亨廷顿病 - 试管婴儿流程网

亨廷顿病（HD）是由染色体 4p16 上编码亨廷顿蛋白（HTT; 613004 ）的基因中编码谷氨酰胺的杂合扩展三核苷酸重复（CAG）n 引起的。

在正常人中，重复数的范围是9到36。在患有HD的人中，重复数在37以上（Duyao等，1993）。

▼ 说明

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传进行性神经退行性疾病，具有独特的表型，以舞蹈症、肌张力障碍、不协调、认知衰退和行为困难为特征。在尾状核和壳核中存在进行性、选择性的神经细胞损失和萎缩。Walker（2007）对亨廷顿病进行了详细回顾，包括临床特征、群体遗传学、分子生物学和动物模型。

▼ 临床特征

亨廷顿病的典型症状是进行性舞蹈病、僵硬和痴呆。放射学可见尾状核的特征性萎缩。通常，在坦率的舞蹈病之前长达 10 年会出现轻度精神病和行为症状的前驱期。钱德勒等人（1960）观察到发病年龄在 30 至 40 岁之间。在一项对 196 个亲属的研究中，Reed 和 Neel（1959）发现只有 8 个单亲亨廷顿舞蹈病患者的父母双方年龄都在 60 岁或以上且正常。随着舞蹈动作和痴呆的严重增加，临床特征逐渐发展。该疾病在出现首发症状后平均 17 年以死亡告终。

福尔斯坦等人（ 1984 , 1985）对比了马里兰州 2 个非常大的家系中的 HD：一个居住在海滨烟草种植社区的非裔美国人家庭和一个居住在马里兰州西部山麓农业社区的白人路德教家庭，他们是德国移民的后裔。他们分别在发病年龄（33 岁对 50 岁）、躁郁症症状（2 对 75）、青少年发病病例数（6 对 0）、发病方式（步态异常与精神症状），以及僵硬或运动不能的频率（5/21 对 1/15）。在非裔美国人家庭中，父亲患病的平均发病年龄为 25 ，母亲患病的平均发病年龄为 41 岁；怀特家族的相应指趾是49岁和52岁。假设等位基因突变。在马里兰州的另一项调查中，Folstein 等人（1987）发现非洲裔美国人的 HD 患病率与白人相同。

亚当斯等人（1988）发现，当对截断的观察间隔进行校正（审查）时，运动症状发作年龄的寿命表估计产生的中位年龄比观察到的平均值大 5 岁。审查偏差是指不同年龄的观察和失访的可变间隔。例如，失访的基因携带者、发病前死亡的基因携带者以及在收集数据时尚未表现出疾病的基因携带者被排除在观察到的发病年龄分布之外。

Kerbeshian 等人（1991）描述了一名患有儿童期抽动秽语综合征（ 137580 ）的患者，该患者后来发展为亨廷顿病。

Shiwach（1994）对 30 个家庭的 110 名亨廷顿病患者进行了回顾性研究。他发现抑郁症的最低终生患病率为 39%。有症状的精神分裂症的发生率为 9%，在 72% 的样本中发现了显着的人格变化。发病年龄差异很大：有些在头十年出现症状，有些直到 60 岁以上才出现。

Shiwach 和 Norbury（1994）的一项研究结果与传统观念相冲突，即精神症状是亨廷顿病在神经系统症状发展之前的常见表现。他们对 93 名有亨廷顿病风险的神经健康个体进行了对照研究。与同一组中的 33 名正常纯合子相比，20 名无症状杂合子的任何类型的精神疾病的发病率均未增加。然而，与他们的 43 名配偶相比，整个杂合子和纯合子正常高危个体的精神病发作数量显着增加，这表明来自与分离这种疾病的家庭相关的不确定性带来的压力。希瓦赫和诺伯里（1994）得出的结论是，抑郁症和精神疾病都可能不是疾病基因杂合子表达的重要神经学前指标。

乔达尼等人（1995）对 8 名基因型阳性个体与来自亨廷顿病家族的 8 名基因型阴性个体进行了广泛的神经心理学评估。他们发现这两组之间没有显着差异，这对早期的报告提出了进一步的质疑，即认知障碍是亨廷顿病经典神经系统综合征的前兆。

罗森伯格等人（1995）对申请基因检测的 33 名有 HD 风险的人进行了双盲研究。通过一系列涵盖注意力、视觉空间、学习、记忆和计划功能的神经心理学测试，基因携带者的认知功能显着下降。首先，注意力、学习和计划功能受到影响。

班福德等人（1995）对 60 名亨廷顿病患者的神经心理表现和 CT 扫描进行了前瞻性分析。他们发现，在评估的认知功能中，精神运动技能表现出最显着的持续下降。

洛夫斯通等人（1996）描述了一个不寻常的 HD 家族，其中所有 4 名受影响的成员首先出现严重的精神综合征，其中 3 例是精神分裂症。另外两名没有明显运动障碍迹象的活着的成员接受了精神病治疗，其中一名患有精神分裂症。

望月等人（1999）描述了一例以吞咽困难为首发症状的迟发性亨廷顿病。这位 61 岁的男子因吞咽困难和构音障碍入院，2 年多来逐渐发展。患者无心理症状、痴呆、麻痹、不自主运动、共济失调或四肢感觉障碍。吞咽困难和构音障碍似乎是由说话或吞咽之前或期间的“咳嗽样运动”引起的。因为“咳嗽样运动”持续了 3 年，最终在服用氟哌啶醇后吞咽困难消失，这种症状被认为是由 HD 引起的。

保尔森等人（2006）研究了 24 名临床前 HD 患者的大脑结构，通过脑部 MRI 测量，并将他们与 24 名年龄和性别相匹配的健康对照受试者进行比较。与对照组相比，临床前 HD 个体在整个大脑中具有显着的形态学差异。临床前 HD 的大脑皮层体积显着增加，而基底节和脑白质体积显着减少。尽管纹状体和脑白质体积减少可能代表早期退行性变化，但发现扩大的皮质表明 HD 发生发育病理学。

马歇尔等人（2007）比较了 29 名没有临床症状的 HD 突变携带者、20 名具有轻度运动症状的 HD 突变携带者、34 名表现出 HD 患者和 171 名非突变对照的精神表现。与非突变对照组相比，轻度运动症状组和表现 HD 组在强迫行为、人际敏感度、焦虑、偏执狂和精神病等方面的得分明显更高。与非突变对照组相比，没有症状的突变携带者在焦虑、偏执观念和精神病方面的得分更高。结果表明，处于 HD 临床前阶段的个体表现出特定的精神症状，并且在病程后期可能会出现其他症状。沃克（2007）指出自杀意念是亨廷顿病的常见发现，医生应该意识到无症状高危患者和有症状患者的自杀风险增加。

临床变异性

Behan 和 Bone（1977）报道了没有痴呆的遗传性舞蹈病。他们家中年龄最大的受影响者61岁。

少年发作

青少年型亨廷顿病，通常定义为在 20 岁之前发病，估计占所有 HD 病例的不到 10%。它通常由受影响的父亲遗传，与 HTT 基因中非常大的 CAG 重复大小（60 或更多）相关，并且通常表现出僵硬和癫痫发作（Nance 和 Myers，2001；Ribai 等人，2007）。

Hoffmann（1888）使用来自 3 代家庭的数据首次描述了青少年型亨廷顿病。他确定了 2 个在 4 岁和 10 岁时发病的女儿，她们表现出强直、运动功能减退和癫痫发作。

Barbeau（1970）指出，青少年型亨廷顿舞蹈病患者似乎更常从父亲那里遗传疾病，而不是从母亲那里遗传。雷德利等人（1988）表明亨廷顿病表现出预期，但仅限于父系遗传，其结果是青少年亨廷顿病患者从其父亲那里遗传疾病。

纳瓦雷特等人（1994）描述了一个家庭，其中一个兄弟姐妹很早就患上了亨廷顿病。在 8 岁时，两个同胞的临床表现都很明显；兄弟在 10 岁时去世。这些同胞的父亲从 29 岁开始受到影响。

米伦斯基等人（2003 年）描述了 1 名最年轻的儿童患有青少年 HD。报告时该女孩 5 ，由于她的亲生父母无法照顾她而被收养。她的亲生父亲随后被发现患有 HD。这个女孩在大约 18 个月大之前表现出接近正常的发育。2岁时脑MRI正常；在 3.5 岁时，出现明显的小脑萎缩，累及蚓部和小脑半球，小脑中脚变小，第四脑室扩大。到 3 岁零 10 个月时，患者需要胃管喂养。舞蹈动作，主要在右侧，大约在 4 岁时发展。米伦斯基等人（2003）开发了一种使用 XL（超长）-PCR 的改良 PCR 方法，使他们能够诊断一个 HTT 等位基因的 265 个三重重复序列和另一个 HTT 等位基因的 14 个重复序列。

纳哈斯等人（2005）报道了一名母亲有 HD 家族史的女孩，她在 3 岁时出现症状，并在 7 岁时死于 HD 并发症。患者的母亲在 18 岁时出现 HD 症状。分子分析显示母亲有 70 个 CAG 重复，而女儿有大约 130 个 CAG 重复。纳哈斯等人（2005 年）指出，这是报告的最大的分子证实的母系遗传的 CAG 扩增，表明非常大的扩增也可以通过母系谱系发生。

尹等人（2006）报道了 3 名在 10 岁之前发病的 HD 患者。所有人都以儿童早期语言迟缓为首发症状，比运动症状早至少 2 年。所有儿童后来都出现了严重的构音障碍。最初的粗大运动症状包括共济失调步态和跌倒；最初的行为问题包括攻击性、易怒和多动。CAG 重复次数分别为 120、100 和 93，所有孩子都从父亲那里遗传了这种疾病。

日白等人（2007）对 29 名法国青少年发病的 HD 患者进行了回顾性分析。诊断前的平均延迟为 9 年。发病时最常见的体征是严重的认知和精神障碍（65.5% 的患者），包括严重的酒精或药物成瘾和精神病。在这些患者中，运动症状出现在认知或精神症状后平均 6 年。其他 3 名患者出现肌阵挛性头部震颤，3 名出现舞蹈病，1 名出现进行性小脑体征。13 个（46%）的 CAG 重复次数少于 60 个（范围为 45 到 58）。6 名患者从他们的父亲那里遗传了这种疾病，7 名从他们的母亲那里遗传了这种疾病，他们有着相似的预期。然而，所有在 10 岁之前发病的病例都是父系遗传的。

Sakazume 等人（2009）报道了一名女孩在 2 岁时开始出现 HD 运动退化、由于口腔运动功能障碍导致的言语困难和经常发脾气。严重的长期全身性癫痫发作始于 4 岁。脑部 MRI 显示小脑蚓部和皮质严重萎缩，此外尾状核、壳核和苍白球也出现萎缩。她的母亲、祖父母和曾祖父母都受到了影响。分子分析显示，孩子有 160 个 CAG 重复，而她的母亲有 60 个重复。对 7 名报告的早发性 HD 患者的回顾显示，4 人从母亲那里继承了扩大的等位基因，并且母亲在怀孕时相对年轻，从 20 岁到 27 岁不等。这些研究结果表明，早发型 HD 的母体遗传发生率可能高于成人 HD。先前报道的 7 名早发性 HD 患者中有 3 名患有小脑萎缩。

▼ 生化特征

恩纳等人（1976）发现亨廷顿舞蹈症患者尾状核中血清素和毒蕈碱胆碱能受体的结合减少了 50%，但大脑皮层没有。格茨等人（1975）无法证实成纤维细胞生长不良的报道。相反，他们发现亨廷顿病细胞生长到比对照成纤维细胞更高的最大密度。

赖纳等人（1988）使用免疫组织化学方法研究了 17 名处于疾病不同阶段的亨廷顿病患者大脑中产生 P 物质和脑啡肽的神经元，这些神经元投射到苍白球和黑质。作者发现，在 HD 的早期和中期阶段，投射到苍白球外部的产生脑啡肽的神经元比投射到苍白球内部的含 P 物质的神经元受到的影响更大。Sapp 等人证实了这一结果（1995 年）。赖纳等人（1988）还发现投射到黑质网状部的产生P物质的神经元比投射到致密部的神经元受到的影响更大。在疾病的晚期，投射到所有纹状体区域的神经元被耗尽。Richfield 和 Herkenham（1994）发现，在所有神经病理学级别的亨廷顿病中，与内侧苍白球相比，外侧苍白球纹状体神经末梢上的大麻素受体损失更大，这支持了投射到外侧苍白球的纹状体神经元的优先损失。

阿罗宁等人（1995）在从亨廷顿病杂合子脑中分离的皮质突触体中检测到突变的亨廷顿蛋白，并证明突变物种是合成的，并与正常蛋白一起转运到神经末梢。在一半的青少年病例中，亨廷顿蛋白在电泳和免疫染色后分解为一个复合带，这证实了先前的体细胞嵌合体 DNA 证据。突变亨廷顿蛋白存在于正常和受影响的区域。

Mason 等人在酵母、哺乳动物细胞和果蝇中使用遗传和药理学方法（2013）发现谷胱甘肽过氧化物酶（GPX; 见138320 ）活性显着改善了亨廷顿病相关指标，并且比他们研究中测试的其他抗氧化方法更具保护性。梅森等人（2013）发现，与许多抗氧化治疗不同，GPX 活性不会抑制自噬，自噬是清除突变 HTT 的重要机制。

▼ 遗传

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传疾病。当 CAG 重复数达到 41 或更多时，疾病是完全外显的。不完全外显率可发生 36 至 40 次重复。重复次数约占发病年龄变异的 60%，其余部分由修改基因和环境决定（Walker，2007 年）。

Campbell 等人的报告说明了亨廷顿病的家族内变异性（1961）的 2 兄弟中的少年刚性形式，其中前 3 代患有更典型的疾病。Brackenridge（1972）显示了父母和孩子出现症状的年龄之间的关系。Wallace 和 Hall（1972）提出，在澳大利亚昆士兰州，可能存在 2 种可能的等位基因形式的 HD，一种早发，另一种晚发。

迈尔斯等人（1982 年）证实了 HD 早发时从父亲那里继承的优势。“预期”被认为反映了这一发现，即在前几代早期发病的人由于疾病的表现而选择性地不生育。在 238 名患者中，Myers 等人（1983）发病年龄与遗传是来自父亲还是来自母亲。迟发病例（50 岁或以后）从受影响的母亲那里继承 HD 基因的数量是从受影响的父亲那里继承的两倍多。晚发女性的后代也患有迟发疾病，而晚发男性的后代发病年龄明显更早。作者将这些发现解释为暗示了一种可遗传的染色体外因子，可能是线粒体。他们引用了Harding（1981）这表明常染色体显性遗传的迟发性脊髓小脑性共济失调的特征是发病年龄较早，受影响男性的后代死亡。在发现亨廷顿病和某些形式的脊髓小脑性共济失调都是由扩大的重复引起后，父系中的预期机制被解释为父系减数分裂期间重复范围的增加。

Boehnke 等人（1983 年）测试模型以解释当母亲是受影响的父母时更强的父母 - 子女发病年龄相关性以及在发病时间小于 21 岁的情况下过度的父亲遗传。他们提出了 2 个模型，其中母体因素起到延迟发病的作用：细胞质、可能是线粒体或常染色体/X 连锁。

去等人（1984）证实了早发性 HD 几乎总是从父亲那里遗传的早期报道，但不能证实迟发性疾病更经常从母亲那里遗传的观点。Farrer 和 Conneally（1985）假设发病年龄通常由一组孤立遗传的衰老基因控制，但在具有特定母系遗传因素的人中，HD 基因的表达可能会显着延迟。迈尔斯等人（1985）提供的数据表明对受影响女性的后代具有保护作用，无论父母的发病年龄如何，这些女性的平均发病年龄均高于受影响男性的后代。Erickson（1985）指出，小鼠许多染色体中的一些重复元素在雄性和雌性中甲基化程度不同，他认为染色体印记等差异可能是导致受累雄性后代亨廷顿病更严重和更早发病的原因。受影响雌性后代的强直性营养不良（DM1; 160900 ）的严重程度。

在报告的 195 例青少年亨廷顿病病例中，van Dijk 等人（1986）发现“刚性病例”占优势，在大量病例中，受影响的父母是父亲。与舞蹈症父亲病例相比，僵硬父亲病例的发病年龄显着降低，病程也更短。

雷德利等人（1988）发现，虽然受累母亲的后代平均发病年龄与其母亲没有太大差异，但受累父亲的后代发病年龄分布分为两组；较大组的发病年龄仅比受影响的父亲稍小，而较小的组平均发病年龄比受影响的父亲小 24 岁。对亨廷顿等位基因的祖父母起源的分析表明，虽然预期倾向可以通过男性系遗传数代，但它起源于从母亲那里获得亨廷顿等位基因的男性的生殖系分化时期。雷德利等人（1988）表明主要预期表明基因组核酸甲基化的表观遗传变化，这是在“基因组印记”过程中强加的，即在指示等位基因的亲本起源的机制中（Reik等人。，1987 年；Sapienza 等人，1987 年）。根据基因来源的父母、HD、强直性营养不良（DM1；160900）以及其他情况下，基因表达的差异可能是由于两种性别中基因甲基化的差异（见综述马克思，1988 年）。

在 10 年的时间里，在南威尔士，Quarrell 等人（1986）发现 192 名有阳性家族史的 HD 患者和另外 37 名具有与 HD 一致的临床特征但尽管经过详细调查但没有受影响的亲属的患者。经审查，37 人中有 22 人在临床上仍被认为患有 HD；15 人的诊断被认为不太可能。如此研究的 7 例病例中有 6 例尸检支持诊断；死亡证明上标有 HD 的患者在尸检时患有 Kufs 病（ 204300 ）。

亚当斯等人（1988）还发现，受累男性的后代发病年龄明显小于受累女性的后代，并且有一种趋势表明青少年发病病例中父系血统过多。Reik（1988）还提出基因组印记作为母系遗传的染色体外因子的替代机制来解释父母起源的影响。通过印记，基因本身会以不同的方式被修饰，具体取决于它是通过母系还是父系种系。这种修饰可能涉及 DNA 的甲基化，并且当基因由父亲遗传时，可能会导致基因表达更早或更高。雷德利等人（1988）广泛审查了产生或反对预期观察的确定偏差。Reik（1989）回顾了与人类遗传疾病相关的基因组印记的主题，并作为可能的例子指出了父系遗传的脊髓小脑性共济失调（ 164400 ）的早期发病，母系遗传的神经纤维瘤病 I（NF1; 162200 ）的严重程度增加遗传，较早发病的神经纤维瘤病 II（NF2; 101000 ）与母体遗传，以及散发性骨肉瘤中母体等位基因的优先丢失。

沃尔夫等人（1989）在一个广泛研究的家庭中报告了一个孤立的 HD 病例。非亲子关系似乎被排除在外，与 HD 基因密切相关的 DNA 标记表明几个明显未受影响的同胞共享患者的一种或另一种或两种单倍型。即使假设非亲子关系的先验概率为 10%，HD 的突变率为 1000 万配子中的 1 个，患者发生 HD 新突变的后验概率也超过 99%。

在 2 个与 4 号染色体短臂相关的亨廷顿病家族中，Sax 等人（1989）显示出显着的家族内变异性。在 1 个家庭中，受累的 3 代人在发病年龄方面表现出 50 年的差异。最晚发病的成员（67 岁）死于 91 ，尸检证实为 HD。下一代从第四个十年开始患有低张力舞蹈症，并在第五个十年死亡。在第三代中，一位从受影响的父亲那里遗传疾病的僵硬患者在 16 岁时发病，而她的兄弟姐妹则在 30 岁时开始患有舞蹈病。在第二个家庭中，几名成员患有小脑症状以及舞蹈病和痴呆症；MRI和CT显示橄榄脑桥小脑和纹状体萎缩。这些表型是 HD 基因座不同等位基因的结果还是未连锁的常染色体修饰基因座的结果尚不清楚。

Brothers（1949）首次描述了一个患有亨廷顿病的大型塔斯马尼亚家庭。Pridmore（1990）追溯了 9 代，从将疾病带到塔斯马尼亚的妇女的父亲开始。从那位妇女那里，有 6 行活着的后代受到影响，共有 765 名活着的后代处于危险之中。受影响的男性和女性的数量是相等的。平均发病年龄为 48.6 ，平均死亡年龄为 61.8 岁。受影响的成员至少与普通人群一样具有生育能力。普里德莫尔（1990）得出的结论是，与受影响的同性别同胞相比，晚发性疾病（定义为 63 岁后死亡）与生育能力显着增加有关（男性多于女性）。未受影响的同胞比一般人群产生的后代更少。

雷德利等人（1991）表明，发病年龄在家庭之间以及父系和母系遗传之间存在差异，并且僵硬与发病非常早、主要预期、父系遗传和父母发病年龄特别相关。主要预期被定义为先证者的发病年龄比受影响的父母低 15 岁以上。他们提出，发病年龄取决于 HD 基因座的甲基化状态，该状态作为家族性状而变化，并且是由父母遗传决定的“基因组印记”的结果。他们进一步表明，年轻的家族性发病年龄和父系印记偶尔相互作用，导致基因表达发生重大变化，即早发/刚性变异。

法雷尔等人（1993）检验了正常 HD 等位基因或非突变染色体上密切相关的基因影响 HD 发病年龄的假设。对正常父母中 D4S10 基因座遗传连锁标记的遗传模式与 21 个同胞和 14 个亲属中受影响后代的发病年龄的分析表明，具有相似发病年龄的同胞具有共享相同 D4S10 等位基因的显着趋势。正常的父母。从正常父母那里继承了不同 D4S10 等位基因的受影响同胞在发病时往往具有更多的可变年龄，从而为该假设提供了支持。

