瓦格纳玻璃体视网膜病变

有证据表明 Wagner 综合征是由染色体 5q14 上编码 versican（VCAN; 118661 ） 的基因（也称为硫酸软骨素蛋白聚糖-2（CSPG2））中的杂合突变引起的。

▼ 说明

Wagner 玻璃体视网膜病变是一种罕见的玻璃体视网膜变性，遗传为常染色体显性遗传，首次在大型瑞士谱系中描述（Wagner，1938） 并随后在其他家庭中被发现。瓦格纳综合征的外显率是完全的，并且该疾病在儿童期或青春期表现为进行性病程。受影响的个体通常表现为“空的”玻璃体腔，伴有纤维凝结或无血管的股线和面纱。其他特征是可变的且与年龄相关，包括脉络膜视网膜萎缩伴视网膜色素上皮（RPE） 丧失、视网膜晶格变性、复杂性白内障、轻度近视和外周牵引性视网膜脱离。棒状和锥状视网膜电图显示 b 波振幅降低，并与严重的脉络膜视网膜病变相关。人们认为，玻璃体的液化引发了退行性级联反应，导致 Wagner 综合征的复杂眼表型（由Kloeckener-Gruissem 等人，2006 年）。具有其他眼部特征的患者，如进行性夜盲症（夜盲症）、视野收缩和脉络膜视网膜萎缩，荧光素血管造影显示 RPE 和脉络膜毛细血管缺失，视网膜电图显示视杆锥细胞异常，最初被认为具有独特的临床特征，即被命名为“糜烂性玻璃体视网膜病变”（ERVR）。诊断为 Wagner 或糜烂性玻璃体视网膜病变的患者不存在眼外异常（Mukhopadhyay 等人总结，2006 年）。

▼ 临床特征

Wagner（1938）描述了一个苏黎世州家庭的 13 名成员患有玻璃体和视网膜的特殊病变。Boehringer 等人观察到另外 10 名受影响的成员（1960 年）和Ricci（1961年）的另外 5 个。在荷兰Jansen（1962）描述了 2 个家庭共 39 名受影响的人。除了玻璃体的典型变化外，一些人还会出现视网膜脱离，白内障是另一种并发症。参见 Favre（ 268100 ） 的 hyaloideotapetoretinal degeneration of Favre。

格雷米格等人（1995）检查了最初由瓦格纳（1938）研究的 60 名瑞士亲属. 发现有 28 名成员受到影响。最一致的发现是一个空的玻璃体腔，带有无血管的股或面纱。脉络膜视网膜萎缩和白内障随着年龄的增长而增加，并且发生在所有 45 岁以上的患者中。4 名患者有 1 只眼孔源性视网膜脱离病史，中位年龄为 20 岁。在 45 岁以上的患者中，有 55% 的眼睛出现外周牵引性视网膜脱离。青光眼出现在 10 只眼中（18%），其中 4 只出现新生血管性青光眼。在所有患者中，63% 的患者在暗适应时视杆和视锥阈值升高，87% 在视网膜电图上视杆和视锥系统的 b 波幅度低于正常值。因此，该疾病的临床表现从未受影响的携带者到双侧失明不等。

泽赫等人（1999）检查了来自一个大型 4 代法国家庭的 20 名受影响的个体，他们患有双侧玻璃体视网膜变性，没有眼外异常。所有 20 名患者均可见外周无血管玻璃体面纱，其中 7 名年龄小于 15 岁。脉络膜视网膜改变包括7例色素上皮外周改变，6例格子样变性，2例累及视网膜周边和后极的脉络膜视网膜萎缩。3例发生孔源性视网膜脱离，3例观察到轻微牵引性脱离。到第三个十年白内障恶化，11 名患者需要摘除；8 例患者为双侧手术。对所有 20 名患者进行了屈光手术；年轻患者的视力通常正常，而老年患者的视力严重下降。

