间的联系。在父母中，56 人（33%） 有终生多动症病史，其中 28 人（50%） 继续符合 DSM-IV 标准。新奇寻求和 7R 变异与终生多动症病史有关；然而，寻求新奇和多动症似乎并不是由于 DRD4 7R 变体。

梁等人（2005）指出，与 ADHD 相关的 DRD4 7 重复等位基因在不同种族群体中的患病率不同，在亚洲人群中的患病率非常低。梁等人（2005）研究了 32 名确诊为 ADHD 且智商正常的汉族儿童，这些儿童是哌醋甲酯反应者，没有观察到 7R 等位基因的证据。相反，与种族匹配的对照（20%）（p = 0.015） 相比，他们在该临床样本（33%） 中发现了一个 2 重复（2R） 等位基因。2R 等位基因增加了 1.65 倍，接近于在欧洲血统的 ADHD 儿童中观察到的 7R 等位基因增加。梁等人（2005）假设任何非 4R 等位基因的频率增加可能定义 DRD4 基因与 ADHD 的关联。

与染色体 12q13 上的 SCN8A 基因的关联

特鲁多等人（2006）确定了 SCN8A 基因（ 600702.0001 ） 中 2-bp 缺失的杂合性，该基因对应到染色体 12q，在一个家庭的 4 个成员中。其中 3 人发现包括 ADHD 在内的认知和行为缺陷，而 1 名患者出现小脑萎缩、共济失调和智力低下。

与染色体 20p11.2 上的 SNAP25 基因的关联

冯等人（2005）在 186 个加拿大家庭中筛选了 SNAP25 基因（ 600322 ） 的多态性，其中有 234 名 ADHD 儿童，其中一些以前由Barr 等人报道过（2000），并在来自南加州的 99 个家庭的 102 名多动症儿童的孤立样本中。在加拿大样本中观察到 4 个标志物的显着结果，但在孤立样本中未观察到。对加拿大样本中多动/冲动和注意力不集中维度的定量分析发现，这两种行为特征都与 SNAP25 相关。冯等人（2005）指出，不同的结果可能是由于选择标准、种族、药物反应和样本的其他临床特征的差异。

与染色体 22q11 上的 COMT 基因的关联

塔帕等人（2005）指出，伴有 ADHD 的早发性反社会行为是临床上严重的反社会行为变体，结果不佳。在 240 名患有 ADHD 或多动障碍的英国儿童中，他们研究了 COMT val158-to-met 变异（ 116790.0001 ） 和出生体重的影响，这是一个受环境影响的指数。进行了全面的标准化评估，包括反社会行为和智商的测量。val/val 基因型（P = 0.002） 和较低的出生体重（P = 0.002） 与行为障碍症状的增加有关，并且还证实了显着的基因-环境相互作用（P = 0.006）。

▼ 动物模型

周等人（2010）发现，与野生型小鼠相比，在前脑和纹状体中 Csnk1d 基因（600864） 靶向过表达的小鼠表现出多动、焦虑减少、冲动增加和筑巢行为缺陷。突变小鼠也表现出对多巴胺受体刺激的反常反应，在注射苯丙胺或哌醋甲酯和某些多巴胺激动剂后表现出低活性。Csnk1d 过表达也与 DRD1（ 126449 ） 和 DRD2（ 126450 ） 受体水平的下调有关。这些小鼠的行为表型让人想起在人类多动症中观察到的症状和药物反应。

赢得等人（2011）发现 Git1（ 608434 ） -/- 小鼠与野生型相比存活率降低，大约 50% 的突变小鼠在出生后死亡。幸存下来的小鼠表现出类似 ADHD 的表型特征，包括多动、学习和记忆受损以及 theta 节律增强，所有这些都被安非他明逆转。这些异常行为随着年龄的增长而减少。Git1 +/- 小鼠与野生型没有区别。对 Git1 -/- 小鼠脑组织的研究显示 Rac1（ 602048 ） 信号传导减少，如 Pak3（ 300142 ） 减少所证明） 磷酸化，以及抑制性突触前输入的显着减少。这些结果表明，由于抑制性突触前输入有限，CA1 锥体神经元中兴奋和抑制之间的平衡向兴奋转变。赢得等人（2011）得出结论，小鼠的 Git1 缺陷可以作为精神兴奋剂反应性 ADHD 样表型的模型。

龚等人（2011）报道小鼠中脑多巴胺神经元选择性地表达鸟苷酸环化酶 C（GC-C; 601330 ），这是一种此前认为主要在肠道中表达的膜受体。GC-C 激活通过鸟苷 3-prim,5-prim-monophosphate 依赖性蛋白激酶（PKG; 176894 ） 的活性增强由谷氨酸和乙酰胆碱受体介导的兴奋性反应。GC-C 被敲除的小鼠表现出多动和注意力缺陷。此外，他们的行为表型被 ADHD 疗法和 PKG 激活剂逆转。龚等人（2011）得出的结论是，他们的结果表明大脑内 GC-C/PKG 信号通路的重要行为和生理功能，并为与中脑多巴胺神经元功能障碍相关的神经精神疾病提出了新的治疗靶点。