戈德堡等人（1993）报道了在 3 个家族中发现了新的 HD 突变。在所有 3 个家系中，亲本中间等位基因（扩展至 30-38 个 CAG 重复序列，高于人群中看到的，但低于 HD 患者中看到的范围）在超过 1 个后代中扩展。在其中一个家庭中，2 个具有扩展 CAG 重复的同胞在临床上受到 HD 影响，因此呈现出一种假隐性遗传模式。

美国-委内瑞拉合作研究项目和 Wexler（2004）对 83 个委内瑞拉 HD 亲属的 3,989 名成员的 HD 等位基因进行了基因分型，代表了遗传风险最高的人群中的一个子集。有938个杂合子，80个具有可变外显等位基因的人，18个纯合子。对 83 个委内瑞拉 HD 亲属的分析表明，发病年龄的残余变异性具有遗传和环境成分。从重复长度上的发病年龄对数的回归分析中创建了发病表型的剩余年龄。估计同胞（0.40 +/- 0.09）、父母-后代（0.10 +/- 0.11）、叔叔（0.07 +/- 0.11）和表亲（0.15 +/- 0.10）的家族相关性（相关性 +/- SE）对，表明发病残差的家族起源。通过对所有可用的家庭关系使用方差分量方法，这种剩余发病年龄性状的加性遗传力为 38%。一个模型，包括共享同胞环境效应，估计了加性遗传（0.37）、共享环境（0.22）和非共享环境（0.41）方差的组成部分，确认大约 40% 的发病年龄剩余方差可归因于基因除了 HD 基因，60% 是环境因素。

纯合性

韦克斯勒等人（ 1985 , 1987 ）通过研究委内瑞拉大家族的分支，确定了亨廷顿基因纯合的人，其中父母双方都受到影响。G8探针的纯合性表示纯合性。值得注意的是，与通常的杂合子相比，表型没有差异。韦克斯勒等人（1987）提出这是第一种完全占主导地位的人类疾病。迈尔斯等人（1989）对 3 个不同受影响的 x 受影响的交配的 4 个后代进行了分子遗传学研究，以确定可能的纯合性。发现这 4 个中的一个有 95% 的可能性是 HD 纯合子。个体的发病年龄和症状与受影响的 HD 杂合子亲属相似。因此，新英格兰亨廷顿病研究中心的研究结果证实了Wexler 等人的发现（1987 年）。康纳蒂等人（1996 年）在英国威塞克斯发现了 2 名患者，其中在两条染色体上都发现了 HD 三联体重复序列的扩增。两人均为中年男性，具有典型临床特征。不幸的是，没有其他家庭成员可供分析。

双胞胎研究

Bird 和 Omenn（1975）报道了一个家庭，其中一对男性同卵双胞胎与亨廷顿病一致。在 30 岁时，这对双胞胎的认知缺陷程度相似，但舞蹈症的严重程度略有不同。其中一对双胞胎的女儿患有儿童期 HD，双胞胎的母亲患有成人期的硬性 HD。苏达斯基等人（1983）报道了一对患有亨廷顿病的单卵双胞胎。尽管他们从出生起就在不同的家庭中长大，但发病年龄、病程和行为异常惊人地相似。这些发现支持了这种疾病的主要特征是由基因决定的假设。

乔治欧等人（1999）报道了一对经遗传分析证实的 HD 同卵双胞胎。双胞胎 A 在运动水平上受损更严重，具有该疾病的多动性低张变异型，而双胞胎 B 表现出更大的注意力障碍，并表现出更多的低运动性高张或僵硬变异。双胞胎 B 受损程度更大，表现出更严重的恶化。乔治欧等人（1999）得出结论，表观遗传环境因素必须在疾病改变中发挥作用。

诺雷莫勒等人（2004）报道了一对 34 岁的男性同卵双胞胎，属于一个分离亨廷顿病的家庭。母亲在 41 岁时死于这种疾病。据报道，这对双胞胎是单绒毛膜和双羊膜。双胞胎 A 没有任何症状，只有轻微的侧向凝视持续时间和轻度上肢共济失调的轻微异常。相比之下，双胞胎 B 的语速缓慢且含糊不清、头顶、眼跳缓慢、口语失用、协调性受损、牛奶女仆征阳性，以及四肢和头部的离散舞蹈动作。简易精神状态检查（MMSE）是双胞胎 A 的 30 分中的 29 分和双胞胎 B 的 30 分中的 26 分。双胞胎 A 是一名全职铁匠，而双胞胎 B 在两年前被解雇后失业举办了15年。双胞胎B的妻子表示，他变得更加内向和缺乏进取心。在双胞胎的血液和颊粘膜中检测到两种不同的细胞系，它们携带正常等位基因以及具有 47 个 CAG 的扩展等位基因或具有 37 个 CAG 的中间等位基因。这似乎是第一个描述血细胞中 HD 基因 CAG 重复长度嵌合体的病例。单倍型分析确定 37 CAG 等位基因最有可能由母体 47 CAG 等位基因的收缩产生。收缩一定是在合子后发生的，可能在发育的早期阶段，也可能在双胞胎分离之前。双胞胎 B 出现 HD 症状 4 年；他的皮肤成纤维细胞和发根只携带具有 47 个 CAG 重复等位基因的细胞系。报告时没有症状的双胞胎 A，诺雷莫勒等人（2004）得出的结论是，如果每个双胞胎大脑中 2 个细胞系的比例与发根（另一种源自外胚层的组织）的比例相似，那么未受影响的双胞胎中的嵌合体将意味着只有他的一部分脑细胞携带扩展的等位基因，这可以解释为什么与他的兄弟相比，他在报告时没有任何症状。

弗里德曼等人（2005）报道了一对因 HD 不一致的女性同卵双胞胎。受影响的双胞胎在 65 岁时开始出现步态和认知下降，遗传分析显示 HTT 基因中有 39 个 CAG 重复序列，这被认为是疾病可能低于 100% 外显率的临界扩展。尽管 MRI 未显示尾状核萎缩，但她有全身性舞蹈病、共济失调和轻度认知障碍。她的双胞胎姐妹共享 39-CAG 重复，但在受影响的双胞胎发病 7 年后未受影响。详细的历史表明可能的环境影响：双胞胎都在一家工厂附近长大，该工厂后来成为联邦有毒物质清理场所，但无症状的双胞胎在 23 岁时搬走了，而受影响的双胞胎则留在同一所房子里。受影响的双胞胎还吸烟到六十多，而未受影响的双胞胎在 35 岁时戒烟。最后，受影响的双胞胎患有多种合并症，包括 II 型糖尿病、慢性支气管炎、类风湿性关节炎、高血压和慢性贫血，为此她服用了几种药物。未受影响的双胞胎只有高血压。弗里德曼等人（2005）提出，39 个重复的临界 CAG 扩展以及不同的环境因素导致了这些双胞胎疾病表现的差异。

帕纳斯等人（2008）报道了一对 55 岁的同卵双胞胎姐妹，由于 45-CAG 重复而患有 HD，她们表现出该疾病的表型不一致。在 43 岁时，双胞胎 1 表现出焦虑、易怒和轻度攻击性行为。46 岁时，她出现明显的运动过度、行为障碍和轻度认知衰退。到 54 岁时，她的孤立量表达到了 30%。双胞胎 2 在 51 岁时出现抑郁症状和轻度多动症。到 54 岁时，她的孤立量表为 50%。发病年龄在行为改变方面相差 8 ，在舞蹈动作方面相差 6 岁。第一个双胞胎表现出明显的舞蹈运动过度运动和攻击性，而第二个则患有严重的抑郁症，伴有明显的退缩和轻度的舞蹈运动过度运动。帕纳斯等人（2008）假设表型差异可能是由于关键 DNA 区域的表观突变。

▼ 测绘

亨廷顿病于 1983 年首次定位于 4 号染色体短臂的尖端；HD 基因直到 1993 年才被分离出来。由 6 个研究组中的 58 名研究人员组成的亨廷顿氏病协作研究组使用连锁不平衡的单倍型分析来突出 4p16.3 的一小部分作为缺陷的可能位置（MacDonald 等人., 1992 年）。

亨廷顿病基因通过证明与通过体细胞杂交定位到染色体 4 的任意 DNA 片段的紧密连锁而被分配给染色体 4。1983 年 8 月在洛杉矶举行的第七届人类基因图谱研讨会上，该 DNA 片段被称为“G8”的序列检测并更名为“D4S10”（Gusella 等人，1984 年；Wexler 等人，1984 年）。

古塞拉等人（1984）在委内瑞拉的一个大家族和一个较小的美国家族中发现了 G8 与亨廷顿病的密切联系。在最初的研究中，总 lod 得分为 8.53，theta = 0.00。没有发现强制性重组体。在所研究的2个亲属中，连锁具有不同的单倍型。99% 置信度的上限设定为 10 cM。发现 D4S10 和 HD 远离 GC 和 MNS（已知在 4q 上），如负 lod 分数所示。古塞拉等人（1984）进一步鉴定了与 HD 相关的 G8 探针的限制性内切酶多态性；这样，可识别杂合性的频率可以提高到大约 90%。福尔斯坦等人（1985）在马里兰州的两个大家族中发现 HD 和 G8 探针的密切联系（Folstein 等人，1984 年）。

哈珀等人（1985）指出，应用于 G8 基因座的 4 种酶（HindIII、EcoRI、NciI 和 BstI）的多态性表明，超过 80% 的受试者是杂合子。他们进一步指出，G8 和 HD 基因座之间间隔的最新估计是 5 cM。

在 Wolf-Hirschhorn（4p-）综合征（WHS; 194190 ）（ Gusella et al., 1985 ）中删除了 G8 基因座（D4S10）和可能的亨廷顿病基因座。此信息有助于将 HD 轨迹对应到 4p。大多数 4p 综合征患者的生存时间不足以发展出 HD 的表现。Tranebjaerg 等人（1984）得出结论，Wolf 综合征的“关键部分”是 4p16.3。麦基翁等人（1987）发现 G8 基因座在 4p 综合征的情况下没有被删除。

在 16 个英国亲属中，Youngman 等人（1986）发现 2 个重组体在 theta = 0.02 时对标记 D4S10 产生了 17.6 的最大 lod 得分，为亨廷顿病的多位点异质性提供了证据。

通过原位杂交（ Wang et al., 1985 ; Magenis et al., 1985 ; Zabel et al., 1985 ; Wang et al., 1986 ），HD-连锁标记 G8 被定位到 4p16.1。从原位杂交研究到具有已知断点的部分缺失染色体，Magenis 等人（1986）得出结论，G8 探针位于带 4p16.1 的远端半部。王等人（1986），同样通过在缺失 4p 的患者中进行原位杂交，将 G8 对应到 4p16.1-p16.3。在他们的 2 名患者中，1 名具有 Wolf-Hirschhorn 综合征（WHS）的典型表型，p16.1-p16.3 片段有微小缺失。王等人（1986）得出的结论是，可以将 4pter 区域排除为站点。

兰德根等人（1986）使用非荧光原位杂交方法将 D4S10 基因座分配给 4p16.3 而不是 4p16.1。原位杂交方法包括通过化学连接 2-乙酰氨基芴（AAF）基团对探针中的核酸进行半抗原化，通过间接免疫过氧化物酶/二氨基联苯胺反应标记杂交探针，以及沉淀染料的反射对比显微镜观察。

弗罗斯特-伊斯肯纽斯等人（1986）描述了一个家族，其中 4q 和 5p 之间明显平衡的相互易位在 2 代中与亨廷顿病一起分离。原位杂交研究表明，连锁DNA标记（G8）位于正常和易位4号染色体的4p16区域。因此，这种关联可能是偶然发生的。

柯林斯等人（1987）应用染色体跳跃的策略来识别来自 4p 末端部分的新探针。确定了从 G8 向各个方向行进的跳跃克隆。在对 G8 和 HD 重组的 3 人中，有 2 人对新鉴定的探针也有信息，跳跃克隆与 HD 一起旅行。因此，大约 200 kb 的跳跃跨越了 G8 和 HD 之间 3 个重组点中的 2 个。该信息明确定义了 HD 远侧 G8 的位置，并表明它们之间的物理距离可能不像以前所怀疑的那么大。

吉列姆等人（1987）提出证据表明 HD 基因位于近端 D4S10 和远端端粒之间的 4p16.3 中。4个基因座——HD、D4S10、RAF2（见164760 ）和D4S62——的多点连锁分析表明D4S62与D4S10接近并且与其着丝粒。一位来自委内瑞拉大家族的信息特别丰富的个体显示了 D4S10 段内 2 个 RFLP 之间的重组。两者相距约 33 kb。手头的信息表明了到达 HD 基因所需的克隆方向。

吉列姆等人（1987）描述了一个匿名的 DNA 片段 D4S43，它与 HD 密切相关。与疾病基因一样，它位于 4p 的最远端，两侧是 D4S10 和端粒。在3个扩展的HD家族中，没有发现与HD的重组，距离遗传缺陷不到1.5 cM。将该区域扩展到包括 108 kb 的克隆 DNA 导致鉴定出 8 个 RFLP 和至少 2 个孤立的编码片段。这些基因可能是 HD 缺陷部位的候选基因；然而，D4S43 RFLPs 并没有表现出与疾病基因的连锁不平衡，正如人们所期望的那样。瓦斯穆特等人（1988）表征了一个新的RFLP标记，D4S95，一个高度多态的基因座，在测试的家族中没有显示出与HD的重组。罗宾斯等人（1989）使用遗传连锁分析证明导致亨廷顿病的基因与 D4S95 和 D4S90 是端粒的，这两个标记都与 HD 基因座紧密相关。

在 HD 中没有发现 G8 标记的连锁不平衡的证据（Conneally 等，1989）这一事实可能表明该突变是古老的并且在极少数情况下发生。

Doggett 等人（1989）制作了一个物理图，从与 HD 相关的基因座的最远端（但与 HD 近端）延伸到 4 号染色体的端粒。该图确定了至少 2 个 CpG 岛并放置了最可能的 HD 缺陷位置非常接近（325 kb 以内）端粒。康尼利等人（1989）汇集了来自 63 个 HD 家庭（57 个高加索人、4 个黑人美国人和 2 个日本人）的 G8 与 HD 的关联数据。在 theta = 0.04 时，综合最大 lod 得分为 87.69（99% 置信区间，0.018-0.071）。重组的最大频率在男性中为 0.03，在女性中为 0.05。数据表明只有 1 个 HD 基因座，但不能排除第二个罕见基因座。金泽等人（1990）提供了 9 个日本家庭的连锁数据，支持日本亨廷顿病基因与“西方基因”相同的观点，尽管日本的患病率较低。联系关系似乎与在欧洲家庭中观察到的联系关系相同。

嘧啶寡脱氧核糖核苷酸通过与嘌呤 Watson-Crick 碱基形成特定的 Hoogsteen 氢键，在平行于嘌呤 Watson-Crick 链的 DNA 大沟中结合。特异性来源于胸腺嘧啶（T）识别腺嘌呤/胸腺嘧啶（AT）碱基对（TAT 三联体）；和 N3 质子化胞嘧啶（C+）识别鸟嘌呤/胞嘧啶（GC）碱基对（C + GC 三联体）。通过将寡核苷酸定向识别与酶切割相结合，可以在单个靶位点实现近乎定量的切割。斯特罗贝尔等人（1991）使用这种方法“解放”了 4p 的尖端，该尖端包含 HD 基因的整个候选区域。成功使用了 16 个碱基嘧啶寡脱氧核糖核苷酸。

布托等人（1991）提供了 4 号染色体的遗传图谱，其中包含有关 4p16.3 作图的大量信息。他们提出了该区域连锁异质性的证据，并提出这可以解释这样一个事实，即在某些家族中（Doggett 等人，1989；Robbins 等人，1989），HD 已定位于 4p16 的最远端 325 kb。 3，端粒到 D4S90，这是Buetow 等人提出的地图中最远端的标记（1991），而在其他家族中（ MacDonald 等人，1989 年；Snell 等人，1989 年），HD 已定位于 D4S90 的近端。HD 患者 4p16.3 的微倒位可以提供解释。在南非的 10 个黑人、白人和混血家庭中，格林伯格等人（1991）发现与 D4S10（G8）的紧密联系；在 theta = 0.00 时，最大 lod 得分 = 8.14。由于种族背景不同，数据提供的证据表明只有一个 HD 基因座。

Saccone 等人的工作表明在 4p 的端粒区域存在许多基因（1992 年）。通过染色体原位杂交，他们确定了人类 DNA 中富含 G+C 部分的定位。贝尔纳迪（1989）指出人类基因组是等距的镶嵌，即组成同质的大 DNA 区域（平均超过 300 kb）并且属于少数具有不同特征的家族。 G+C 级别。富含 G+C 的 DNA 部分具有最高的基因浓度、最高浓度的 CpG 岛、最高的转录和重组活性以及独特的染色质结构。原位杂交结果显示，在端粒带和色霉素 A3 阳性/4-prime,6-diamidino-2-phenylindole-negative 带中，这种称为 H3 的等粒细胞家族有一定浓度。穆奇鲁德等人（1991）发现基因组中 GC 最丰富的 3% 中的基因密度比 GC 最差的 62% 中的基因密度高约 16 倍。图 2 的萨科内等人（1992）显着地显示了富含 G+C 的 DNA 在 4p 的端粒带以及通过作图研究发现富含基因的其他染色体区域中的浓度，例如远端 1p 和大部分 19 号染色体和22.

Sabl 和 Laird（1992）提出了一种表观遗传机制来解释候选 HD 基因图谱中的不一致。显性位置效应杂色（PEV）是一种可变但克隆稳定的常染色基因失活，该基因已放置在异染色序列附近。在黑腹果蝇的一个例子中，一个完全显性的突变表型，如 HD，是由与结构改变（顺式失活）相邻的等位基因的稳定表观遗传失活与同源正常等位基因的互补失活（反式失活）相结合的结果。 . 萨布尔和莱尔德（1992）提出正常等位基因的反式失活可能偶尔会通过减数分裂持续存在。这种所谓的表观基因转换发生在少数减数分裂的 HD 基因座上，这可能是该区域遗传图谱异常的原因。

贝茨等人（1992）描述了一个跨越最可能包含 HD 突变的区域的 YAC 重叠群。左等人（1992）在 4 号染色体短臂末端制备了一组 2.2 Mb 的 YAC 克隆，推测可能含有 HD 基因。斯克拉斯塔德等人（1992）在 45 个荷兰家庭中检测到与 D4S95 的高度显着的连锁不平衡，这与其他人群的研究一致。连锁不平衡区域从 D4S10 近端延伸到 D4S95，覆盖 1,100 kb。结果证实了 HD 基因在 D4S95 附近作图的建议。

Goldberg 等人使用直接 cDNA 选择策略（1993）在 2.2-Mb DNA 区间内确定了至少 7 个转录单位，这些转录单位被认为包含 HD 基因。使用其中一个 cDNA 克隆进行筛选，在 2 名 HD 患者的基因组 DNA 中发现了 Alu 插入，这表明在这些家庭中与疾病完全共分离，但在 1,000 条对照染色体中未发现。一个编码 12 kb 转录本的基因，它在 Alu 插入位点附近作图，被认为是 HD 基因的有力候选者。

在对具有多等位基因标记的 78 条 HD 染色体进行分析时，MacDonald 等人（1992）发现了 26 种不同的单倍型，表明存在多种孤立的 HD 突变。最常见的单倍型，约占疾病染色体的三分之一，表明疾病基因位于 D4S182 和 D4S180 之间。然而，产生单倍型多样性的替代机制不需要多重突变起源。

▼ 分子遗传学

亨廷顿氏病协作研究组（1993）在来自所有 75 个 HD 家族的受影响成员中鉴定了 HTT 基因（ 613004.0001 ）的 1 个等位基因上的扩展（CAG）n 重复序列。这些家庭来自不同的种族背景，并表现出多种 4p16.3 单倍型。研究结果表明，HD 突变涉及一个不稳定的 DNA 片段，类似于之前在几种疾病中观察到的片段，包括脆性 X 综合征（ 300624 ）、肯尼迪综合征（ 313200 ））和强直性营养不良。HD 的表型完全占主导地位的事实表明，该疾病是由功能获得性突变引起的，其中疾病等位基因的 mRNA 产物或蛋白质产物具有某些新特性或表达不当（Myers 等人。 , 1989 年）。

杜尧等人（1993），斯内尔等人（1993）和Andrew 等人（1993）分析了总共约 1,200 个 HD 基因和超过 2,000 个正常对照中的 CAG 重复数。Read（1993）总结并整理了结果。在所有 3 项研究中，重复次数的正常范围为低 9-11 和高 34-37，平均范围为 18.29 至 19.71。杜尧等人（1993）发现 HD 患者的范围为 37-86，平均为 46.42。

安布罗斯等人（1994）发现正常和 HD 等位基因在 HD 杂合子的 mRNA 群体中都有代表，表明该缺陷不会消除转录。在携带平衡易位且在外显子 40 和 41 之间具有断点的女性中，HD 基因被破坏但表型正常，反对基因的简单失活作为扩展的三核苷酸重复导致 HD 的机制。观察结果表明，显性 HD 突变要么赋予 mRNA 新特性，要么更可能改变蛋白质水平的相互作用。

鲁宾斯坦等人（1996）研究了一大群在 IT15（HTT）基因中携带 30 到 40 个 CAG 重复序列的个体。他们使用了一种 PCR 方法，该方法仅允许检查 CAG 重复，从而排除了代表多态性的 CCG 重复作为混杂因素。没有 35 个或更少 CAG 重复的个体有 HD 的临床表现。大多数具有 36 至 39 次 CAG 重复的个体在临床上受到影响，但 10 人（年龄 67-95 岁）没有明显的 HD 症状。作者得出结论，HD 突变在具有临界 CAG 重复数量的个体中并不完全外显。