宫本等（2005）研究了一个患有瓦格纳综合症的日本大家庭。受影响成员的眼部表型包括空玻璃体伴纤维浓缩、无血管膜、血管周围鞘和进行性脉络膜视网膜营养不良，与原始 Wagner 综合征家族的表型相似。检查的所有受影响的眼睛都表现出具有异位中央凹的假性外斜视。未观察到全身性表现。

Wagner 综合征经常与由 II 型胶原基因（COL2A1; 120140 ）突变引起的Stickler 综合征（STL1; 108300 ） 混淆。与导致主要眼表型或仅眼表型的 COL2A1 中的某些突变一样，Wagner 综合征没有全身特征（Richards 等，2006）。然而，玻璃体视网膜表型是不同的，因为在 Wagner 综合征中不存在在 Stickler 综合征中公认的玻璃体异常，并且视网膜脱离的发生率较低。此外，瓦格纳综合征患者对暗适应能力差，导致夜盲症；这可以通过电诊断来证明。

布雷津等人（2011 年）研究了一个患有严重玻璃体视网膜疾病的 4 代法国家庭，其中受影响的个体表现出一系列高度可变的表型，从渗出性血管异常和弥漫性视网膜萎缩伴色素凝块到鼻部偏斜的视网膜血管和异位中央凹。受影响的家庭成员在很小的时候就表现出视网膜脱离，具有可变的眼前节特征，包括中度近视、青光眼、白内障和晶状体异位。布雷津等人（2011）指出，该谱系中的视力障碍非常显着；10名受影响的家庭成员中，3人完全失明，另外5名患者1只眼睛完全失明。

▼ 测绘

布朗等人（1994）得出结论，糜烂性玻璃体视网膜病变（ERVR） 与 Wagner 病非常相似。布朗等人（1995）提出了侵蚀性玻璃体视网膜病变和 Wagner 病是等位基因疾病的关联证据，这与 COL2A1 相关的 Stickler 综合征不同。布朗等人（1995）证明 ERVR 和 Wagner 病对应到 5q13-q14。

布莱克等人（1999）报道了一个家族，其中至少 4 代的多个成员患有与各种眼部发育异常相关的遗传性玻璃体视网膜病变，包括后胚胎毒症、先天性青光眼、虹膜发育不全、先天性白内障、晶状体异位症、小眼炎和持续性增生初级玻璃体。遗传连锁研究将该疾病定位到来自 5q13-q14 近端区域的标记，特别是标记 D5S626 和 D5S2103 之间的 5-cM 区域。Wagner 和侵蚀性玻璃体视网膜病变都被对应到同一区域，这表明Black 等人研究的家庭状况（1999）是等位基因。

在一个拥有 ERVR 的 4 代法国大家庭中，Zech 等人（1999）在标记 CRTL1（HAPLN1; 115435 ） GT 重复中获得了 5.6（theta = 0） 的最大 2 点 lod 得分，在标记 D5S2029、CRTL1 GT 重复和D5S459。重组事件将疾病位点缩小到 D5S650 和 D5S618 之间的 20-cM 区域。

Mukhopadhyay 等人使用 13 个微卫星标记（2006）确定了来自 6 个荷兰玻璃体视网膜病变家庭的受影响个体的 5q14.3 单倍型。来自 5 个家庭的所有患者，包括 4 个被诊断为 Wagner 综合征的家庭和 1 个被诊断为 ERVR 的家庭，在 D5S626 和 D5S107 之间的 850-kb 关键区域显示相同的单倍型，这表明荷兰存在创始人等位基因。

在一个患有严重玻璃体视网膜疾病的 4 代法国家庭中，Brezin 等人（2011）发现与标记 D5S641（Z = 3.36; theta = 0） 和 D5S2103（Z = 2.89; theta = 0） 连锁的重要证据，表明 WGN1 基因座在 5q13-q14 上的关键疾病间隔。