古塞拉等人（1996）对亨廷顿病的分子遗传学方面进行了全面回顾。

遗传预期

布林克曼等人（1997）在 1,049 人的队列中定义了 CAG 重复大小与 HD 发病年龄之间的关系，其中包括 321 名高危人群和 728 名受影响的个体，CAG 大小为 29 至 121 次重复。Kaplan-Meier 分析提供了曲线，用于确定在给定年龄发病的可能性，每个 CAG 重复长度在 39 到 50 范围内。这些曲线显着不同，95% 置信区间相对较窄，表明 CAG 重复大小与发病年龄之间存在相关性。布林克曼等人（1997）指出，尽管在 CAG 大小等于或大于 42 时观察到 HD 的完全外显率，但“只有一部分 CAG 重复长度为 36-41 的人在正常寿命内表现出 HD 的体征或症状。” 他们的数据提供了有关受特定年龄、特定 CAG 大小影响的可能性的信息，并且可能对预测测试计划和针对 HD 风险增加的人的临床试验设计有用。

斯内尔等人（1993）发现正常父系等位基因的重复次数与母系遗传疾病个体的发病年龄之间存在负相关。他们将此解释为表明正常基因功能会因正常范围内的重复大小和性别特异性修饰效应而变化。然而，Read（1993）评论说，其他组没有看到这一点，并且“很难与纯合子中报道的正常发病年龄相一致”。

在对 8 名具有父母 DNA 的散发性 HD 先证者的检查中，Goldberg 等人（1993）发现父母 HD 等位基因中的 1 个显着大于在一般人群中看到的，但小于在患者中看到的。CAG 重复序列在 30 到 38 之间，被称为“中间等位基因”。发现这些等位基因是不稳定的并且在遗传时易于扩增。在可以确定父母性别的7例中，扩增发生在父亲等位基因上，并且与父亲年龄较大有关。

在研究 HD 突变及其在 36 个 HD 家族中的遗传特征时，Trottier 等人（1994）发现 CAG 重复序列的不稳定性在从男性遗传时比从女性遗传时更频繁和更强，具有明显增大的趋势。他们发现发病年龄和 CAG 重复长度之间存在显着的负相关（p = 0.0001）。然而，观察到的分散将不允许对发病年龄进行准确的个体预测。在分析的 3 例青少年发病病例中发现了父亲来源的 HD 突变。在其中至少 2 个案例中，HD 等位基因在父系遗传时的大量扩增可以解释观察到的主要预期。

伊拉里奥什金等人（1994）在一组 28 名患有亨廷顿病的俄罗斯患者中发现临床症状进展率与 CAG 重复长度之间存在显着正相关。拉南等人（1995）发现重复长度随父系遗传的变化与父亲和后代之间发病年龄的变化显着相关。他们证实了重复长度和发病年龄之间存在反比关系，父系遗传引起的青少年发病病例的频率较高，预期是父系遗传的一种现象，以及三核苷酸重复序列随父系遗传的更大扩展。

科尔斯等人（1997）在 208 名英国亨廷顿患者和 56 名无关对照东盎格鲁人、30 名非洲黑人和 34 名日本人的样本中，在 HD 基因 +1 翻译起始位点上游的保守 303-bp 区域中鉴定了 7 个等位基因。这些等位基因与亨廷顿病患者的发病年龄之间没有相关性。

Rosenblatt 等人使用对数模型将 HD 发病年龄回归到 CAG 三胞胎的数量（2001）发现仅 CAG 数量占发病年龄差异的 65% 至 71%。个人所属的“兄弟姐妹”占额外差异的 11% 至 19%。他们建议，在主要中心的合作下，对修饰语进行连锁研究是可行的，并且可能通过专注于发病年龄高度不一致的同胞对来提高效率。

Djousse 等人（2003）提出证据表明正常 HD 等位基因的大小会影响扩展重复的大小与 HD 发病年龄之间的关系。从 2 个孤立队列收集的数据用于检验未扩展的 CAG 重复与扩展的 CAG 重复相互作用以影响发病年龄的假设。在具有大 HD 重复大小（47 到 83 个重复）的人中可以看到正常等位基因的影响。研究结果表明，正常重复序列大小的增加可能会减轻具有大量扩展 CAG 重复序列的 HD 患者的疾病表达。

在 921 名 HD 患者中，Aziz 等人（2009）观察到正常 HTT 等位基因中的 CAG 重复序列和疾病等位基因中的 CAG 重复序列之间随着发病年龄的显着相互作用。在突变 CAG 重复大小的低范围（36 至 44 重复），较高的正常 CAG 重复大小与发病年龄较早有关，而在突变重复大小的高范围（44 至 64 重复），较高的值正常的重复大小与发病年龄较晚有关。因此，对于较高的正常 CAG 大小，突变 CAG 重复大小和发病年龄之间的已知关联逐渐减弱，表明正常等位基因的保护作用。统计模型表明，该交互项可能占发病年龄差异的 53.4%。在 512 名患者中，在运动、认知和功能技能的严重性或进展方面，正常和突变 CAG 重复大小之间也存在显着且相似的相互作用，但对行为症状没有影响。在 16 名前表现 HTT 突变携带者中，对基底神经节大小存在类似的交互作用。阿齐兹等人（2009）得出结论，正常等位基因中 CAG 大小的增加会降低突变 CAG 重复大小与 HD 疾病严重程度之间的关联，这表明这两种蛋白质之间存在相互作用。

在 51 个家庭中，Semaka 等人（2010 年）发现 181 个中间等位基因的传递（定义为 27 到 35 个 CAG 重复）中的 54 个（30%）是不稳定的。不稳定的传输包括 37 次扩张和 17 次收缩。在扩展的等位基因中，68% 扩展到 HD 范围（大于 36 CAG）。因此，14%（181 个中的 25 个）检测的中间等位基因传递与 HD 的新突变一致。然而，Semaka 等人（2010）警告说，在将他们的发现用于遗传咨询之前，需要进行额外的研究。

在对 4,448 名 HD 患者的统计分析中，包括 878 名已知发病年龄和死亡年龄的个体，Keum 等人（2016）发现 CAG 重复扩增的长度与死亡年龄之间存在负相关，尽管还有其他因素会影响死亡时间，包括发病年龄和死亡年龄之间的相关性。正常 CAG 等位基因对死亡年龄没有贡献。疾病持续时间与扩展 CAG 重复的长度无关。基姆等人（2016）对这些看似违反直觉的发现提供了 2 种解释：CAG 驱动的损伤允许 CAG 非依赖性损伤导致死亡，包括外部因素，或者 CAG 依赖性损伤在不同的细胞类型中显示出不同的时间进程，这些细胞类型孤立于电机或该疾病的特征性神经退行性特征。

修饰基因

麦克唐纳等人（1999）分析了 258 名亨廷顿病患者的发病年龄。发现仅在该样本中可归因于 CAG 重复长度的发病年龄的变异性为 R（2） = 0.743。GluR6 基因（GRIK2; 138244 ）中 TAA 重复多态性的存在解释了发病年龄变异性的额外 0.6%。

基霍等人（1999）表明 APOE（ 107741 ） ε-2/ε-3 基因型与男性亨廷顿病发病年龄显着早于女性相关。对于任何其他 APOE 基因型，这种性别差异并不明显。安德森等人（2007）无法复制Kehoe 等人的研究结果（1999 年）。

李等人（2003）指出，虽然 HD 发病年龄的变化部分由扩展的 CAG 重复序列的大小来解释，但它具有很强的遗传性，这表明其他基因会改变发病年龄。他们在 629 对受 HD 影响的同胞对中进行了 10-cM 的全基因组扫描，使用针对扩展和正常 CAG 重复大小调整的发病年龄。因为所有研究的人都受到 HD 的影响，所以通过位置加权方法调整了 HD 基因座处和周围的等位基因共享相同的估计值，以纠正在 4p 处增加的等位基因共享。在 4p16（lod = 1.93）、6p23-p21（lod = 2.29）和 6q24-q26（lod = 2.28）发现了暗示性的连锁证据。

Djousse 等人（2004）使用了来自 535 名 HD 患者和参与Li 等人的基因组扫描的队列的数据（2003）评估发病年龄是否受 4p16 区域中的 3 个标记中的任何一个影响：MSX1（ 142983 ）、HD 编码序列中的缺失和 D4S127（BJ56）。在对正常 CAG 重复、扩展重复及其乘积项进行调整后，MSX1 等位基因与发病年龄之间存在关联的暗示性证据。具有 MSX1 基因型 3/3 的个体往往发病年龄较小。未发现其他 2 个标志物与发病年龄之间存在关联。这些发现支持了先前的研究，表明 4p16 区域的亨廷顿病发病年龄可能存在显着的遗传修饰因子。Djousse 等人（2004）得出结论，修饰符可能同时存在于 HD 染色体和带有 MSX1 标记的 3 等位基因的染色体上。

许多遗传多态性已被证明与几个不同人群中的 HD 发病年龄有关。正如Andresen 等人所审查的那样（2007），这些包括 9 个基因中的 12 个多态性。安德森等人（2007）承诺在来自委内瑞拉的一大群亲属中的 443 名受影响的人中复制这些遗传关联测试。GRIN2A（ 138253 ）和 TCERG1（ 605409 ）被认为与亨廷顿病的剩余发病年龄真正相关。其他基因的所谓遗传关联无法复制。最令人惊讶的负面结果是 GRIK2（TAA）n 多态性，该多态性先前已显示与 4 个孤立亨廷顿病人群的发病年龄相关。安德森等人（2007 年）表明，委内瑞拉血统缺乏关联可能是由于该人群中关键（TAA）16 等位基因的频率极低。

在一项对 250 名 HD 患者和 15 名症状前女性突变携带者的研究中，Arning 等人（2007 年）观察到女性发病年龄与 GRIN2A 基因中的 2 个内含子 SNP（rs2650427和rs8057394）和 GRIN2B 基因外显子 12 中的同义 2664C-T SNP（138252）之间存在显着关联。重要的发现主要是由于绝经前妇女，这表明激素的作用。阿宁等人（2007）得出结论，GRIN2A 和 GRIN2B 基因型变异共同解释了女性 HD 发病年龄的 7.2% 额外差异。

在 889 名亨廷顿病患者中，Metzger 等人（2008）发现发病年龄与 HAP1 基因（ rs4523977 ）中的 thr441-to-met（T441M）替代之间存在显着关联。在少于 60 次 CAG 重复的 HD 患者中，met/met 等位基因纯合子的患者出现症状的时间比具有 thr/met 或 thr/thr 基因型的 HD 患者晚约 8 年（p = 0.015）。体外研究表明，met441 比 thr441 更紧密地结合突变的 HTT，稳定 HTT 聚集体，减少可溶性 HTT 降解产物的数量，并保护神经元免受 HTT 介导的毒性。梅茨格等人（2008）得出结论，T441M SNP 可以改变成年 HD 患者的发病年龄。他们估计，T441M SNP 可能代表发病年龄变异的 2.5%，这不能通过 HTT 基因中扩展的 CAG 重复来解释。

▼ 异质性

安德鲁等人（1994）发现 1,022 名 HD 患者中有 30 名（2.9%）在疾病范围内没有扩大的 CAG 重复。他们表明，这些具有正常大小等位基因的个体（即 18 个）中的大多数代表误诊、样本混淆或笔误。其余 12 名患者代表 HD 可能的表型。在至少 4 个案例中，这些表型的家族研究排除了 4p16.3 作为负责表型的区域。其余 8 例未排除除 CAG 扩增外的 HD 基因突变；然而，在多达 7 名患者中，对其临床特征的回顾性审查发现了 HD 不典型的特征。安德鲁等人（1994）得出的结论是，在极少数情况下，其他尚未定义的基因的突变会呈现出与 HD 非常相似的临床表型。

已经描述了几种亨廷顿病样表型，包括由 PRNP 基因（ 176640.0001 ）中的重复引起的HDL1（ 603210 ）；HDL2（ 606438 ），由 JPH3 基因（ 605268.0001 ）中的重复引起；HDL4（见607136），由 TBP 基因（600075.0001）中的重复引起；和 HDL3（ 604802 ），它对应到染色体 4p15.3。

▼ 发病机制

HD 中的突变亨廷顿蛋白是由扩展的 CAG 重复导致 N 末端扩展的聚谷氨酰胺链和假定的毒性功能增益的结果。神经病理学研究表明神经元包涵体含有聚谷氨酰胺（polyQ）的聚集体（ Walker, 2007 ）。

保尔森等人（2000）回顾了所谓的 polyQ 扩增疾病中神经细胞死亡的机制。雷迪等人（1999）全面回顾了 HD 的发病机制，包括细胞和动物模型。

突变亨廷顿蛋白的聚集

除了亨廷顿病之外，还有至少 8 种其他中枢神经系统疾病，已知每种疾病都与包含扩展的聚谷氨酰胺序列的不同蛋白质有关。除了多聚谷氨酰胺序列外，这7种蛋白质的完整序列已知，均不相关；因此，膨胀的聚谷氨酰胺必定是疾病的主要原因。仅表达扩增的聚谷氨酰胺的转基因在小鼠中产生神经系统疾病的事实支持了这一点（Ikeda 等人，1996 年；Mangiarini 等人，1996 年）。因此，很明显，扩展的聚谷氨酰胺最终对神经元是致命的，并通过功能获得发挥其作用（Green，1993）。大脑的受影响区域显示出含有蛋白质的聚集体或内含物，其中含有扩展的聚谷氨酰胺。

DiFiglia 等人（1997）证明突变亨廷顿蛋白的氨基末端片段定位于 HD 皮层和纹状体中的神经元核内包涵体（NII）和营养不良神经突（DN），并且聚谷氨酰胺长度影响亨廷顿蛋白在这些结构中积累的程度。泛素（UBB; 191339 ）被认为参与标记蛋白质以供细胞内蛋白水解处理，也在 NII 和 DN 中发现，这表明DiFiglia 等人（1997）异常亨廷顿蛋白是蛋白水解的目标，但对去除有抵抗力。突变亨廷顿蛋白的聚集可能是 HD 发病机制的一部分。

Sisodia（1998）回顾了核包涵体在谷氨酰胺重复疾病中的重要性。

伦克斯和曼德尔（1998）使用神经母细胞瘤细胞系开发了一种稳定的 HD 细胞模型，其中可以诱导全长或截短形式的野生型和突变亨廷顿蛋白的表达。虽然野生型具有预期的细胞质定位，但突变蛋白的表达导致以时间和多谷氨酰胺长度依赖性方式形成细胞质和核内含物。内含物泛素化，在表达突变亨廷顿蛋白的截短形式的细胞中出现得更快，并且与细胞凋亡增强相关。在表达突变型全长亨廷顿蛋白的细胞系中，可以对 HD 患者的主要特征进行建模。在较晚的时间点观察到突变体的选择性加工，而不是野生型的全长亨廷顿蛋白，出现与预测的半胱天冬酶-3 裂解产物相对应的分解产物。还产生了一个更截短的亨廷顿蛋白 N 末端片段，它似乎参与了早期细胞质内含物的形成，后来也参与了核内含物的形成。该发现与以下观察结果相符，即只有在使用针对非常接近聚谷氨酰胺延伸区的表位的抗体时，才能检测到 HD 患者大脑中的包涵体。

Scherzinger 等人（1999）报道，体外淀粉样蛋白样亨廷顿蛋白聚集体的形成不仅取决于聚谷氨酰胺重复长度，还严重取决于蛋白质浓度和时间。此外，亨廷顿蛋白的体外聚集可以通过预先形成的原纤维播种。总之，这些结果被解释为表明 HD 中的淀粉样蛋白原纤维发生与阿尔茨海默病（ 104300 ）一样，是一种成核依赖性聚合。Narain 等人使用细胞培养模型（1999）调查了HD显示真正主导地位的提议。蛋白质聚集体形成用作病理学的指标。使用包含具有不同 CAG 重复长度的亨廷顿蛋白外显子 1 的一部分的构建体，作者发现蛋白质聚集率取决于重复次数，并且野生型亨廷顿蛋白的存在既不会增强也不会干扰蛋白质聚集。

海瑟等人（2000）研究了不溶性蛋白质聚集体在核内和核周包涵体中的积累，HD 和相关谷氨酰胺重复障碍的标志，是否在疾病发病机制中起直接作用。通过使用过滤器延迟测定，他们发现一种单克隆抗体可特异性识别亨廷顿蛋白中的 polyQ 伸展，以及化合物刚果红、硫代黄素 S、柯胺 G 和直接固黄，在一定剂量下抑制 HD 外显子 1 蛋白聚集依赖方式。另一方面，β-淀粉样蛋白形成的潜在抑制剂如硫代黄素T、棉酚、褪黑激素和利福平对体外亨廷顿蛋白聚集几乎没有抑制作用。过滤测定获得的结果通过电子显微镜、SDS/PAGE 和质谱法确认。此外，海瑟等人（2000）认为这些发现有助于更好地了解亨廷顿蛋白原纤维形成的机制，并为开发可能有效治疗 HD 的新亨廷顿蛋白聚集抑制剂提供可能的基础。

Dyer 和 McMurray（2001）评估了来自人脑、转基因动物和细胞的亨廷顿蛋白，并观察到突变的亨廷顿蛋白比正常的亨廷顿蛋白更能抵抗蛋白水解。Dyer 和 McMurray（2001）观察到的 N 末端切割片段来自正常亨廷顿蛋白的加工过程，并被全长亨廷顿蛋白隔离。Dyer 和 McMurray（2001）提出了一个模型，在该模型中，抑制突变亨廷顿蛋白水解会通过隔离重要靶标（包括正常亨廷顿蛋白）导致聚集和毒性。

突变 HTT 的蛋白水解加工是 HD 发病机制中的关键事件。含有多聚谷氨酰胺扩增的突变 HTT 片段形成细胞内包涵体，并且比全长突变 HTT 更具细胞毒性。伦克斯等人（2002）表明 2 个不同的突变 HTT 片段，他们称为 cp-A 和 cp-B，在 HD 脑和 HD 细胞模型中不同地构建核和细胞质包涵体。Cp-A 通过 HTT 在 10 个氨基酸结构域中的裂解释放，是在细胞核中聚集的主要片段。作者确定 cp-A 和 cp-B 很可能是由天冬氨酸内肽酶与蛋白酶体协同作用以确保 HTT 的正常转换而产生的。他们认为这些蛋白水解过程因此是 HD 治疗干预的潜在目标。

为了检查扩展的含聚谷氨酰胺蛋白的聚集在 HD 和其他具有扩展 CAG 重复的疾病的病因学中的作用，Yang 等人（2002）在体外产生简单的聚谷氨酰胺肽的聚集体，并将它们引入培养的哺乳动物细胞中。培养中的 COS-7 和 PC12 细胞容易内吞化学合成的聚谷氨酰胺肽的聚集体。简单的聚谷氨酰胺聚集体定位于细胞质，对细胞活力几乎没有影响。然而，含有核定位信号的聚谷氨酰胺肽的聚集体被定位到细胞核并导致显着的细胞死亡。非聚谷氨酰胺肽的淀粉样蛋白原纤维是无毒的，无论是定位于细胞质还是细胞核。短聚谷氨酰胺肽的聚集体的核定位与长聚谷氨酰胺肽的毒性一样，杨等人（2002）得出结论，他们的结果支持聚谷氨酰胺聚集体在 HD 相关神经毒性中的直接作用。

为了研究较长重复长度与 HD 发病较早年龄之间关系的生物物理基础，Chen 等人（2002）研究了一系列聚谷氨酰胺肽的体外聚集动力学。肽，在37 摄氏度的溶液中，经历了一个随机线圈到β 片层的转变，其动力学叠加在它们的聚集动力学上，表明在聚集过程中没有可溶性、富含β 片层的中间体。聚集体生长时间过程的细节证实了聚谷氨酰胺聚集是通过有核生长聚合发生的。与传统的蛋白质有核生长聚合模型相比，Chen 等人（2002）发现聚集核是单体，即聚谷氨酰胺聚集的成核对应于不利的蛋白质折叠反应。在他们的实验中，预测聚集滞后时间的重复长度依赖性差异与 HD 中长度依赖性发病年龄差异在同一范围内，这表明聚谷氨酰胺聚集成核的生物物理学可能在确定疾病发作。

拉维库马尔等人（2002）使用具有扩展 polyQ 重复序列的 HD 基因的外显子 1 和连接到 19 个丙氨酸的绿色荧光蛋白（GFP）作为易聚集蛋白的模型。自噬参与这些模型蛋白的降解，因为当细胞用在自噬-溶酶体途径不同阶段起作用的不同抑制剂处理时，它们会积累。雷帕霉素刺激自噬，增强了这些易于聚集的蛋白质的清除，还减少了与 polyQ 和 polyA 扩增相关的聚集体的出现和细胞死亡。lactacystin 和特异性蛋白酶体抑制剂epoxomicin 都增加了polyQ 构建体的可溶性蛋白水平，表明这些也被蛋白酶体清除。然而，虽然在诱导型 PC12 细胞模型中，lactacystin 增强了 polyQ 聚集，

在用扩增的多聚谷氨酰胺重复序列（Q79）转染的 HeLa 细胞中，Sanchez 等人（2003）表明刚果红对Q79诱导的细胞毒性具有保护作用。刚果红保留了正常的细胞蛋白质合成和降解功能，阻止了 ATP 和半胱天冬酶的活化，并将细胞死亡减少了 60%。虽然刚果红没有抑制 Q79 的表达，但它抑制了多聚谷氨酰胺聚集体的寡聚化并破坏了预先形成的聚集体，可能是通过增加对细胞蛋白质降解机制的可及性来促进聚集体的清除。用刚果红治疗亨廷顿病 R6/2 小鼠模型显示出对生存、体重减轻和运动功能的保护作用，并破坏和抑制多聚谷氨酰胺寡聚体的形成，如脑病理学所示。桑切斯等人（2003）得出结论，扩展的多聚谷氨酰胺重复序列的寡聚化在其慢性细胞毒性中起关键作用，并表明抑制多聚谷氨酰胺寡聚化可能是治疗此类疾病的可行方法。