▼ 分子遗传学

Miyamoto 等人在一个患有玻璃体视网膜病变的大型日本家庭中，该家庭与先前确定的 5q13-q14 上的 WGN1 基因座分离（2005 年）在与疾病共 分离的 CSPG2 基因（VCAN；118661.0001 ）的内含子 7 中鉴定了杂合剪接位点突变。

在最初由Wagner（1938）描述的患有玻璃体视网膜病变的大型 5 代瑞士家庭中，Kloeckener-Gruissem 等人（2006）分析了染色体 5q13-q14 上的 2 个位置候选基因，并确定了与疾病分离 的 VCAN 基因（ 118661.0002 ） 的内含子 8 中的杂合剪接位点突变。

Mukhopadhyay 等人（2006 年）研究了 8 个被诊断患有玻璃体视网膜病变的多代家庭，其中 7 个来自荷兰。荷兰家庭的所有受影响成员在 VCAN 基因（ 118661.0003 - 118661.0005 ） 的内含子 7 中的 3 个剪接位点突变中的 1 个是杂合子，包括被诊断患有糜烂性玻璃体视网膜病变的家庭。然而，在起源于中国的第八个家族中没有发现因果变异。5 个荷兰家庭的受影响祖先在染色体 5q14.3 上具有共同的创始人单倍型，被追踪到荷兰的同一地理区域；Mukhopadhyay 等人（2006）指出，这 5 个家庭拥有超过 90% 的荷兰瓦格纳玻璃体视网膜病变患者。

Brezin 等人在一个 4 代法国家族中，患有严重的玻璃体视网膜疾病，对应到 5q13-q14，其中一些患者表现出渗出性血管特征（见 EVR1，133780），但在其中未发现 EVR 相关基因突变（2011）在 VCAN 基因（ 118661.0006 ） 的内含子 7 中发现了一个杂合剪接位点突变，该突变与疾病分离，在 100 名法国对照中未发现。

Kloeckener-Gruissem 等人（2013 年）对英国家族的 VCAN 基因进行了测序，该家族患有 Wagner 玻璃体视网膜病变，之前由Fryer 等人研究过（1990）和之前由Zech 等人描述的法国家庭（1999），并分别在 VCAN 基因的内含子 8 和 7 中鉴定了 2 个杂合剪接位点突变，这些突变与每个家族的疾病分离（118661.0007和118661.0008）。

排除研究

弗莱尔等人（1990）研究了一个大的英国家庭，他们患有 Wagner 玻璃体视网膜变性，但没有 Stickler 综合征的非眼部特征。他们证明了与 COL2A1 基因座（ 120140 ） 的重组，因此将该基因排除在突变位点之外。

▼ 历史

瓦格纳综合征和斯蒂克勒综合征的鉴别是困难的。利伯法布等人（ 1978 , 1981 ） 认为 Wagner 和 Stickler 的综合症是相同的。他们重新研究了Hirose 等人报道的 3 个家庭（1973 年）。布莱尔等人（1979）报道了来自 2 个家庭的 3 名患者的 3 只严重疾病眼睛的临床和组织病理学结果。他们得出的结论是，Stickler 和 Wagner 综合征是同一种疾病。对完全接受瓦格纳和斯蒂克勒综合征的身份犹豫不决的一个原因是，瓦格纳（1938 年）和后来由勃林格（Boehringer） 等人（1960 年）和里奇（1961 年）。

Korkko 等人（1993）注意到与Wagner（1938）描述的家族的表型相似性，他们在其中发现了 COL2A1 突变（ 120140.0014 ）。该家族患有早发性白内障、视网膜晶格状变性和视网膜脱离，非眼部组织未受累。宫本等（2005）对Korkko 等人的家族进行了分类（1993）作为Stickler综合征的一个例子。理查兹等人（2006）建议Korkko 等人的家庭（1993）可能是主要是眼部 Stickler 综合征或主要遗传的孔源性视网膜脱离的一个例子。