秦等人（2003）探讨了自噬在 Htt 加工中的克隆纹状体细胞、PC12 细胞和缺乏组织蛋白酶 D 的啮齿动物细胞中的作用（CTSD; 116840 ）。用 3-甲基腺嘌呤阻断自噬提高了外源表达的 Htt1-287 或 Htt1-969 的水平，降低了细胞活力，并增加了携带突变 Htt 聚集体的细胞数量。通过体外血清减少刺激自噬促进 Htt 降解，包括分解半胱天冬酶切割的 N 末端 Htt 片段。Htt 表达通过自噬依赖性途径增加溶酶体酶组织蛋白酶 D 的水平。没有组织蛋白酶 D 的细胞积累了更多的 N 末端 Htt 片段，并且在体外，具有组织蛋白酶 D 的细胞在降解野生型 Htt 方面比突变型 Htt 更有效。秦等人（2003）表明自噬可能在 N 末端 Htt 的降解中起关键作用，并且通过自噬和组织蛋白酶 D 改变突变 HTT 的加工可能有助于 HD 发病机制。

在人类神经母细胞瘤细胞中，Szebenyi 等人（2003）表明，含有致病性 polyQ 重复序列的亨廷顿蛋白和雄激素受体（AR; 313700 ）多肽直接抑制快速轴突转移和神经突的延长。截断多肽的影响更大，并且在没有可检测到的形态聚集体的情况下发生。

阿拉萨特等人（2004）使用了一种新技术，其中自动显微镜跟踪培养中的单个细胞，以评估包涵体对神经元细胞存活的影响。研究结果表明，表达突变亨廷顿蛋白的神经元死亡的风险最好通过突变蛋白的扩散形式的水平和它们的聚谷氨酰胺扩张的长度来预测。包涵体形成降低了弥漫性突变亨廷顿蛋白的细胞内水平并增加了细胞存活率，表明包涵体的保护作用并表明包涵体形成是细胞的适应性应对反应。

基于对合成 polyQ 肽的研究提出了一种 polyQ 聚集结构模型，该模型包括交替的 β 链/β 转角结构，每个 β 链有 7 个谷氨酰胺残基（Thakur 和 Wetzel，2002 年）。Poirier 等人（2005 年）在 HEK293 细胞、小鼠神经母细胞瘤细胞和培养的小鼠原代皮层神经元中的亨廷顿外显子 1 N 末端片段的背景下测试了该模型。数据支持亨廷顿蛋白中的这一模型，并更好地理解 polyQ 聚集在亨廷顿病毒性中的结构基础。

为了了解错误折叠蛋白质的存在如何导致细胞功能障碍，Gidalevitz 等人（2006 年）采用秀丽隐杆线虫多聚谷氨酰胺聚集模型，发现多聚谷氨酰胺扩增破坏了蛋白质折叠质量控制的全球平衡，导致各种亚稳态蛋白质功能丧失，并具有不稳定的温度敏感突变。反过来，这些蛋白质虽然在正常生理条件下无害，但增强了聚谷氨酰胺蛋白质的聚集。因此，Gidalevitz 等人（2006）表明整个基因组中的弱折叠突变可以作为聚谷氨酰胺表型和毒性的修饰剂。

贝内特等人（2007）利用基于质谱的方法来量化多聚泛素链，并证明这些链的丰度是泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能障碍的忠实内源性生物标志物。Lys48 连接的多聚泛素链在 HD 的 R6/2 转基因小鼠模型、HD 的敲入模型和人类 HD 患者的脑中的发病机制早期积累，确定泛素-蛋白酶体系统功能障碍是 HD 病理学的一致特征。通常与蛋白酶体靶向无关的 Lys63 和 Lys11 连接的多聚泛素链也在 R6/2 小鼠大脑中积累。贝内特等人（2007 年）得出结论，HD 与泛素系统的全球变化的关联程度比以前认识到的要大得多。

郑等人（2009）发现通过自噬清除突变的人类 HTT 可通过 HTT 在 lys444（K444）的乙酰化来促进。乙酰化导致突变 HTT 进入自噬体，显着提高了巨自噬对突变蛋白的清除，并逆转了突变 HTT 在大鼠初级纹状体和皮质神经元以及 HD 转基因秀丽隐杆线虫模型中的毒性作用。相比之下，抗乙酰化的突变 HTT 在培养的神经元和小鼠大脑中积累并导致神经变性。郑等人（2009）表明 CREBBP 的组蛋白乙酰转移酶结构域在 K444 处乙酰化突变 HTT。

沃尔纳等人（2016）使用人工 β 折叠蛋白以及突变 HTT 和 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP43; 605078 ）的片段分析了聚集体毒性的隔室特异性。细胞质中的聚集干扰核质蛋白和 RNA 转运。相反，当在核仁处或核仁周围的核内形成包涵体时，相同的蛋白质不会抑制转运。细胞质而非细胞核中的蛋白质聚集导致含有无序和低复杂性序列的蛋白质的隔离和错误定位，包括核进出口机制的多个因素。因此，Woerner 等人（2016）得出结论，核质转运受损可能导致各种聚集体沉积疾病的细胞病理学。

突变亨廷顿蛋白与其他蛋白质的相互作用

麦克劳克林等人（1996）发现从几个大鼠大脑区域提取的细胞质蛋白提取物，包括纹状体和皮质（HD 中的神经元变性部位），含有一个 63 kD RNA 结合蛋白，它与 CAG 重复序列特异性相互作用。他们指出，蛋白质/RNA 的相互作用取决于 CAG 重复序列的长度，而较长的重复序列结合了更多的蛋白质。麦克劳克林等人（1996）在人类皮层和纹状体中鉴定了 2 种 CAG 结合蛋白，一种为 63 kD，另一种为 49 kD。他们得出结论，这些数据表明了 RNA 结合蛋白可能参与三核苷酸相关神经系统疾病病理过程的机制。

由 CAG 重复编码的谷氨酰胺残基通过转谷氨酰胺酶（TGase；参见190195）催化的反应参与蛋白质内部和蛋白质之间的交联形成。Cariello 等人（1996）推测 TGase 可能参与 HD 神经退行性变的分子过程，因为较长的聚谷氨酰胺片段可能是 TGase 更好的底物；增加的谷氨酰胺交联可以诱导刚性超分子结构的形成，从而导致神经元死亡。Cariello 等人（1996）测量淋巴细胞中的 TGase 活性，发现 25% 的 HD 患者的 TGase 活性高于对照水平。HD 患者的 TGase 活性随着年龄的增长而增加，而在正常人中则随着年龄的增长而降低。TGase 活性与患者年龄相关，与 CAG 重复长度成反比。Cariello 等人（1996）提出 TGase 活性可能是导致 HD 发病年龄差异的一个因素，并且 CAG 重复扩增/TGase 比率的长度可能对 HD 的表现很重要。在人类淋巴母细胞中，Kahlem 等人（1998）表明亨廷顿蛋白是体外转谷氨酰胺酶的底物，并且反应的速率常数随着聚谷氨酰胺的长度在一个数量级的范围内增加。结果，具有膨胀聚谷氨酰胺的亨廷顿蛋白优先掺入聚合物中。转谷氨酰胺酶抑制剂可防止亨廷顿蛋白与扩展的多聚谷氨酰胺的消失及其被聚合形式的替代。因此，转谷氨酰胺酶的作用复制了大脑受影响部分的变化。在存在组织或脑转谷氨酰胺酶的情况下，带有聚谷氨酰胺扩展的单体亨廷顿蛋白形成聚合物的速度比具有短聚谷氨酰胺序列的聚合物快得多。

费伯等人（1998 年）使用酵母 2 杂交相互作用物筛选来鉴定与亨廷顿蛋白的关联可能在致病过程中发生改变的蛋白质。虽然没有发现与亨廷顿蛋白的内部和 C 末端片段有相互作用，但亨廷顿蛋白的 N 末端检测到 13 种不同的蛋白质，其中 7 种是新的，6 种是先前报道的。其中，他们确定了一个主要的相互作用物类别，包括 3 个不同的 WW 结构域蛋白，HYPA（PRPF40A; 612941 ），HYPB（ 612778）和 HYPC，在 HD 类淋巴母细胞的提取物中结合正常和突变的亨廷顿蛋白。这种相互作用是由亨廷顿蛋白富含脯氨酸的区域介导的，并通过延长相邻的谷氨酰胺束来增强。尽管 HYPB 和 HYPC 是新型蛋白质，但 HYPA 被证明是 FBP11，一种与剪接体功能有关的蛋白质。这类蛋白质作为亨廷顿蛋白伙伴的出现表明，WW 域介导的过程，如非受体信号传导、蛋白质降解或前 mRNA 剪接，可能参与 HD 发病机制（WW 结构域是由 35 到 40 个氨基酸组成的蛋白质基序，其特征在于 4 个保守的芳香族残基，其中 2 个是色氨酸；参见602307。）

HD 的发病机制似乎包括亨廷顿蛋白的细胞质裂解和能够定位核的氨基末端片段的释放。斯特凡等人（2000）研究了 Htt（Httex1p）的致病性氨基末端区域对核功能的潜在影响，包括聚集、蛋白质-蛋白质相互作用和转录。他们发现 Httex1p 与 p53（TP53; 191170 ）在细胞培养中产生的内含物共聚集，并与体外和细胞培养中的 p53 相互作用。扩展的 Httex1p 抑制 p53 调节的启动子 p21（CDKN1A；116899）和 MDR1（ABCB1；171050）的转录。他们还发现 Httex1p 在体外与 CREBBP 相互作用（600140），并且 CREBBP 定位于 HD 转基因小鼠模型中的神经元核内包涵体。这些发现提出了扩展重复 HTT 通过其与细胞转录因子的相互作用导致异常转录调节的可能性，可能导致 HD 中的神经元功能障碍和细胞死亡。

皮尔等人（2001）表明，RNA 依赖性蛋白激酶 PKR（PRKR; 176871 ）优先结合固定在与人脑提取物孵育的链霉亲和素柱上的突变亨廷顿 RNA 转录物。免疫组织化学研究表明，PKR 以其活化形式存在于人类亨廷顿尸检材料和源自亨廷顿酵母人工染色体转基因小鼠的脑组织中。在受疾病影响最严重的区域，活化激酶的免疫定位增加更为明显。作者提出了 PKR 激活在亨廷顿病过程中的作用。

斯特凡等人（2001）证明亨廷顿蛋白的含聚谷氨酰胺结构域直接结合 2 种不同蛋白质的乙酰转移酶结构域：CREB 结合蛋白（CREBBP, CBP; 600140 ）和 p300/CBP 相关因子（P/CAF; 602303 ）。在无细胞试验中，亨廷顿蛋白的含聚谷氨酰胺结构域还抑制了至少 3 种酶的乙酰转移酶活性：p300（ 602700 ）、P/CAF 和 CBP。亨廷顿外显子 1 蛋白在培养细胞中的表达降低了乙酰化组蛋白 H3 和 H4 的水平，并且这种降低可以通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC; 参见601241）。在体内，HDAC 抑制剂阻止了由多聚谷氨酰胺重复扩增引起的持续进行性神经元变性，并且它们降低了 2 种多聚谷氨酰胺疾病的果蝇模型的致死率。斯特凡等人（2001）表明，他们的发现提高了使用 HDAC 抑制剂治疗可以减缓或预防亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺重复疾病中出现的进行性神经变性的可能性，即使在症状出现之后也是如此。

使用酵母 2 杂交系统，Singaraja 等人（2002）分离出一种新的 Htt 相互作用蛋白 HIP14（ 607799）。HIP14 与 Htt 的相互作用与 Htt 中的 poly（Q）长度成反比。HIP14 蛋白在大脑中富集，在纹状体中与 Htt 部分共定位，并且在中等棘状投射神经元中发现，这是在 HD 中受影响的神经元子集。HIP14 蛋白与 Akr1p 具有序列相似性，Akr1p 是酿酒酵母内吞作用所必需的蛋白质。人类 HIP14 的表达导致 akr1-δ 酵母细胞中温度敏感性致死性的拯救，此外，恢复了它们的内吞缺陷，证明了 HIP14 在细胞内转移中的可能作用。作者认为，Htt 和 HIP14 之间的相互作用减少可能通过扰乱神经元中正常的细胞内转运途径而导致 HD 的神经元功能障碍。

亨伯特等人（2002）发现 IGF1（ 147440 ）和 AKT（ 164730 ）抑制突变亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡和 polyQ 亨廷顿蛋白核内包涵体的形成。AKT 用 23 种谷氨酰胺磷酸化亨廷顿蛋白的丝氨酸 421，这种磷酸化降低了大鼠纹状体神经元原代培养物中突变亨廷顿蛋白诱导的毒性。来自亨廷顿病患者的小脑、皮质和纹状体的蛋白质印迹分析检测到 60-kD 全长 AKT 蛋白和半胱天冬酶-3（ CASP3 ；600636 ）产生的 49-kD AKT 产物。相比之下，正常对照脑区几乎没有表达 49-kD AKT。亨伯特等人（2002）得出结论，通过 IGF1/AKT 途径磷酸化亨廷顿蛋白具有神经保护作用，他们假设 IGF1/AKT 途径可能在亨廷顿病中起作用。

热维斯等人（2002）发现亨廷顿相互作用蛋白-1（HIP1; 601767 ）与 HIP1 蛋白相互作用子（HIPPI; 606621 ）结合，该蛋白与 HIP1具有部分序列同源性以及类似的组织和亚细胞分布。游离 HIP1 的可用性受亨廷顿蛋白内聚谷氨酰胺长度的调节，疾病相关的聚谷氨酰胺扩增有利于促凋亡 HIPPI-HIP1 异二聚体的形成。这种异二聚体可以将 pro半胱天冬酶-8（ 601763 ）募集到 HIPPI、HIP1 和 pro半胱天冬酶-8 的复合物中，并通过外源性细胞死亡途径的成分启动细胞凋亡。热维斯等人（2002）提出亨廷顿多聚谷氨酰胺扩增释放 HIP1，使其可以与 HIPPI 形成半胱天冬酶-8 募集复合物，可能导致亨廷顿病的神经元死亡。

基塔等人（2002 年）开发了稳定的细胞系，表达由诱导型启动子（HD-23Q 或 HD-74Q）驱动的亨廷顿基因外显子 1 片段。作者使用转换因子标记的竞争性 PCR（ATAC-PCR）研究了诱导后 0 到 18 小时之间 1,824 个基因的表达水平。共有 126 个基因在 HD-74Q 细胞系中表现出统计学上显着的变化，但在 HD-23Q 细胞系中没有变化。在瞬时转染的细胞模型中测试了 11 个基因调节聚谷氨酰胺诱导的细胞死亡的能力。5 个基因（葡萄糖转运蛋白1，138140；磷酸果糖激酶肌肉同工酶，610681；前列腺谷胱甘肽-S-转移酶2，138380；RNA 结合基序蛋白 3 300027; 和 KRAB-A 相互作用蛋白 1, 601742 ）显着抑制神经元前体和非神经元细胞系中的细胞死亡，表明这些转录变化与聚谷氨酰胺病理学有关。

江等人（2003 年）证实，含有 polyQ 扩展 Htt 的核内含物募集转录辅因子 CREBBP。在海马细胞系中，他们发现由 polyQ 扩展的 Htt 诱导的单个细胞内的毒性（如 TUNEL 测定所揭示的）与突变 Htt 在核或核周聚集体中的定位有关。然而，除了 CREBBP 招募之外，polyQ 扩展的 Htt 选择性地增强了 CREBBP 泛素化和降解。江等人（2003 年）得出结论，选择的底物可能针对泛素/蛋白酶体依赖性蛋白质降解途径，以响应细胞核内 polyQ 扩展的 Htt。

威灵厄姆等人（2003）在酵母中进行全基因组筛选，以确定增强突变亨廷顿蛋白片段或 α-突触核蛋白（ 163890 ）毒性的基因。）。在包含非必需基因缺失的 4,850 个单倍体突变体中，52 个对突变亨廷顿蛋白片段敏感，86 个对 α-突触核蛋白敏感，只有 1 个对两者都敏感。增强突变亨廷顿蛋白片段毒性的基因聚集在功能相关的细胞应激反应、蛋白质折叠和泛素依赖性蛋白质分解代谢过程中，而改变 α-突触核蛋白毒性的基因聚集在脂质代谢和囊泡介导的过程中转移。具有人类直系同源基因的基因在他们的筛选中过多，这表明他们可能已经发现了与亨廷顿病和帕金森病相关的一组保守且不重叠的细胞自主基因和通路。

莫德雷格等人（2002）报道 PACSIN1（ 606512 ）是一种神经特异性磷蛋白，在突触小泡再循环中具有推定作用，通过其 C 端 SH3 结构域与亨廷顿蛋白相互作用。这种相互作用是重复长度依赖性的，并且通过突变亨廷顿蛋白增强，可能导致 PACSIN1 的隔离。PACSIN2（ 604960 ）和 PACSIN3（ 606513 ）），显示出包括大脑在内的更广泛组织分布的亚型，尽管 SH3 结构域高度保守，但并未与亨廷顿蛋白相互作用。通常，PACSIN1 位于神经突和突触小结内，但在 HD 患者神经元中，突触静脉曲张中 PACSIN1 免疫染色逐渐丧失，从症状前和早期 HD 开始。此外，HD 患者组织的 PACSIN1 免疫染色显示该蛋白质在细胞质中分布更多，核周区域的特定浓度与突变亨廷顿蛋白一致。作者假设 PACSIN1 在 HD 选择性神经病理学的早期阶段发挥作用。

唐等人（2003）使用蛋白质结合实验来鉴定大鼠脑神经元中含有 Htt、HAP1A（参见600947）和 1 型肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3）受体（ITPR1; 147265 ）的蛋白质复合物。野生型和具有扩展的多聚谷氨酰胺重复的 Htt 都与 ITPR1 的 C 末端结合，但只有扩展的 Htt 导致 ITPR1 受体对 IP3 激活的敏感性增加。扩展的 Htt 蛋白在中等棘状纹状体神经元（受 HD 影响的那些）中的表达导致细胞内钙水平增加，这可能对神经元有毒。

格勒等人（2004）为 HD 生成了蛋白质-蛋白质相互作用网络并鉴定了 GIT1（ 608434）作为一种与亨廷顿蛋白直接相互作用的蛋白质。使用基于细胞的分析，他们发现 GIT1 和 HD169Q68（一种具有 68 个残基多聚谷氨酰胺束的易于聚集的 N 末端 Htt 片段）的共表达与单独表达 HD169Q68 相比，将 Htt 聚集体的量增加了 3 倍。N 末端截短的 GIT1 是比全长蛋白质更有效的 Htt 聚集增强剂。突变分析表明GIT1的C端与Htt的N端相互作用。HD169Q68 分布到转染的人胚胎肾细胞的细胞质中，但与 GIT1 的共表达导致 HD169Q68 重新定位到膜结构和蛋白质聚集体的积累。在野生型小鼠中，Git1 广泛分布在整个大脑的神经元中，但在 HD 小鼠模型中，Git1 免疫反应性也存在于含有 Htt 聚集体的大核和细胞质斑点中。在正常人脑中，GIT1 以 95 kD 的表观分子量迁移。然而，在 HD 大脑中，95 kD 蛋白的表达降低，并且还检测到了 25 至 50 kD 的显着 GIT1 C 末端片段。格勒等人（2004）得出结论，HD 中 C 末端 GIT1 片段的积累可能有助于疾病发病机制。

Bae 等人使用人胚肾和小鼠神经母细胞瘤细胞系（2006）表明突变亨廷顿蛋白的核转位和相关的神经毒性是由亨廷顿蛋白、GAPDH 和 SIAH1（ 602212 ）的三元复合物介导的，这是一种提供核转位信号的泛素 E3 连接酶。GAPDH 或 SIAH1 的过表达增强了突变亨廷顿蛋白的核易位和细胞毒性，而不能结合 SIAH1 的 GAPDH 突变体阻止了易位。RNA 干扰对 GAPDH 或 SIAH1 的消耗减少了突变亨廷顿蛋白的核转位。

罗等人（2008）将 PAK1（ 116899 ）鉴定为与野生型和突变型 HTT 蛋白结合的 HTT 相互作用蛋白。PAK1 的结合介导了可溶性野生型 HTT-野生型 HTT、突变型 HTT-野生型 HTT 和突变型 HTT-突变型-HH 相互作用，并增强了突变型 HTT 的聚集，而与 PAK1 激酶活性无关。PAK1 的过表达增强了细胞模型和神经元中的 HTT 毒性，同时增加了聚集，而 PAK1 敲低抑制了聚集和毒性。PAK1 与人类神经母细胞瘤细胞和大鼠皮质和纹状体神经元以及来自 HD 患者的人类大脑中的突变 HTT 共定位。罗等人（2008）提出 HD 的病理学可能至少部分依赖于可溶性突变 HTT-突变 HTT 相互作用。

保罗等人（2014）显示亨廷顿病组织中半胱氨酸的生物合成酶胱硫醚γ-裂解酶（CTH; 607657 ）大量消耗，这可能介导亨廷顿病的病理生理学。该缺陷发生在转录水平，似乎反映了突变 HTT 对特异性蛋白 1（SP1；189906）（一种 CTH 的转录激活剂）的影响。与 CTH 丢失作为致病机制的概念一致，补充半胱氨酸可逆转亨廷顿病组织培养物和亨廷顿病完整小鼠模型中的异常，表明具有治疗潜力。

通过生化和活细胞成像研究，Marcora 和 Kennedy（2010）表明，野生型 Htt 刺激了 NFKB（参见 NFKB1，164011 ）从树突棘（NFKB 被兴奋性突触输入激活）的转运，并支持高水平的活性神经元核中的 NFKB（其中 NFKB 刺激靶基因的转录）。这种 Htt 的新功能受到 polyQ 扩展的损害；作者认为，这种损伤可能导致 HD 的病因。

细胞凋亡和神经变性

Portera-Cailliau 等人（1995 年）等人提供了证据表明细胞凋亡是亨廷顿病中细胞死亡的一种方式。Apopain（ 600636 ）是线虫半胱氨酸蛋白酶死亡基因产物（CED-3）的人类对应物，在导致细胞凋亡的蛋白水解事件中起关键作用。戈德堡等人（1996）表明，凋亡提取物和 apopain 本身，特别是切割亨廷顿蛋白。切割速率随着亨廷顿多聚谷氨酰胺束的长度而增加，这为与 CAG 扩增相关的功能增益提供了解释。结果向研究人员表明，HD可能是一种不适当的细胞凋亡障碍。

萨杜等人（1998）研究了突变亨廷顿蛋白通过使用重现亨廷顿病中所见神经变性特征的细胞模型诱导神经变性的机制。当转染到培养的纹状体神经元中时，突变亨廷顿蛋白通过凋亡机制诱导神经变性。抗凋亡化合物或神经营养因子保护神经元免受突变亨廷顿蛋白的影响。阻断突变亨廷顿蛋白的核定位抑制了其形成核内包涵体和诱导神经变性的能力。然而，夹杂物的存在与亨廷顿诱导的死亡无关。突变亨廷顿蛋白转染的纹状体神经元暴露于抑制内含物形成的条件导致突变亨廷顿蛋白诱导的死亡增加。这些发现表明突变亨廷顿蛋白在细胞核内起作用以诱导神经变性。然而，核内包涵体可能反映了一种防止亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡的细胞机制。

克拉克等人（2000）研究了 12 种光感受器变性模型、经历兴奋毒性细胞死亡的海马神经元模型、小脑变性小鼠模型以及帕金森（ 168600 ）和亨廷顿病模型中神经元死亡的动力学。在所有模型中，神经元死亡的动力学都是指数的，并且可以通过数学模型更好地解释，其中细胞死亡的风险保持不变或随着年龄的增长呈指数下降。这些动力学反对累积损伤假设；相反，任何神经元的死亡时间都是随机的。克拉克等人（2000）认为他们的发现最简单地被“1-hit”生化模型所适应，其中突变使神经元处于突变稳定状态，单个事件随机引发细胞死亡。该模型似乎对许多形式的神经退行性变很常见，并且对治疗策略具有影响，因为通过治疗可以挽救突变神经元的可能性不会因年龄而降低，因此在疾病的任何阶段进行治疗都可能带来益处。

Wyttenbach 等人使用 HD 的细胞模型（2002）确定了热休克蛋白 HSP27（见602195）作为 polyQ 介导的细胞死亡的抑制剂。与 HSP40 和 HSP70 伴侣相比，HSP27 抑制 polyQ 死亡而不抑制 polyQ 聚集。虽然通过抑制线粒体释放细胞色素 c 可以减少 polyQ 诱导的细胞死亡，但 HSP27 的保护受其磷酸化状态的调节，并且不依赖于其与细胞色素 c 结合的能力。然而，突变亨廷顿蛋白导致神经元和非神经元细胞中活性氧（ROS）水平升高。ROS 导致细胞死亡，因为 N-乙酰-L-半胱氨酸和还原形式的谷胱甘肽都抑制了 polyQ 介导的细胞死亡。HSP27 降低了表达突变亨廷顿蛋白的细胞中的 ROS，这表明这种分子伴侣可以保护细胞免受氧化应激。

线粒体功能障碍

霍顿等人（1995）使用连续稀释 PCR 证明与正常对照相比，亨廷顿病患者颞叶中常见的 4977 核苷酸线粒体 DNA 缺失增加了 11 倍。亨廷顿病额叶的水平高出 5 倍，而枕叶和壳核缺失水平与对照水平相当。作者假设线粒体 DNA 缺失率的增加可能是由于亨廷顿病患者线粒体产生的氧自由基增加所致。顾等人（1996）证明尾状核线粒体呼吸链明显缺乏，但亨廷顿病患者的血小板没有。

相对于突变亨廷顿蛋白引起神经变性的机制，Panov 等人（2002）表明来自 HD 患者的淋巴母细胞线粒体具有较低的膜电位，并且在较低的钙负荷下去极化比来自对照的线粒体。他们在表达全长突变亨廷顿蛋白的转基因小鼠的脑线粒体中发现了类似的缺陷，并且这种缺陷在病理或行为异常发生之前几个月。通过电子显微镜，他们确定了神经元线粒体膜上的 N 端突变亨廷顿蛋白，并通过将正常线粒体与含有异常长的聚谷氨酰胺重复序列的融合蛋白一起孵育，重现了人类患者和转基因动物中看到的线粒体钙缺陷。因此，线粒体钙异常发生在 HD 发病机制的早期，可能是突变亨廷顿蛋白对细胞器的直接影响。

Trushina 等人（2004）发现全长突变 Htt 的表达在体外和在体内的整个小鼠中损害了小鼠神经元中的囊泡和线粒体转移。特别是，线粒体在转基因动物的神经元中逐渐固定化并更频繁地停止。这些缺陷发生在发育早期，在可测量的神经或线粒体异常开始之前。与功能的进行性丧失一致，野生型 Htt、转移马达和线粒体成分被人类 HD 影响的大脑中的突变 Htt 选择性隔离。Trushina 等人（2004）得出结论，突变 Htt 聚集了隔离 Htt 和转移机制的组件，导致线粒体运动丧失并最终导致线粒体功能障碍。

在 STHdh（Q111）敲入纹状体细胞中，Seong 等人（2005）发现青少年发病的 HD CAG 重复与线粒体 ATP 低和线粒体 ADP 摄取减少有关。这种代谢抑制与通过 NMDA 受体增强的 Ca（2+）流入有关，当受阻时会导致细胞 ATP/ADP 增加。在 40 个具有非 HD CAG 长度（9 到 34 个单位）或导致 HD 的等位基因（35 到 70 个单位）的人类淋巴母细胞系中，ATP/ADP 与 2 个等位基因 HD CAG 重复序列中较长的一个负相关。非高清和高清范围。因此，亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺束似乎在依赖 Ca（2+）的过程中调节线粒体 ADP 磷酸化，从而满足 HD 发病机制的遗传标准。宋等人（2005）假设细胞能量状态的异常可能导致 HD 纹状体神经元的脆弱性。

Cui 等人使用来自野生型小鼠和 HD 敲除小鼠的纹状体神经元细胞系（2006）表明突变亨廷顿蛋白通过抑制转录共激活因子 Pgc1a（ 604517 ）的表达来破坏线粒体功能。突变体亨廷顿蛋白通过与启动子结合并干扰 Creb（ 123810 ）/Taf4（ 601796 ）来抑制 Pgc1a 转录）依赖的转录途径对 Pgc1a 表达的调节至关重要。Pgc1a 敲除小鼠与 HD 敲除小鼠的杂交导致 HD 小鼠纹状体神经元的神经变性和运动异常增加。Pgc1a 的表达部分逆转了突变亨廷顿蛋白在培养的大鼠纹状体神经元中的毒性作用，并且慢病毒介导的纹状体中 Pgc1a 的传递为转基因 HD 小鼠提供了神经保护。崔等人（2006）得出结论，PGC1A 在 HD 发病机制的早期阶段在控制能量代谢中起关键作用。

Greenamyre（2007）回顾了这样的假设，即在 HD 患者中，PGC1A 调节的基因转录存在缺陷，导致 PGC1A 调节的线粒体和抗氧化基因的表达降低。通过这种方式，PGC1A 在以前不相关的机制之间提供了一个似是而非的联系：转录失调和线粒体损伤。这些研究强调了 PGC1A 和神经退行性疾病的作用，并提出了增加 PGC1A 表达或功能可能对 HD 和其他神经退行性疾病具有治疗作用的可能性。

萨松等人（2015）指出突变 HTT 会导致线粒体去极化和断裂，并促进促凋亡蛋白的激活，包括 BNIP3（ 603293 ）、BAX（ 600040 ）和 BAK（BAK1; 600516 ）。他们发现，缺乏 Bnip3 的小鼠胚胎成纤维细胞，但不是同时缺乏 Bax 和 Bak 的小鼠胚胎成纤维细胞，对突变人类 HTT 表达诱导的线粒体去极化、碎裂和细胞死亡具有抗性。在小鼠纹状体神经元 HD 模型中，缺乏线粒体定位和功能所需的跨膜结构域的显性失活 Bnip3 突变体的表达部分挽救了线粒体病理学和细胞死亡。萨松等人（2015）得出结论，突变 HTT 诱导的线粒体功能障碍取决于 BNIP3，而不是 BAX 或 BAK。

其他疾病机制

施瓦茨等人（1988）证明与对照脑相比，在 HD 脑中喹啉的直接生物合成酶 3-羟基邻氨基苯甲酸加氧酶（ EC 1.13.11.6 ）的活性增加。这种增加在纹状体中尤为明显，众所周知，纹状体在 HD 中表现出最显着的神经细胞损失。因此，HD 大脑具有异常高的产生内源性“兴奋毒素”喹啉酸（一种色氨酸代谢物）的能力。

米勒等人（2003）指出大鼠 Csp 结合异源三聚体 G 蛋白（见139320）并促进 G 蛋白抑制 N 型钙通道（见601012）。他们表明，人类亨廷顿蛋白的 N 末端片段具有扩展的聚谷氨酰胺束，阻断了 Csp 与 G 蛋白的结合，并消除了 Csp 的补品 G 蛋白对 N 型钙通道的抑制作用。相反，没有扩展的多聚谷氨酰胺束的 N 末端亨廷顿蛋白片段不会改变 Csp 与 G 蛋白的结合，并且对 Csp 的通道抑制没有影响。

Trushina 等人使用定量单细胞分析和延时成像（2003）跟踪突变亨廷顿蛋白的亚细胞定位。起初，突变蛋白定位于细胞质。随着受影响的细胞失去神经突并开始失去其形态并准备凋亡，突变蛋白及其N-末端片段定位于细胞核。然而，核积累的阻断和核进入都没有阻止细胞死亡，这表明核进入不是毒性的起始事件。进一步的分析表明，全长突变亨廷顿蛋白结合并破坏了细胞质中的微管；用紫杉醇稳定微管导致细胞存活增加。Trushina 等人（2003）假设涉及微管的细胞质功能障碍是 HD 神经元毒性的主要事件，导致细胞过程中断，例如囊泡转移、细胞核解体和细胞死亡。

Bezprozvanny 和 Hayden（2004）回顾了钙信号中断在 HD 发病机制中的作用。假定的机制包括破坏线粒体钙稳态、增强某些导致钙流入的 NMDA 受体和增加 ITPR1 的敏感性。钙超载可能引发 HD 中度棘纹状体神经元的凋亡。

由突变蛋白形成的细胞内淀粉样蛋白样内含物是由 HD 中的聚谷氨酰胺扩张和眼咽肌营养不良（OPMD; 164300）中聚腺苷酸结合蛋白-2（PABP2; 602279）中的聚丙氨酸扩张引起的。鲍等人（2004）发现了这些疾病之间的进一步相似之处：正如在 HD 中观察到的那样，他们证明 HSP70（ 601113 ）和 HDJ1 与 OPMD 患者肌肉组织中的 PABP2 聚集体共定位，并且 HSP70 的过表达减少了突变 PABP2 聚集体的形成。

查文等人（2005）证明低剂量的多巴胺与突变的亨廷顿蛋白协同作用以激活培养的小鼠纹状体细胞中的促凋亡 c-Jun（ 165160 ）/JNK（参见601158 ）途径。多巴胺还通过 D2 受体（DRD2; 126450 ）增加突变亨廷顿蛋白的聚集形成。这些作用分别被 JNK 通路的选择性抑制剂和 DRD2 拮抗剂阻断。查文等人（2005 年）表明，在衰老过程中，多巴胺的自动氧化增加，从而导致纹状体中活性氧的增加，可以增强突变亨廷顿蛋白诱导的 c-Jun/JNK 通路的激活，这种激活在成年期变得明显。

彼得森等人（2005）描述了R6/2 亨廷顿小鼠和亨廷顿患者的下丘脑外侧下丘脑产生食欲素（HCRT; 602358 ）的神经元的显着萎缩和丧失。与动物模型和食欲素功能受损的患者相似，R6/2 小鼠出现嗜睡症。与野生型同窝小鼠相比，终末期 R6/2 小鼠下丘脑外侧食欲素神经元的数量和脑脊液中食欲素的水平降低了 72%，这表明食欲素可用作反映神经变性的生物标志物。

通过对 HD 患者脑组织的神经病理学研究，Shelbourne 等人（2007）发现与神经胶质细胞相比，神经元中突变的 HTT 等位基因的体细胞不稳定性更大。纹状体神经元尤其受到影响。从患有更晚期疾病的患者中观察到更大的体细胞突变长度增加。在 HD 小鼠模型中观察到类似的发现。在小鼠中，纹状体中间神经元的突变长度增益往往小于泛纹状体神经元。研究结果表明，在重复扩增长度的脆弱性方面存在组织和细胞类型的差异，脑组织中的体细胞重复扩增可以比遗传等位基因大 2 到 3 倍。证据还支持这样的假设，即突变长度的体细胞增加可能在疾病的进行性中起作用。

Jain 和 Vale（2017）表明，重复扩增为多价碱基配对创造了模板，这导致纯化的 RNA 在体外以与亨廷顿病（ 143100 ）、脊髓小脑共济失调（例如164400 ）中观察到的相似的关键重复数进行溶胶-凝胶转变）、强直性营养不良（例如，160900）和 FTDALS1（105550）。在人类细胞中，RNA 病灶通过含有重复序列的 RNA 的相分离形成，并且可以被体外破坏 RNA 凝胶的试剂溶解。Jain 和 Vale（2017）得出结论，与蛋白质聚集障碍类似，他们的结果表明 RNA 的序列特异性凝胶化可能是神经系统疾病的一个促成因素。

▼ 诊断

产前诊断

Harper 和 Sarfarazi（1985）指出，可以在产前诊断中进行预测性测试，而无需确定有风险的父母的状态。例如，如果胎儿的受累祖父母已故，另一位祖父母是基因型BB，而有风险的父母是AB与CC个体结婚，如果是BC，胎儿不太可能遗传HD，而风险是如果胎儿是 AC，则为 50%。BC 胎儿受到影响的可能性是重组的函数。布洛赫和海登（1987）指出这种“没有消息”或“好消息”的选择会产生一些重要的后果。“没有消息”的结果将胎儿遗传 HD 基因的风险从 25% 增加到约 50%；因此，获得这些信息的人可能需要长期支持。此外，将处于危险中的孩子的状况与处于危险中的父母的状况联系起来的影响可能比人们意识到的更严重。

夸雷尔等人（1987）建议 G8 标记在 HD 排除测试中的有用性。他们引用了对来自世界各地的 52 个家族的研究，表明在重组分数约为 5 cM 时，最大总 lod 得分为 75.3。95% 置信区间为 2.4 和 6.5 cM，没有证据表明存在多位点异质性。该标记可用于症状前预测测试或妊娠排除测试，其中对父母的估计风险不会改变。在排除测试的情况下，对家庭结构的要求要宽松得多。在南威尔士，他们发现近 90% 的夫妇具有排除测试所需的最低结构，而对于症状前预测测试，只有 15% 具有理想的 3 代家庭结构，只有 10% 具有适当扩展的 2 代家庭. 无论考虑哪种测试，G8 单倍型的分布都呈现出相同的困难；只有大约三分之二的夫妻会提供信息。如果胎儿获得受影响祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险与父母相同，即 50%。如果胎儿具有未受影响的祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险为 2.5%。如果尽管测试结果不利但仍不能接受终止妊娠，并且随后在第 2 代父母中出现 HD，那么将立即知道 HD 也可能在后代中出现，因为它们的风险是相同的（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，只有大约三分之二的夫妻会提供信息。如果胎儿获得受影响祖父母的G8单倍型，那么胎儿的风险与父母相同，即50%。如果胎儿具有未受影响的祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险为 2.5%。如果尽管测试结果不利但仍不能接受终止妊娠，并且随后在第 2 代父母中出现 HD，那么将立即知道 HD 也可能在后代中出现，因为它们的风险是相同的（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，只有大约三分之二的夫妻会提供信息。如果胎儿获得受影响祖父母的G8单倍型，那么胎儿的风险与父母相同，即50%。如果胎儿具有未受影响的祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险为 2.5%。如果尽管测试结果不利但仍不能接受终止妊娠，并且随后在第 2 代父母中出现 HD，那么将立即知道 HD 也可能在后代中出现，因为它们的风险是相同的（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，如果胎儿具有未受影响的祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险为 2.5%。如果尽管测试结果不利但仍不能接受终止妊娠，并且随后在第 2 代父母中出现 HD，那么将立即知道 HD 也可能在后代中出现，因为它们的风险是相同的（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，如果胎儿具有未受影响的祖父母的 G8 单倍型，则胎儿的风险为 2.5%。如果尽管测试结果不利但仍不能接受终止妊娠，并且随后在第 2 代父母中出现 HD，那么将立即知道 HD 也可能在后代中出现，因为它们的风险是相同的（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，夸雷尔等人（1987）告诉夫妻，如果由于某种原因终止妊娠是不可接受的，那么排除测试将是不合适的。

米兰等人（1989）指出不要获得比排除或包括胎儿 HD 诊断所需的更多信息的重要性。在他们研究的一个家庭中，胎儿受到影响的概率接近 50%，可以从胎儿的基因型、2 位父母和未受影响的胎体祖父推断出来。对父亲未受影响的外祖母的基因分型在一定程度上降低了（从 47% 到 42%）孕体 HD 的风险；然而，它冒着对父亲进行 HD 诊断的风险，而且这些信息对于遗传咨询来说确实是不必要的。从 1986 年起，向格拉斯哥一家遗传咨询诊所就诊的未选择的夫妇提供了有关 HD 产前排除测试的信息。在此期间，10 对夫妇接受了 13 次产前检查，如果结果表明胎儿携带 HD 基因的风险很高（几乎 50%），则表示有意停止妊娠。尽管鉴定出 9 个胎儿携带 HD 基因的风险接近 50%，但只有 6 个这样的妊娠被终止。在接下来的 3 次高危妊娠中，母亲都做出了“最后一个小时”的决定，不接受预定的妊娠早期终止妊娠。

Bloch 和 Hayden（1990）反对对有亨廷顿病风险的儿童进行检测，并质疑 DNA 检测在支持成年期或儿童期 HD 诊断方面的有用性。他们反对在收养案件中进行测试，因为这会对孩子的成长和教育产生负面影响，并且必须坚持被测试者的自主原则。只有当父母准备根据产前检查的结果决定继续怀孕时，才会在他们的实践中进行产前检查。父母被告知，产前检测类似于检测未成年孩子。在Bloch 和 Hayden 的节目中（1990），进行了 8 次排除性产前检查，其中 5 次导致胎儿风险增加。其中4人，父母决定终止妊娠。

根据Tolmie 等人的经验（1995 年），在接受 HD 产前排除测试的夫妇中，由于遗传适应症而进行妊娠早期终止妊娠的决定的后期逆转很常见。

成人测试

Meissen 等人报告了使用 D4S10 RFLP 进行预测测试的早期结果（1988 年）。麦克唐纳等人（1989）在遗传上表征了 5 个在 HD 症状前诊断中有价值的信息丰富的多等位基因 RFLP。莫里斯等人（1989）和克劳福德等人（1989）概述了与 HD 症状前预测测试项目相关的问题。

正电子发射断层扫描（PET 扫描）显示尾状核中葡萄糖摄取的丧失可能是症状前阶段的重要指示（Hayden 等人，1986 年）。葡萄糖的低代谢先于组织损失和尾状核萎缩。马齐奥塔等人（1987）使用 PET 研究了 58 名有 HD 风险的临床无症状患者、10 名有症状的 HD 患者和 27 名对照者的脑葡萄糖代谢。他们发现 31% 的处于危险中的人表现出尾状核代谢异常，与患者在性质上相同。考虑到每个有风险的受试者的年龄和受影响父母的性别，他们对无症状组成员的个体风险估计值进行平均，并估计该组具有临床未表达的 HD 基因的概率为 33.9%——与发现的代谢异常的百分比非常吻合。

威金斯等人（1992）根据加拿大基因检测计划的 135 名参与者的观察结果，报告了 HD 预测性检测的心理后果。参与者根据他们的测试结果分为 3 组：风险增加组（37 人）；风险降低组（58 人）；和风险没有变化的组（40人）。他们表明，预测测试对那些收到表明遗传基因风险增加或减少的人的心理健康有益。美国亨廷顿病协会主席 Catherine V. Hayes（1992）在随附的社论中描述了成长为“有风险”的人并进行基因检测意味着什么。

Read（1993）评论说，与 HD 测试相关的问题与 HIV 测试的问题相似。需要进行家庭研究的 HD 检测的 10 年给了临床遗传学家制定适当程序的机会。为了确保症状前检测始终是自愿的，并且只有在充分知情的患者充分考虑后才进行，我们付出了巨大的努力。坚决不鼓励对儿童进行测试。必须继续这些做法。

克雷默等人（1994）报道了一项全球研究，评估 CAG 扩展作为诊断测试的敏感性和特异性。该研究覆盖了来自 43 个国家和种族的 565 个家庭，其中 1,007 名患者的体征和症状与 HD 诊断相符。其中，995 个具有扩展的 CAG 重复，包括 36 到 121 个重复；灵敏度 = 98.8%，95% 置信限 = 97.7-99.4。对敏感性估计有贡献的是 12 名先前诊断为 HD 的患者，其中 CAG 重复次数在正常范围内。对这些的重新评估确定 11 人具有非典型的 HD 临床特征。在 1,595 条对照染色体中的 1,581 条（99.1%）中，CAG 重复次数在 10 到 29 之间。其余 14 条对照染色体有 30 或更多重复，其中 2 条染色体具有 37 和 39 重复的扩增。对 113 名患有其他经常与 HD 混淆的神经精神疾病的受试者进行了特异性估计。在这些疾病中发现的重复次数与在正常人类染色体上发现的重复次数相似，并且与 HD 没有重叠；特异性 = 100%，95% CI = 95.5-100。该研究证实，CAG 扩增是全球 HD 的分子基础。

Decruyenaere 等人（1996 年）在 1 年后检查了 HD 预测测试对 53 名患者的心理影响。作者发现测试结果对生殖决策有明确的影响，并且患者测试后自我强度的唯一最佳预测指标是患者测试前的自我强度。他们得出的结论是，选择 HD 测试的人本身就是一个自我选择的群体，具有良好的自我力量和积极的应对策略。

盖勒拉等人（1996）报道理想情况下应进行一系列 3 次 PCR 反应以排除亨廷顿病。他们回顾了亨廷顿蛋白基因含有不稳定的多聚谷氨酰胺编码（CAG）n 重复序列的证据，该重复序列位于蛋白质的 N 末端部分，开始于第一个 ATG 密码子（ 613004.0001 ）下游的 18 个密码子。不稳定的（CAG）n 重复序列位于中等多态性多脯氨酸编码（CCG）n 重复序列的上游。盖勒拉等人（1996）进一步指出，文献中的一些报告表明，在正常受试者中，（CAG）n 多聚谷氨酰胺重复序列的数量范围为 10 到 36，而在 HD 患者中，它的范围为 37 到 100（CCG）n 多聚脯氨酸重复序列可能会有所不同在受影响的个体和正常个体中，大小在 7 到 12 个重复之间。他们报告了 2 个家族的 HD 染色体中 CAA 三核苷酸缺失（核苷酸 433-435）的发生，由于其在常规反义引物 hd447 中的位置，如果仅扩增（CAG）n 束，则会阻碍 HD 突变检测。因此，Gellera 等人（1996）强调了使用一系列 3 种诊断 PCR 反应的重要性：一种仅扩增（CAG）n 束，一种仅扩增（CCG）n 束，一种扩增整个区域。

HD的第一个预测测试是基于对连锁多态性DNA标记的分析。准确性的限制包括标记和突变之间的重组、谱系结构以及来自家庭成员的 DNA 样本的可用性。随着对 HD 突变的直接测试的可用性，Almqvist 等人（1997 年）在测试个人要求时评估了通过链接方法获得的结果的准确性。对于 6 名这样的人，测试之间存在显着差异：3 人从风险降低变为风险增加，而另外 3 人的风险降低。

哈珀等人（2000）回顾了英国 10 年内症状前检测的数据共进行了 2,937 次检测，其中 2,502 次基于特定突变检测：其中 93.1% 的人有 50% 的先前风险，其中 58.3%女性; 41.4% 为异常或高风险，其中 29.4% 为 60 岁或以上的受试者。几乎所有的测试都是在国家卫生服务遗传中心进行的，并有明确的遗传咨询方案。

Lindblad（2001）讨论了当有 25% 的 HD 风险的成年儿童希望进行检查，但有 50% 的风险的父母拒绝进行检查时出现的一些伦理问题。如果孩子检测呈阳性，父母的遗传状况也会被披露。在这种情况下，无论选择何种行动方案，都可能侵犯儿童或父母的道德合法利益（产前检测也会出现同样的困境）。Lindblad（2001）得出结论，在这种情况下，应该从联动原则的排除测试开始。她认为，与直接突变分析相比，这种方式造成的伤害更小。

通过使用多变量支持向量机分析来自 25 个症状前 HD 基因携带者的扩散张量 MRI 数据，Kloppel 等人（2008）确定了壳核和胼胝体前部的结构性大脑变化模式，与对照组显着不同。该模式能够将 82% 的扫描正确分类为突变携带者或对照。此外，概率纤维跟踪检测到额叶皮层和尾状核之间连接的变化，其中很大一部分在控制自愿眼跳方面发挥作用。自愿性眼跳在症状前突变携带者中特别受损，是运动异常的早期临床征兆。在 14 名携带者中，自愿扫视受损与连接额叶皮层和尾状体的纤维追踪流线较少之间存在相关性，表明这些白质束的选择性脆弱性。

克洛佩尔等人（2009）使用 T1 加权 MRI 扫描来评估 96 名症状前突变携带者的全脑结构变化，其中估计的临床表现时间基于年龄和 CAG 重复长度。在 5 年内至少有 33% 的机会出现 HD 迹象的个体在 69% 的时间被正确分配到突变携带者组。该准确度低于Kloppel 等人报告的准确度（2008）使用扩散加权分析。然而，Kloppel 等人研究的准确性。当先验地选择受疾病影响的区域（即尾状头部）进行分析时，（2009 年）提高到 83%。当 5 年内出现症状的概率低于 10% 时，结果并不比偶然性好。克洛佩尔等人（2009）指出，T1 加权 MRI 扫描比Kloppel 等人的研究中使用的扩散加权成像更容易获得（2008 年）。

鉴别诊断

华纳等人（1994 年）在一组 368 名患有精神疾病（包括精神分裂症、早老性痴呆和老年性痴呆）的患者中寻找可能遗漏的亨廷顿病病例。一名死于 88 岁的精神分裂症患者的 CAG 重复大小为 36；一名 68 岁的患者死于阿尔茨海默病类型的早老性痴呆，其 CAG 重复大小为 34。两名患者均没有亨廷顿病的神经病理学或临床证据。

▼ 临床管理

佩瑟等人（1995）在 73 名亨廷顿病患者的队列中发现 d-α-生育酚治疗没有有益效果。然而，术后分析表明可能对病程早期患者的神经系统症状产生有益影响。

神经和干细胞移植是神经退行性疾病的潜在治疗方法，例如将特定的定型神经母细胞（胎儿神经元）移植到成人大脑。在动物研究的鼓励下，人类胎儿纹状体组织移植治疗亨廷顿病的临床试验最初在南佛罗里达大学进行。在该系列中，1 名患者在移植后 18 个月死于与手术无关的原因。弗里曼等人（2000）报告的尸检结果表明，来自人类胎儿纹状体组织的移植物在移植到亨廷顿病患者体内后至少可以存活、发育并不受潜在疾病过程的影响，至少 18 个月。纹状体投射和中间神经元的选择性标记显示移植区域明显受宿主酪氨酸羟化酶纤维支配。没有包括小胶质细胞和巨噬细胞在内的免疫排斥的组织学证据。值得注意的是，在移植的胎儿组织中没有发现典型的 HD 神经病理学的突变亨廷顿蛋白的神经元蛋白聚集体。

Friedlander（2003）讨论了神经退行性疾病中的细胞凋亡和半胱天冬酶。介导细胞死亡的机制的激活可能与神经系统疾病有关，这一事实使这些途径成为有吸引力的治疗靶点。他们指出，针对神经退行性疾病（亨廷顿病和 ALS）的细胞凋亡抑制剂（米诺环素）的临床试验正在进行中（Fink 等人，1999 年；Chen 等人，2000 年）。

多种生长因子已被证明可诱导细胞增殖和神经发生。这是Curtis 等人提出的（2003）认为，如果可以通过使用可增加神经祖细胞形成、神经迁移和神经成熟速率的外源性生长因子或药物在药理学上增强内源性神经替代的潜力，那么细胞损失的速率可能会减慢，并观察到临床改善。

拉维库马尔等人（2003）表明 GLUT1 过表达的保护作用与细胞模型中亨廷顿外显子 1 聚集减少有关。当细胞在升高的葡萄糖浓度（8 g/l）中培养时，观察到突变亨廷顿蛋白的聚集减少和清除增加。8 g/l 2-脱氧葡萄糖（2DOG）模拟了这些效果，但 8 g/l 3-O-甲基葡萄糖没有模拟这些效果，这表明生化介质可能是 6-磷酸葡萄糖。通过升高的葡萄糖（8 g/l）和 2DOG 增加对突变亨廷顿蛋白的清除与增加的自噬和减少的 MTOR（FRAP1; 601231 ）、S6K1（ 608938 ）和 AKT 的磷酸化相关。拉维库马尔等人（2003）得出的结论是，提高细胞内葡萄糖/葡萄糖-6-磷酸盐水平可通过 mTOR 和可能的 AKT 增加自噬来降低突变亨廷顿蛋白毒性。

动物和人类研究都表明，胚胎神经元或干细胞的移植为帕金森病（ 168600 ）、亨廷顿病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了潜在的治疗策略。柯蒂斯等人（2003）研究了神经发生是否发生在成人大脑尾状核附近的室管膜下层，以响应 HD 中尾状核的神经变性。使用细胞周期标志物增殖细胞核抗原（PCNA; 176740 ）、神经元标志物 β-III-微管蛋白和胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP; 137780 ）检查死后对照和 HD 人脑组织）。他们观察到与对照大脑相比，室管膜下层和 HD 的细胞增殖显着增加。在 HD 组中，细胞增殖程度随着病理严重程度和 HD 基因中 CAG 重复次数的增加而增加。最重要的是，PCNA+ 细胞共表达 β-III-微管蛋白或 GFAP，表明在患病人脑的室管膜下层中产生了神经元和神经胶质细胞。结果提供了患病成人大脑中祖细胞增殖和神经发生增加的证据，并进一步表明了人脑的再生潜力。

拉维库马尔等人（2004）提供的数据为诱导自噬治疗 HD 的潜力提供了原理证明。他们表明，哺乳动物雷帕霉素靶点（MTOR; 601231 ）在细胞模型、转基因小鼠和人脑中被隔离在聚谷氨酰胺聚集体中。这种隔离会损害 mTOR 的激酶活性并诱导自噬，这是突变亨廷顿蛋白片段的关键清除途径。这可以防止聚谷氨酰胺毒性。

程等人（2013）报道了 miR196a（ 608632 ）在细胞、转基因小鼠模型和源自 1 个 HD 个体的人诱导多能干细胞（HD-iPSC）中对 HD 的有益影响。在体外结果中，突变 HTT（ 613004）和伴随 miR196a 过表达的病理聚集，在人胚胎肾细胞和小鼠神经母细胞瘤细胞的 HD 模型中观察到。在体内模型中，过表达 miR196a 的 HD 转基因小鼠揭示了大脑中突变 HTT 的抑制，并且还显示出神经病理学进展的改善，例如核、核内和神经纤维聚集体的减少以及晚期行为表型。最重要的是，当 HD-iPSCs 分化为神经元阶段时，miR196a 还降低了 HTT 表达和病理聚集体。程等人（2013）假设 miR196a 在 HD 中的作用机制可能是通过改变泛素-蛋白酶体系统、神经胶质增生、CREB 蛋白通路和体内几种神经元调节通路。

大不里士等人（2019 年）报告了一项针对 46 名早期亨廷顿病成人的反义寡核苷酸的随机、双盲、多次递增剂量 1-2a 期试验的结果，该试验旨在抑制 HTT mRNA。患者以 3:1 的比例随机分组，每 4 周进行一次鞘内注射，共 4 剂。没有严重的不良事件，并且在脑脊液中观察到突变亨廷顿蛋白的剂量依赖性减少。

李等人（2019）假设与自噬体蛋白微管相关蛋白 1A/1B 轻链 3（LC3）（MAP1LC3A; 601242 ）和致病突变亨廷顿蛋白（mHTT）相互作用的化合物可能针对后者进行自噬清除. 李等人（2019）使用基于小分子微阵列的筛选来鉴定 4 种与 LC3 和 mHTT 相互作用但不与野生型 HTT 蛋白相互作用的化合物。其中一些化合物将 mHTT 靶向自噬体，以等位基因选择性方式降低 mHTT 水平，并在亨廷顿病的苍蝇和小鼠模型中挽救细胞和体内与疾病相关的表型。李等人（2019）进一步表明，这些化合物与 mHTT 的扩展多聚谷氨酰胺链相互作用，还可以降低突变共济失调蛋白-3（ATXN3; 607047）的水平，这是另一种具有扩展多聚谷氨酰胺链的致病蛋白。李等人（2019 年）得出结论，他们的研究提出了降低 mHTT 和可能具有聚谷氨酰胺扩增的其他致病蛋白的候选化合物，证明了使用自噬体束缚化合物降低致病蛋白水平的概念。

▼ 种群遗传学

亨廷顿病的发病率为每 100,000 人 4 至 7 例。Reed 和 Chandler（1958）估计密歇根下半岛公认的亨廷顿舞蹈症的频率约为 4.12 x 10（-5），杂合子的总频率约为 1.01 x 10（-4）。赖特等人（1981）估计南卡罗来纳州黑人中 HD 的最低患病率为每 100,000 人 0.97 人，约为该州白人患病率的五分之一。临床特征似乎相同。在非洲黑人中的患病率甚至更低。南卡罗来纳黑人中较高的患病率可能是由于白人混合和南卡罗来纳黑人的预期寿命比非洲黑人长。沃克等人（1981）估计南威尔士每 100,000 人中有 7.61 人患病。杂合子的频率估计约为 5,000 分之一。Simpson 和 Johnston（1989）发现苏格兰格兰屏地区的亨廷顿病患病率异常高。他们的发病率为每 100,000 人中有 9.94 人。从 98 个谱系中确定了 46 个个体。

新的突变可能很少见。Bundey（1983）得出结论：“说亨廷顿舞蹈病的新突变发生在不到 0.1% 的患者中是不正确的。我相信有证据表明真实指趾接近 10%。因此，我认为，没有已知的患病亲属不应阻止神经科医生对表现出该疾病特征性临床特征的患者诊断亨廷顿舞蹈病。她的结论特别基于适应度估计和用于估计新突变病例比例的霍尔丹公式。然而，Mastromauro 等人（1989）没有发现任何证据表明受 HD 影响的人与其未受影响的同胞或马萨诸塞州的普通人群的健康状况存在差异。

帕洛等人（1987）估计芬兰的 HD 频率为每百万 5 例，而大多数西方国家的频率为每百万 30 至 70 例。在南非黑人（0.6）、日本（3.8）和北美黑人（15）中发现频率最低。芬兰的研究结果与几乎所有源自单一来源的病例一致，并说明了创始人效应，该国许多其他疾病都证明了这一点。例如，PKU（ 261600 ）仅在 5 例中发现，而天冬氨酰糖胺尿（ 208400）已在 490 万人口中的近 200 个活病例中发现。上述声明的例外芬兰部分是奥兰群岛，那里的 HD 频率很高，但这是一个证明规则的例外：这些岛屿几个世纪以来一直暴露于其他人群（包括英国人）。

夸雷尔等人（1988）提供的数据表明，在 1973 年至 1987 年期间，北威尔士和南威尔士有 HD 风险的出生率稳步下降。Lanska 等人（1988）确定美国 HD 的总体死亡率为每年每百万人口 2.27 人。年龄别死亡率在 60 岁左右达到顶峰。Lanska 等人（1988）根据他们的经验，自杀的风险可能被夸大了。

Stine 和 Smith（1990）研究了突变、迁移、随机漂移和选择对与 HD、杂色卟啉（ 176200 ）和类脂蛋白沉积症（ 247100 ）相关基因频率变化的影响）在南非的南非荷兰语人口中。通过将分析限制在创始家族的后裔，可以排除迁移和新突变作为主要变化来源。高估随机漂移的可能影响的计算表明，漂移并不能解释这些变化。因此，这些变化一定是由自然选择引起的，并且为每个性状估计了一个选择系数。HD 基因显示的选择系数的值为 0.34，表明选择劣势而不是其他一些研究提出的优势。

在芬兰，Ikonen 等人（1992）报告了通过 RFLP 单倍型分析结合所有芬兰 HD 家族的家谱研究的进一步研究。他们发现，高比例（28%）的家庭有外国祖先。此外，大多数芬兰祖先都居住在该国的边境地区或贸易中心，遵循旧的邮政路线。观察到的由 D4S10 和 D4S43 基因座标记形成的高风险单倍型均匀分布在不同地理位置的 HD 家族中。伊科宁等人（1992）得出结论，HD 基因可能通过外国移民多次到达芬兰。

在回顾亨廷顿病流行病学的基础上，Harper（1992）预测未来的分子研究将表明在 HD 基因座上发生了超过 1 个突变。将发现极少数突变，可能是一个常见的突变，可以解释欧洲血统人群中的大多数 HD 病例。任何主要的突变都可能具有极其古老的起源，可能可以追溯到几千年前。北欧没有单一的焦点是这种主要突变的起源点。表型与特定突变的相关性很差。

梁等人（1992）指出，在 1984-1991 年期间，香港华人的 HD 患病率为 3.7/百万。他们将患者的祖先主要追溯到沿海省份，并提出中国 HD 有欧洲血统。他们发现男性占优势：63 名男性对 26 名女性。他们没有就香港华人的原籍省份发表评论。

Almqvist 等人（1994）为 23 个不同的 HD 家族构建了单倍型，占瑞典亨廷顿病登记册中 233 个已知 HD 家族的 10%。观察到十种不同的单倍型。HD基因内的2个多态性标记分析表明，瑞典的HD突变至少有3个起源。其中一种单倍型占家族的 89%，表明来自单一祖先。

鲁宾斯坦等人（1994）通过对来自 5 个不同人群和 10 种不同灵长类动物的 CAG 等位基因进行分类，研究了 HD 的进化。通过计算机模拟，他们发现人类等位基因从较短的灵长类祖先扩展而来，并表现出不寻常的不对称长度分布。他们认为 HD 进化的关键因素是对较长等位基因的简单的长度依赖性突变偏向，他们预测，在没有干扰的情况下，三核苷酸重复序列的扩展将继续并加速，导致 HD 的发病率不断增加。增田等人（1995）证明日本 HD 患者的 CAG 重复次数范围为 37 至 95 次，而正常对照组为 7 至 29 次。西方的 HD 染色体与（CCG）7 重复序列密切相关，紧邻 CAG 重复序列的 3 素数，而日本 HD 染色体被发现与（CCG）10 重复序列存在强连锁不平衡。日本的 HD 发病率不到西方国家患病率的十分之一。有人认为，低频反映了西欧起源，并通过移民遗传到日本。关于 CAG 重复和 CCG 重复关联的单倍型发现表明在日本病例中具有孤立的起源和创始人效应。

莫里森等人（1995）在北爱尔兰几乎完全确定了 HD，该地区人口为 150 万，1991 年的患病率为 6.4/100,000。杂合子频率的估计值在 10 到 11 x 10（-5）之间。直接和间接突变率分别为 0.32 x 10（-6）和 1.05 x 10（-6）。受影响的 HD 人群的遗传适应性增加，但高危人群的遗传适应性降低。HD 患者的生育率并未降低，但高危人群似乎积极限制了他们的家庭规模。造成这种情况的因素包括，除其他外，对发展 HD 的恐惧和家庭的遗传咨询。

斯克林杰等人（1995）描述了一名来自喀土穆的 40 岁苏丹男子的典型 HD 病例，其中 HD 基因显示 51 个 CAG 重复。怀疑他的母亲和他已故的 16 岁儿子也受到影响。

西尔伯等人（1998）描述了亨廷顿病，在 5 个不同种族的南非黑人家庭中证实了 HD 基因的扩增。

法鲁什等人（2001）描述了一种分析进行性遗传疾病流行病学的新方法，该方法通过测量突变流来量化人群中疾病的进展速度。他们将该方法应用于高清。在具有 42 个或更多 CAG 三核苷酸序列重复的个体中，该疾病是 100% 外显性的。疾病等位基因流量的测量提供了对整个人群流量的最低估计，并暗示每一代 HD 的新突变率是目前已知病例的 10% 或更多（95% 置信区间为 6-14%）。对流动模式的分析表明，重复长度小于 44 的系统确定性不足。对于具有 40 个重复的个体，确定性下降到低于 50%，而对于具有 36 到 38 个重复的个体，确定性下降到低于 5%。法鲁什等人（2001）指出，临床医生不应假设 HD 在已知谱系之外是罕见的，或者大多数病例在 50 岁以下发病。

在不列颠哥伦比亚省的一项亨廷顿病研究中，Almqvist 等人基于推荐的 CAG 扩展测试（2001）发现在 CAG 扩展至少为 36 的 141 名受试者中，几乎四分之一没有 HD 家族史。一项广泛的图表审查显示，11 名患者的父母双方（他们都活到老年）都有可靠的信息，因此可能代表 HD 的新突变。这表明新的突变率比以前报道的高 3 到 4 倍。研究结果还表明，HD 的年发病率为百万分之 6.9，这比之前在识别 HD 突变之前进行的发病率研究高出 2 倍。他们确定了 5 名具有 HD 临床表现但没有 CAG 扩展的人，即基因检查。

Garcia-Planells 等人（2005）分析了来自西班牙东部巴伦西亚地区 83 个家庭的 115 名 HD 患者的 HD 突变遗传史。他们鉴定了一种单倍型 H1（基于标记rs1313770的等位基因 A 、CCG 三联体的等位基因 7 和标记rs82334的等位基因 A ），在 48 个阶段已知的突变染色体中的 47 个和使用 PHASE 构建的 166 个染色体中的 120 个中发现程序。通过构建扩展的单倍型，Garcia-Planells 等人（2005）确定与 H1 相关的 CAG 扩张起源于 4,700 到 10,000 年前。他们还观察到与祖先单倍型 H1 的不同扩展单倍型相关的不同地理区域的非均匀分布，这表明已经发生了局部创始人效应。

在一项涵盖葡萄牙所有地区的 1,772 条染色体的基于人群的研究中，Costa 等人（2006）发现最常见的 HTT 等位基因是 17 个 CAG 重复（37.9%），中间 2 类等位基因（27 到 35 个重复）占总体的 3.0%，并且有 2 个扩展等位基因（36 和 40 个重复，0.11% ）。没有地理聚类的证据。在 140 个葡萄牙 HD 家族中，有 3 种不同的创始人单倍型与 7-、9-或 10-CCG 重复序列相关，表明 HD 突变的起源不同。携带 7-CCG 重复的单倍型是最常见的。

沃比等人（2009）确定了一个单倍群，单倍群A，在4p染色体上的HTT区域包含22个SNP，与65名欧洲HD患者的HD疾病染色体（大于35个CAG重复）显着相关，但在对照组中没有。这些数据在 203 名 HD 患者的复制队列中得到证实。相同的 SNP 与疾病染色体显着相关，但有些不是，反对创始人效应。此外，CAG 重复增加 27 到 35 个的染色体也与单倍群 A 相关。具有单倍型亚群（包含 10 个 SNP 的单倍群 A1）的染色体携带 CAG 扩增的可能性高 6.5 倍。中国、日本和尼日利亚的普通人群中不存在有 CAG 扩增风险的特定单倍群 A 变体，这些国家的 HD 患病率远低于欧洲。沃比等人（2009）指出，特定 SNP 等位基因与 CAG 扩增之间的强关联可能通过使用等位基因特异性基因沉默为个性化治疗提供机会。

作为对Warby 等人的报告的回应（2009） , Falush（2009）提出了人群中 HD CAG 重复长度分布的进化模型，并认为不同单倍型中 CAG 重复长度和疾病发病率的分布可以通过创始人事件来解释。检查的每个单倍型都涉及将重复扩展至被 HD 研究人员归类为正常的长度（少于 28 个重复）。结果基于以下假设：HD CAG 重复是向上的（长度增加比减少更常见）和长度依赖性（较长的重复比短的重复突变更频繁），并且存在针对较长疾病等位基因的自然选择. 法鲁什（2009）反对在 HD 染色体进化中起作用的顺式元件。在答复中，Warby 等人（2009）发现Falush（2009）提出的建模的某些方面存在缺陷，并断言顺式元素确实在 HD 基因座处 CAG 重复序列的不稳定性中起作用。

▼ 历史

1872 年，俄亥俄州波默罗伊的乔治·亨廷顿（George Huntington）写了一篇关于“据我所知，几乎只在长岛东端存在的遗传性舞蹈病”。奥斯勒（1893）对这种疾病的描述如下：“自从亨廷顿（原文如此）以来，已经过去了 20 年，在一篇关于小舞蹈症的日常文章的后记中，用 3 或 4 段最形象地勾勒出慢性和遗传性的特征。他，他的父亲和祖父在长岛观察到的形式。与许多其他情况一样，奥斯勒关于它们的著作使这种疾病引起了普遍关注。在脚注中，他说：“几年前，我试图获取有关亨廷顿家族（原文如此）所描述的原始家庭的信息，但他们的医生说，由于对这个问题非常敏感，无法看到病人。Vessie（1932）追溯了Huntington（1872）研究的家族的祖先. 英格兰萨福克郡两兄弟的 12 代后裔中约有 1,000 例病例被确诊。Caro 和 Haines（1975）对英格兰亨廷顿基因的确切起源的通常解释（ Critchley, 1973 ; Maltsberger, 1961 ; Vessie, 1932 ）提出了不确定性。

Durbach 和 Hayden（1993）根据未发表的资料和来自他的几个后代的通讯，发表了乔治亨廷顿的个人记述。他们的叙述提供了对他作为全科医生角色的深入了解，正如其中一个人物所展示的那样，字面意思是“马车医生”，并表明他对素描、狩猎和钓鱼的爱好。

Van der Weiden（1989）给出了乔治·亨廷顿（1850-1916）和美国解剖学家乔治·萨姆纳·亨廷顿（1861-1927）的传记，并指出两人的传记数据一再混淆。

亨廷顿病代表了人类基因组计划造成的典型伦理困境，即我们知道如何诊断和我们知道如何做任何事情之间的差距越来越大。Wexler（1992）将这种困境称为泰瑞西亚斯情结。盲人提瑞西阿斯让俄狄浦斯陷入两难境地：“当智慧无益时，变得明智只是悲哀”（来自索福克勒斯的俄狄浦斯王）。Wexler（1992）将这些问题陈述如下：“你想知道你将如何以及何时死去，尤其是在你没有能力改变结果的情况下吗？这些知识是否应该免费提供？一个人如何选择学习这些重要信息？一个人如何应对答案？

根据Parrish 和 Nelson（1993）的列表，HD 是第 21 种以前未知的基本生化缺陷的遗传疾病，其中基因通过定位克隆分离。他们回顾了寻找基因的方法，并将用于 21 种疾病的方法制成表格。

▼ 动物模型

戈德堡等人（1996）生产的转基因小鼠含有具有 44 个 CAG 重复的全长人类 HD cDNA。到 1 岁时，这些小鼠没有行为异常；1 只动物在 6 个月时和 2 只动物在 9 个月时的形态测量分析显示没有变化。尽管 mRNA 表达水平很高，但在任何这些转基因小鼠中都没有证据表明 HD 基因产物。体外转染研究表明，将 120 bp 的 5-prime 非翻译区包含到 cDNA 构建体中，并且在核苷酸 2349 处存在移码突变阻止了 HD cDNA 的表达。戈德堡等人（1996）得出结论，HD的发病机制不是通过DNA-蛋白质相互作用介导的，并且具有扩展的CAG重复的RNA转录物的存在不足以引起该疾病。相反，CAG 的翻译对于 HD 的发病机制至关重要。与人类的情况相比，这些小鼠的 CAG 重复在 97 个减数分裂中非常稳定。这表明其他基因组序列可能在影响重复不稳定性方面发挥关键作用。

曼贾里尼等人（1996）产生了人类 HD 基因 5 元末端的转基因小鼠，包括启动子序列和外显子 1 携带（CAG）n 扩展约 130 个残基。在 3 个小鼠品系中，转基因在 mRNA 和蛋白质水平上普遍表达。转基因小鼠表现出具有许多 HD 特征的进行性神经学表型，包括舞蹈样运动、不自主的刻板运动、震颤和癫痫发作，以及非运动障碍成分。

曼贾里尼等人（1997 年）检查了 CAG 重复在 HD 突变转基因小鼠中的行为。他们指出，三核苷酸重复在遗传和体发生过程中是不稳定的。在强直性营养不良（DM1；160900） CTG 在转基因小鼠中重复。在这两个重复的研究中，重复的可变性很高，尽管不稳定性（在重复长度增加方面）是适度的，仅显示几个重复的波动。重复序列的体细胞不稳定性随着小鼠年龄的增长而增加，并且似乎发生在不同的组织中（可能与特定组织或细胞中转基因的表达水平相关）。在转基因重复中观察到扩增和缺失，男性遗传时有扩张的趋势，而女性遗传时有收缩的趋势。

戴维斯等人（1997）观察到携带（CAG）115 至（CAG）156 重复扩增的人类 HD 基因外显子 1 的转基因小鼠在发展出神经学表型之前形成了明显的神经元核内包涵体，其中含有亨廷顿蛋白和泛素蛋白。这些包涵体在转基因小鼠中的出现，随后是神经元核内的特征性形态学变化，与在 HD 患者活检材料中观察到的核异常惊人地相似。Scherzinger 等人进行了相关的观察（1997），他使用具有扩展 CAG 重复序列的 HD 基因的外显子 1 在大肠杆菌中生产谷胱甘肽 S-转移酶（GST）-HD 融合蛋白。通过亲和层析纯化重组蛋白。GST-HD51 融合蛋白的位点特异性蛋白水解与病理范围内的聚谷氨酰胺扩展（51 种谷氨酰胺）导致形成具有纤维状或带状形态的高分子量蛋白质聚集体。这些细丝不是由较短的融合蛋白（20 或 30 个谷氨酰胺）的蛋白水解产生的，类似于阿尔茨海默病中的搔痒朊病毒和 β-淀粉样蛋白原纤维，也类似于通过电子显微镜在神经元核内包涵体中检测到的细丝。 HD 突变的转基因小鼠。

奥德威等人（1997）将 146 个单位的 CAG 重复序列引入小鼠次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶基因（Hprt; 308000 ）。突变小鼠表达了一种含有长聚谷氨酰胺重复序列的 Hprt 蛋白。这些小鼠发展出类似于人类翻译的 CAG 重复障碍的表型。含有重复的小鼠表现出迟发的神经系统表型，进展为过早死亡和神经元核内包涵体。作者得出的结论是，CAG 重复序列不需要位于经典的重复序列障碍基因之一中即可产生神经毒性作用。

贝茨等人（1997）回顾了亨廷顿病的转基因模型。

尽管 HD mRNA 和蛋白质产物分布广泛，但进行性神经变性在位置上具有选择性，在纹状体、大脑皮层、丘脑、下丘脑和海马中出现区域性神经元丢失和神经胶质增生。雷迪等人（1998）在转基因小鼠中建立了一个实验动物模型，该模型显示出具有 16、48 或 89 个 CAG 重复的全长人类 HD cDNA 的广泛表达。只有具有 48 或 89 个 CAG 重复的小鼠表现出进行性行为和运动功能障碍，伴有纹状体、大脑皮层、丘脑和海马中的神经元丢失和神经胶质增生。

Sathasivam 等人（1999）在临床表型出现之前扩展了他们对特定大脑区域中多聚谷氨酰胺内含物的观察，并在非神经元组织中寻找多聚谷氨酰胺内含物。在转基因小鼠中，在各种有丝分裂后细胞的 CNS 外发现了内含物。这与包涵体形成的浓度依赖性成核和聚集模型一致，表明脑特异性因素对于该过程不是必需的。对骨骼肌中包涵体形成的时间和进展的详细分析表明，非中枢神经系统组织中包涵体的形成对于体内监测因其防止聚谷氨酰胺聚集的能力而选择的药剂可能是有用的，

席林等人（1999）产生的转基因小鼠表达编码亨廷顿蛋白 N 端片段（171 个氨基酸）的 cDNA，其中含有 82、44 或 18 个谷氨酰胺。表达具有 82 个谷氨酰胺重复序列（N171-82Q）的 N171 亨廷顿蛋白（N171-82Q）的稳态水平相对较低的小鼠在过早死亡之前会出现行为异常，包括失去协调、震颤、运动机能减退和步态异常。在表现出这些异常的小鼠中，在多个神经元群中发现了弥漫性核标记、核内包涵体和神经炎聚集体，这些都与亨廷顿蛋白 N 末端（17 个氨基酸）的抗体发生免疫反应。在表达 N171-18Q 的小鼠中未发现这些行为或病理表型。

谢尔伯恩等人（1999）将 HD 样突变（72-80 个 CAG 重复序列的延伸）引入内源性小鼠 HDh 基因。体内突变分析显示生殖系不稳定性显着水平，扩张、收缩和来源性别效应明显。表达全长突变蛋白的小鼠在没有急性神经变性的情况下表现出异常的社会行为。鉴于包括易怒和攻击性在内的精神变化是 HD 患者的常见发现，这些发现被认为与 HD 的某些临床特征可能是由神经元细胞严重死亡之前的病理过程引起的假设一致。这意味着 HD 的有效治疗可能需要了解和改善这些功能失调的过程，

广泛表达的突变HD基因介导缓慢进展的纹状体神经毒性的机制尚不清楚。谷氨酸受体介导的兴奋性毒性已被假设为促成 HD 发病机制。汉森等人（1999）表明表达人类 HD 基因外显子 1 且 CAG 重复数量增加的转基因 HD 小鼠受到急性纹状体兴奋性毒性损伤的强烈保护。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂喹啉酸的纹状体内输注导致野生型小鼠纹状体神经元大量死亡，但转基因 HD 同窝小鼠没有损伤。转基因HD小鼠的显着神经保护发生在它们没有出现由突变HD基因引起的任何神经系统症状的阶段。在这个阶段，未经处理的转基因小鼠的纹状体神经元和星形胶质细胞的数量没有变化，尽管纹状体体积减少了 17%。汉森等人（1999）提出突变HD基因的外显子1的存在诱导纹状体神经元的深刻变化，使这些细胞对过度的NMDA受体激活具有抵抗力。

霍奇森等人（1999）产生了酵母人工染色体转基因小鼠，以与亨廷顿病中观察到的相同的发育和组织特异性方式表达正常和突变亨廷顿蛋白。突变小鼠表现出早期的电生理异常，表明在观察到核包涵体或神经变性之前细胞质功能障碍。到 12 个月大时，小鼠在侧纹状体中出现了与 N 末端亨廷顿蛋白片段易位至细胞核相关的中等多刺神经元的选择性退化。在没有宏观或微观聚集体的情况下可能存在神经变性，这清楚地表明聚集体对于神经元死亡的开始并不是必需的。这些小鼠证明，最初的神经元细胞质毒性之后是亨廷顿蛋白的裂解，

范德伦等人（2000 年）在Mangiarini 等人开发的小鼠模型中研究了环境对亨廷顿病进展的影响（1996）. 他们发现，从小就将 HD 小鼠暴露在刺激性丰富的环境中有助于防止脑容量减少并延缓运动障碍的发作。三十只雄性 HD 小鼠被随机分配到正常或刺激环境中。正常环境是一个大型标准笼子，有日常照料，包括正常的喂养和床上用品，而环境丰富组的笼子还包含纸板、纸张和塑料物品，从 4 周大开始每 2 天更换一次。每周通过将每只老鼠放在悬挂的水平木棒末端测试运动协调性；失败被定义为持续跌倒或无法转身。在 22 周测试结束时，环境富集组中只有 1 只小鼠未能通过该测试，而此时标准环境中的所有小鼠都失败了。HD 小鼠疾病的另一个早期迹象是后爪在被尾巴短暂悬停时紧握。这种迹象的出现在环境丰富的环境中显着延迟了小鼠。此外，与非富集环境中的小鼠相比，富集环境中的 HD 小鼠的纹状体周围脑体积更大。

惠勒等人（2000）研究了突变亨廷顿蛋白基因产物在 Hdh-Q92 和 Hdh-Q111 敲入小鼠中的分布，它们分别具有 92 和 111 个谷氨酰胺的等位基因。作者观察到在中等多刺神经元中占优势的全长蛋白的核定位，以及随后形成的 N 端内含物和不溶性聚集体。这些变化显示出谷氨酰胺长度依赖性和显性遗传与野生型蛋白的募集，这向作者提出了两种替代的致病情况：谷氨酰胺束的作用可能通过改变与关键细胞成分的相互作用，或通过消耗一种对中等棘状纹状体神经元的功能和存活率。

为了了解人类亨廷顿蛋白中聚谷氨酰胺重复扩增介导的基因表达变化，Luthi-Carter 等人（2000）使用寡核苷酸 DNA 阵列分析了 R6/2 小鼠（一种转基因 HD 模型）中大约 6,000 个纹状体 mRNA。他们发现测试的 mRNA 水平降低了不到 2%。然而，在早期和晚期症状时间点（6 周龄和 12 周龄），神经递质、钙和类维生素 A 信号通路的一些编码成分。在另一个 HD 小鼠模型（N171-82Q）中也观察到类似的基因表达变化。作者得出结论，突变亨廷顿蛋白直接或间接降低了一组不同基因的表达，这些基因参与已知对纹状体神经元功能至关重要的信号通路。

李等人（2000）报道，在表达 HD 重复序列的突变小鼠中，N 末端亨廷顿蛋白片段的产生和聚集优先发生在受 HD 影响的神经元及其过程和轴突末端。突变亨廷顿蛋白的 N 末端片段在培养的纹状体神经元中形成聚集体并诱导神经炎变性。N-末端突变亨廷顿蛋白还与突触小泡结合并在体外抑制其谷氨酸摄取。李等人（2000）表明，在 HD 影响的纹状体神经元中，特别是在其神经元过程和轴突末端，N 末端亨廷顿蛋白毒性片段的特定加工和积累可能有助于 HD 的选择性神经病理学。

表达人类亨廷顿蛋白的一部分致病形式的转基因 HD 模型小鼠发展出一种行为表型，表明多巴胺能神经传递功能障碍。比布等人（2000）表明，症状前的小鼠纹状体中的多巴胺信号传导严重不足。研究结果包括选择性降低多巴胺和 cAMP 调节的磷蛋白 DARPP32（ 604399 ）以及其他多巴胺调节的中等棘状神经元的磷蛋白标志物的总水平。HD 小鼠还表现出多巴胺调节离子通道和 D1 多巴胺（ 126449 ）/DARPP32 信号级联的缺陷。这些症状前缺陷可能导致 HD 病理学。

希尔迪奇-马奎尔等人（2000）与野生型胚胎干细胞相比，调查了 Hdh（ex4/5）/Hdh（ex4/5）敲除中的 19 类细胞器，以确定任何可能受到亨廷顿蛋白缺乏症影响的细胞器。尽管大多数没有差异，但 6 类的显着变化表明亨廷顿蛋白的功能对于正常的核（核仁、转录因子斑点）和核周膜（线粒体、内质网、高尔基体和循环内体）细胞器和适当调节铁通路。此外，甲磺酸去铁胺的上调表明亨廷顿蛋白是一种铁反应蛋白。然而，过量的亨廷顿蛋白产生了与缺乏表型相似的异常细胞器，这表明亨廷顿蛋白水平对蛋白质正常途径的重要性。作者提出了蛋白质在 RNA 生物发生、转移、

特雷特尔等人（2000）比较了从野生型和 Hdh（Q111）敲入小鼠胚胎中建立的纹状体细胞系。以表位可及性为特征的全长亨廷顿蛋白的替代版本定位于参与 RNA 生物发生和膜转移的不同组核和核周细胞器。然而，突变的 STHdh（Q111）细胞也表现出其他形式的全长突变蛋白，并表现出不反映亨廷顿蛋白缺乏或过量引起的表型的显性表型。这些表型反映了突变蛋白对纹状体细胞稳态的破坏，表明了一种与其正常活性不同的额外机制。作者假设特定的应激途径，包括 p53 升高、内质网应激反应和缺氧，可能是 HD 的病理生理过程。

表达 N 末端突变亨廷顿蛋白的转基因小鼠显示核内亨廷顿蛋白积累并发展为进行性神经系统症状。抑制半胱天冬酶-1（ 147678 ）可以延长这些 HD 小鼠的存活时间。李等人（2000）报道，核内亨廷顿蛋白诱导半胱天冬酶-3（ 600636 ）的激活和培养细胞中线粒体释放细胞色素 c。结果，表达核内亨廷顿蛋白的细胞经历了凋亡。核内亨廷顿蛋白增加半胱天冬酶-1 的表达，这可能反过来激活半胱天冬酶-3 并引发细胞凋亡。作者提出，核内亨廷顿蛋白诱导的半胱天冬酶-1 水平升高可能导致 HD 相关细胞死亡。

通过量化源自 HD 的准确遗传小鼠模型的组织中单个突变等位基因的 CAG 重复大小，Kennedy 和 Shelbourne（2000）表明突变在纹状体组织中变得非常不稳定。扩张偏向的变化随着年龄的增长而增加，因此来自老年 HD 小鼠的一些纹状体细胞含有大小增加三倍的突变。作者假设这种重复不稳定性模式和伴随的多聚谷氨酰胺负荷增加可能导致 HD 中选择性神经元细胞死亡的模式，并且扩张可能通过不基于复制的机制而增加。

莱维特等人（2001）证明突变的人类亨廷顿蛋白会导致不表达内源性 Htt 的转基因小鼠睾丸中的细胞凋亡。突变体 Htt 的这种促凋亡作用完全被小鼠野生型 Htt 水平的增加所抑制，这提供了野生型 Htt 可以降低突变体 Htt 在体内的毒性的第一个证据。

林等人（2001 年）使用基因靶向产生了在 Hdh 基因中具有 150 个 CAG 重复的小鼠。这些小鼠表现出与 HD 一致的迟发性行为和神经解剖异常，包括运动任务缺陷、步态异常、反应性神经胶质增生和在纹状体中形成占优势的神经元核内包涵体。夹杂物表现出增加的胶质纤维酸性蛋白免疫反应性，这向作者表明，这些小鼠的神经元损伤与 HD 早期发现的相似。

Kovtun 和 McMurray（2001）跟踪了Mangiarini 等人产生的雄性转基因小鼠中 CAG 长度的可遗传变化（1996 年）。在生殖细胞中，扩增仅限于减数分裂后的单倍体细胞，因此在减数分裂期间不涉及同源染色体或姐妹染色单体之间的有丝分裂复制或重组。Kovtun 和 McMurray（2001）提出了一个模型，其中生殖细胞的扩增通过间隙修复产生，并且依赖于含有 MSH2 的复合物（ 609309）。当包含 CAG 三核苷酸重复的 DNA 环被密封到 DNA 链中时，在间隙填充合成过程中会发生扩增。在附睾精子中观察到重复大小向扩张的转变，表明扩张是男性生殖细胞中的减数分裂后事件，发生在精子细胞成熟为成熟精子的后期。扩张的体细胞变化与年龄有关，从接近 11 周龄开始，并持续到动物的整个生命周期。在没有 Msh2 的情况下，30 周时体细胞组织中的年龄依赖性扩张被废除，表明 Msh2 参与了体细胞扩张突变。MSH2 的缺失也完全消除了转基因细胞中的种系扩增和年龄依赖性体细胞扩增。

贾娜等人（2001）使用表达具有不同多聚谷氨酰胺长度的截短 N 末端亨廷顿蛋白的小鼠神经 2a 细胞系，以及 HD 外显子 1 的转基因小鼠，证明泛素-蛋白酶体途径参与 HD 的发病机制。蛋白酶体 20S 核心催化成分（ 176843）被重新分配到细胞和转基因小鼠模型中的聚谷氨酰胺聚集体中。蛋白酶体抑制剂显着增加了由具有 60 个谷氨酰胺重复的 N 末端亨廷顿蛋白引起的聚集体形成率，但对具有 150 个谷氨酰胺重复的 N 末端亨廷顿蛋白的聚集体形成影响很小。正常和多聚谷氨酰胺扩展的 N 末端亨廷顿蛋白都被蛋白酶体降解，但降解率与重复长度成反比。蛋白酶体成分从总细胞环境转移到聚集体，以及 N 末端亨廷顿蛋白与较长的聚谷氨酰胺降解相对较慢，降低了蛋白酶体降解其他关键靶蛋白（如 p53）的可用性。602234 ）和半胱天冬酶-3 样蛋白酶。作者得出结论，受损的蛋白酶体功能可能在聚谷氨酰胺蛋白诱导的细胞死亡中起重要作用。

彼得森等人（2001）检查了从表达携带 CAG 重复扩增的人类 HD 基因外显子 1 的转基因小鼠中分离的出生后衍生的纹状体神经元培养物。虽然野生型和突变同窝衍生培养物之间的细胞死亡没有差异，但突变纹状体神经元在单次暴露于神经毒性浓度的多巴胺后表现出升高的细胞死亡。暴露于多巴胺的突变神经元也表现出溶酶体相关反应，包括诱导自噬颗粒和电子致密溶酶体。自噬/溶酶体区室与活神经元和泛素中的高水平氧自由基共定位。

Sathasivam 等人（2001）观察到不可能从 R6/2 转基因小鼠中建立成纤维细胞系（ Mangiarini et al., 1996））在 12 周龄时，尽管这可以在 6 周和 9 周时毫无困难地实现。来自 12 周小鼠的培养物含有高频率的畸形细胞，包括具有异常核形态的细胞以及高频率的微核和大液泡。所有这些特征也存在于源自少年 HD 患者的线中。发现源自 R6/2 小鼠和 HD 患者的成纤维细胞系具有高频率的多个中心体，这可以解释所有观察到的表型，包括有丝分裂指数降低、非整倍体频率高和中间体持续存在。与神经元细胞中的发现相反，作者无法在小鼠或人类成纤维细胞系中检测到大的不溶性聚谷氨酰胺聚集体。

为了阐明转谷氨酰胺酶 2（TGM2; 190196 ）在 HD 中的作用，Mastroberardino 等人（2002）生成的转基因 HD 小鼠模型（R6/1）对于 TGM2（Tgm2 -/-）也是无效的。不同小鼠系之间转谷氨酰胺酶活性的比较表明，Tgm2 是大脑中主要的转谷氨酰胺酶活性。Tgm2 的缺失导致 HD 小鼠全身体重减轻和脑体重减轻显着改善。Tgm2 消融还导致整体细胞死亡的大幅减少和神经元核内包涵体数量的增加，这表明 Tgm2 交联不直接参与包涵体的组装。此外，研究结果表明神经元聚集体具有保护作用。Tgm2 -/- HD 小鼠在运动行为和生存方面表现出显着改善。结果表明TGM2在HD中神经元细胞死亡的调节中起作用。

Muchowski等人（2002）研究了亨廷顿病神经元主要病理特征的机制：由亨廷顿蛋白组成的不溶于去污剂的泛素化包涵体的存在。他们分析了药物或基因突变在 S. cerevisiae 模型中破坏微管细胞骨架的影响，该模型是亨廷顿蛋白外显子 1（HtEx1）的 N 末端含聚谷氨酰胺片段的聚集。用破坏微管的药物处理酵母导致在模拟处理的细胞中观察到不到 2% 的包涵体，并阻止了大的近核包涵体的形成。在 HtEx1 以完全可溶于洗涤剂的非聚集形式存在的条件下，微管的破坏也揭示了 HtEx1 的强效谷氨酰胺长度依赖性毒性。

为了评估亨廷顿蛋白受到限制时突变蛋白的后果，Auerbach 等人（2001）研究了 3 系复合杂合小鼠，其中 HD 基因的两个拷贝都发生了改变，导致亨廷顿蛋白水平大大降低，具有正常的人类聚谷氨酰胺长度（Q20）和/或扩大的疾病相关片段（Q111）。3 个系中每一个中的所有幸存小鼠从出生时就很小，并且具有可变的运动异常。磁共振显微成像和组织学评估显示，大约 50% 的 Q20/Q111 和 Q20/null 小鼠的心室扩大，表明发育缺陷不会随着年龄的增长而恶化。只有 Q20/Q111 小鼠表现出快速进展的运动障碍，在没有纹状体病变的情况下，从 3 至 4 个月大开始，进展为四肢和尾部麻痹和运动功能减退，并导致过早死亡，通常在 12 个月时年龄。作者得出结论，显着降低的亨廷顿蛋白水平无法支持小鼠的正常发育，导致体型缩小、运动异常和心室体积可变增加。在这种敏感的背景下，突变亨廷顿蛋白会导致一种与 HD 致病过程不同的快速神经系统疾病。作者假设在 HD 患者中治疗性消除亨廷顿蛋白可能会导致意想不到的神经和发育副作用。

惠勒等人（2002）报道了老年 Hdh（Q111）敲除小鼠的迟发性神经变性和步态缺陷。作者使用早期的核积累表型作为替代标记，表明由全长突变蛋白引发的疾病过程因突变片段的共表达而加速。因此，在已经受损的神经元中积累不溶性产物可能会加剧发病机制。相比之下，正常亨廷顿蛋白或突变半胱天冬酶-1 并未改变早期疾病事件的时间，2 种蛋白质在其他 HD 模型中显示可减少内含物和谷氨酰胺毒性。

支持转录失调可能有助于Yu 等人的观点（2002）检测了含聚谷氨酰胺或富含谷氨酰胺的转录因子 TBP（ 600075 ）的表达和定位。）、CBP 和 SP1 在 HD 小鼠模型中。尽管存在丰富的核内包涵体，但所有 3 个转录因子都广泛分布在细胞核中。HD 和野生型小鼠大脑之间这些转录因子的核染色没有差异。蛋白质印迹显示这些转录因子没有被困在亨廷顿蛋白包裹体中。作者认为，基因表达的改变可能是由于可溶性亨廷顿蛋白突变体与核转录因子的相互作用，而不是由于核内含物对转录因子的消耗。

Luthi-Carter 等人（2002）研究了 R6/2 HD 小鼠几个大脑区域的基因表达。他们报告说，尽管与野生型小鼠相比，几个基因表现出差异表达，但没有区域特异性，并且在骨骼肌中也观察到基因表达的可比变化。在将携带全长 atrophin-1（DRPLA; 607462 ）或部分亨廷顿转蛋白的转基因小鼠与野生型进行比较时，Luthi-Carter 等人（2002）据报道，至少在小脑中，两种模型之间的基因表达改变存在相当大的重叠。作者得出结论，聚谷氨酰胺诱导的变化可能与其蛋白质背景无关。然而，在一项比较携带截断或全长突变亨廷顿转录本的小鼠的研究中，Chan 等人（2002）报道全长突变转录本对基因表达的影响比截短的蛋白质要小，这表明蛋白质背景可能确实起作用。Sipione 等人（2002）将他们的研究限制在培养的具有不同长度突变亨廷顿转录本的大鼠纹状体细胞上，并报告了参与细胞信号传导、转录、脂质代谢和囊泡转移的基因之间的表达差异。

Fossale 等人（2002）通过微阵列和定量 RT-PCR 分析比较了 Hdh（Q111）小鼠和野生型小鼠纹状体 RNA 的基因表达模式。作者观察到与 Rrs1 杂交的突变体特异性增加（参见 Tsuno等人，2000 年），它早在 3 周龄时就编码核糖体蛋白。对人类同源物的研究显示，与对照死后大脑相比，HD 中的 Rrs1 mRNA 升高。

海姆林格等人（2002）表明，R6 转基因小鼠在视网膜中表达突变亨廷顿蛋白，导致严重的视力缺陷和视网膜营养不良。已经在 R7E 小鼠中描述了类似的早期和进行性视网膜变性和功能障碍，这些小鼠是过表达人类 SCA7 基因（ATXN1; 607640 ）的转基因小鼠。这些异常让人想起发生感光细胞损失的其他视网膜变性表型（特别是 rd7/rd7 小鼠）。海姆林格等人（2002）提出，在 R6 和 R7E 小鼠视网膜中，NRL（ 162080 ）通路和感光细胞命运可能会发生改变。

通过检查在 Htt 基因中表达 150 个 CAG 重复的小鼠的大脑，Zhou 等人（2003 年）发现有证据表明，有毒 Htt 片段的积累与蛋白酶体活性的年龄依赖性降低有关，并因蛋白酶体活性的抑制而加剧。

惠勒等人（2003）测试了 Msh2（ 609309 ）是否存在遗传背景缺陷。）将消除 CAG 阵列在 Hdh（Q111）小鼠中的不稳定行为。对 Hdh（Q111/+）:Msh2（+/+）和 Hdh（Q111/+）:Msh2（-/-）后代的分析表明，虽然遗传的不稳定性涉及 Msh2 依赖性和非依赖性机制，但缺乏 Msh2 就足够了消除纹状体中进行性 HD CAG 重复扩张。Msh2 的缺失也消除了具有体细胞扩展谷氨酰胺束的纹状体突变亨廷顿蛋白，并导致核突变蛋白积累延迟大约 5 个月，但并未改变这种早期表型的纹状体特异性。作者得出结论，体细胞 HD CAG 不稳定性似乎是纹状体选择性疾病过程的结果，该过程通过突变亨廷顿蛋白中谷氨酰胺束的扩张加速了早期疾病表型的时间。

金斯等人（2003）发现在 Hdh（Q111）小鼠纹状体中 cAMP 反应元件（CRE）介导的信号传导减少，由脑源性神经营养因子（BDNF; 113505 ）和磷酸化 CRE 结合蛋白（CREB; 123810 ）监测，早于包含形成。此外，Hdh（Q111）纹状体中的 cAMP 水平从早期（10 周）开始下降，并且在 HD 死后脑和淋巴母细胞中 cAMP 显着降低。培养的 STHdh（Q111）纹状体细胞中 CRE 信号传导的减少与细胞溶质 CREB 结合蛋白有关（ 600140）表明 cAMP 合成减少。突变细胞表现出线粒体呼吸链损伤，表现为 ATP 和 ATP/ADP 比率降低、MTT 转化受损以及对 3-硝基丙酸敏感性增加。作者提出，ATP 合成受损和 cAMP 水平降低可能通过降低 CRE 调节的基因转录和改变对神经元细胞存活至关重要的能量依赖性过程来放大早期 HD 疾病级联反应。

在果蝇中，Gunawardena 等人（2003 年）表明亨廷顿蛋白表达的减少导致轴突转移缺陷，表明蛋白质在轴突转移中的正常作用。具有扩展的 polyQ 重复序列的致病性亨廷顿蛋白的细胞质表达导致可溶性运动蛋白滴定和轴突转移缺陷，而核表达诱导神经元凋亡。古纳瓦德纳等人（2003）提出致病性 polyQ 蛋白通过 2 种非互斥机制引起神经退行性变：一种涉及轴突转移中断，另一种涉及核积累和细胞凋亡。

慢等（2003）建立了 HD 的 YAC 小鼠模型，其中包含 128 个 CAG 重复的整个人类 HD 基因，命名为 YAC128。该菌株出现运动异常和年龄依赖性脑萎缩，包括与纹状体神经元丢失相关的皮质和纹状体萎缩。YAC128 小鼠表现出最初的多动症，随后出现运动障碍，最后出现运动机能减退。YAC128 小鼠的运动缺陷与纹状体神经元丢失高度相关，为行为变化提供了结构相关性。慢等（2003）定义了 YAC128 小鼠 HD 相关变化的自然史，证明在行为和神经病理学变化发生后存在亨廷顿蛋白包涵体。

马什等人（2003）回顾了亨廷顿病的果蝇模型。

利文斯等人（2005 年）针对 Htt 的 polyQ 结构域或单独的扩展 polyQ 肽在果蝇神经胶质细胞子集中的表达，其中检测到唯一的果蝇谷氨酸转运蛋白 Eaat1（SLC1A3; 600111 ）。这导致核包涵体的形成、Eaat1 转录的逐渐减少和成人寿命的缩短，但没有显着的神经胶质细胞死亡。Eaat1 的脑表达通常由 EGFR（ 131550 ）-Ras（ 190020 ）-ERK1（ 601795 ）维持）信号通路，表明 polyQ 可以通过拮抗该通路发挥作用。polyQ 肽的存在通过组成性活性 Egfr 消除了 Eaat1 上调，并有效抑制了苍蝇胶质细胞中 Egfr 介导的 Erk 活化。Long polyQ 还限制了激活的 Egfr 对果蝇眼睛发育的影响。利文斯等人（2005）得出结论，polyQ 作用于通路的上游步骤，位于 EGFR 和 ERK 激活之间，EGFR 信号传导的破坏和随后的神经胶质细胞功能障碍可能在 HD 和其他 polyQ 疾病的发病机制中发挥直接作用。

冯霍斯滕等人（2003）产生了 HD 转基因大鼠模型，该模型携带一个截短的亨廷顿蛋白 cDNA 片段，在天然大鼠亨廷顿蛋白启动子的控制下具有 51 个 CAG 重复序列。大鼠表现出成年发病的神经表型，焦虑、认知障碍和缓慢进展的运动功能障碍以及大脑中神经元核包涵体形式的典型组织病理学改变。与 HD 患者一样，MRI 显示纹状体缩小，PET 扫描显示脑葡萄糖代谢降低。

李等人（2003 年）报道，含有亨廷顿蛋白聚集体的 HD 小鼠大脑中的轴突末端通常比正常轴突末端具有更少的突触小泡。亚细胞分离和电子显微镜显示突变亨廷顿蛋白与亨廷顿蛋白相关蛋白 1（HAP1; 600947）在 HD 小鼠大脑轴突末端。突变型亨廷顿蛋白与突触小泡的结合比野生型亨廷顿蛋白更紧密，并且它降低了 HAP1 与 HD 小鼠大脑中突触小泡的关联。来自具有轴突聚集体的 HD 转基因小鼠的脑切片显示谷氨酸释放显着减少，表明突触小泡的神经递质释放受损。作者认为，突变亨廷顿蛋白可能与可能损害突触功能的突触小泡有异常关联。

席林等人（2004）将源自 atrophin-1（DRPLA; 607462 ）的核定位信号（NLS）融合到 N171-82Q 构建体的 N 末端。经鉴定的两株小鼠以相当的水平表达 NLS-N171-82Q，并发展出与先前描述的 HD-N171-82Q 小鼠相同的表型。蛋白质印迹和免疫组织化学分析显示 NLS-N171-82Q 片段在核区而非细胞质区中积累。作者认为，核过程的破坏可能解释了通过表达 Htt 的突变 N 端片段产生的小鼠模型中显示的许多疾病表型。

通过比较先前报道的 3 种人类神经退行性疾病果蝇模型中的遗传修饰物，Ghosh 和 Feany（2004）证实蛋白质折叠、组蛋白乙酰化和细胞凋亡是神经毒性的共同特征。鉴定了两种新的遗传修饰物，即 ATXN2（ 601517 ）和 CGI7231的果蝇同源物。细胞类型特异性被证明是许多但不是全部，视网膜修饰剂也改变了有丝分裂后神经元的毒性。

在 HD（+/-）/Msh2（+/+）和 HD（+/-）/Msh2（-/-）小鼠中，Kovtun 等人（2004）表明，在胚胎发育早期的体细胞复制过程中，长 CAG 重复序列被缩短。复制过程中出现缺失，不依赖于 Msh2 的存在，并且主要限于早期发育。相比之下，扩展依赖于链断裂修复，需要 Msh2 的存在，并且发生在开发后期。科夫通等人（2004）假设早期发育中的缺失可能有助于保护基因组并防止在亲子遗传过程中疾病范围重复的扩大。

HD 患者和 HD 转基因小鼠模型（如 R6/2 小鼠）中经常发生糖尿病。Bjorkqvist 等人（2005）报道 R6/2 小鼠（在第 12 周，对应于终末期 HD）出现高血糖和低胰岛素，并且在静脉葡萄糖耐量试验中未能释放胰岛素。在体外，基础和葡萄糖刺激的胰岛素分泌显着减少。随着时间的推移，胰岛核亨廷顿蛋白包涵体显着增加，主要在 β 细胞中，β 细胞质量和胰腺胰岛素含量分别为野生型小鼠的 35% 和 16%。R6/2 胰岛中基本上不存在正常发生的复制细胞，而未检测到异常细胞死亡。胞吐作用实际上在 β 细胞中被消除，但在 α 细胞中没有。Bjorkqvist 等人（2005）得出结论，R6/2 小鼠的糖尿病是由 β 细胞质量不足和胞吐作用中断共同引起的。

范拉姆斯东克等人（2005）产生了缺乏野生型 Htt（YAC128 -/-）但表达与具有野生型 Htt（YAC128 +/+）的 YAC128 小鼠相同数量的突变 Htt 的 YAC128 小鼠。YAC128 -/- 小鼠在运动协调性转棒测试中的表现比 YAC128 +/+ 小鼠差，并且在 2 个月时与 YAC128 +/+ 小鼠相比活动不足。野生型 Htt 减少对纹状体体积、神经元计数或 DARPP32 没有显着影响（ 604399）表达，但纹状体神经元萎缩的适度恶化是明显的。YAC128 +/+ 小鼠的睾丸出现萎缩和退化，在没有野生型 Htt 的情况下明显恶化。与野生型小鼠相比，YAC128 +/+ 小鼠还表现出雄性特异性的存活缺陷，野生型 Htt 的丧失加剧了这种缺陷。总体而言，野生型 Htt 的缺失影响了 YAC128 小鼠的运动功能障碍、运动过度、睾丸退化和寿命受损。

慢等（2005）报道了“游击手”小鼠的意外发展，该小鼠表达了一个由 117 个氨基酸组成的短人类亨廷顿蛋白片段（仅 HD 基因的外显子 1 和 2），并具有扩展的 120 个残基 polyQ 重复序列。这些小鼠早期表现出频繁且广泛的亨廷顿蛋白包涵体，但没有神经元功能障碍或神经元变性的临床证据。与表达全长亨廷顿蛋白并对 NMDA 诱导的兴奋性毒性神经元死亡表现出增强的毒性的 YAC128 小鼠相比，游击手小鼠表现出对兴奋性毒性的相对保护。慢等（2005）得出结论，亨廷顿蛋白内含物不是致病性的，亨廷顿病中的神经变性是由兴奋毒性机制通过全长突变蛋白介导的。

为了剖析核和核外突变体 Htt 对疾病发生和进展的影响，Benn 等人（2005）产生了一系列转基因小鼠品系，其中核定位或核输出信号序列被放置在携带 144 个谷氨酰胺的 Htt 外显子 1 蛋白的 N 端。外显子 1 突变蛋白作为寡聚或聚集复合物的一部分存在于细胞核中。增加细胞核中突变体转蛋白的浓度足以并显着加速行为表型的发生和进展。此外，核外显子 1 突变蛋白足以诱导细胞质神经变性和转录失调。本恩等人（2005）进一步表明，如果存在细胞质突变外显子 1 Htt，也有助于疾病进展。

范拉姆斯东克等人（2005）在 HD 的 YAC128 小鼠模型中证明了纹状体和皮质的选择性退化。在 12 个月时，YAC128 小鼠的纹状体、苍白球和皮质明显萎缩，海马和小脑相对较少。同样，这个年龄的神经元丢失存在于 YAC128 小鼠的纹状体和皮质中，但在海马体中未检测到。突变 Htt 表达水平在整个大脑中相似，因此无法解释选择性神经元变性。然而，突变 Htt 的核检测最早和最大程度地发生在纹状体中。与 YAC128 小鼠相比，HD 的 R6/1 小鼠模型（表达突变 Htt 的外显子 1）在 10 个月大时表现出非选择性、广泛的萎缩以及对突变 Htt 的非选择性核检测。

在 2 个 HD 小鼠模型中，Chiang 等人（2007）发现由于尿素循环的活性缺陷导致血氨和瓜氨酸水平升高。肝脏样本显示低水平的 Htt 聚集体。低蛋白饮食导致神经系统改善，表明尿素循环缺陷可能导致 HD 的进展。进一步的研究表明，该缺陷是由于 Cebpa（116897）的抑制所致，Cebpa（ 116897 ）是尿素循环酶转录的重要因子，例如精氨基琥珀酸裂解酶（ASL: 608310 ）。发现突变体 Htt 会干扰 Cebpa 与其辅因子相互作用的能力。突变 Htt 还将 Cebpa 招募到聚集体中并抑制基因表达。

杨等人（2008 年）报告了他们在恒河猴中开发亨廷顿病转基因模型的进展，该模型表达了多谷氨酰胺扩增的 HTT。在 HD 转基因猴子的大脑中观察到 HD 的标志性特征，包括核内含物和神经细胞聚集体。此外，转基因猴子表现出 HD 的重要临床特征，包括肌张力障碍和舞蹈症。

在具有突变人类 HTT 的 HD 果蝇模型中，Mugat 等人（2008）发现转录激活因子 engrailed（EN1; 131290 ）的表达能够通过激活内源性野生型 htt 的转录来防止 polyQ-HTT 的聚集。野生型人类 HTT 和果蝇野生型 htt 的 N 末端片段都能够挽救 polyQ-HTT 诱导的表型，证实人类和果蝇 HTT 具有共同的生物学特性。野生型果蝇 htt 和突变型 polyQ-HTT 之间的比率对于相应表型的发生很重要，例如聚集和眼睛毒性。野生型 HTT N 末端部分的保护作用表明 HD 可能被认为是一种显性阴性疾病，而不是完全显性。

金塔尼拉等人（2008）发现表达突变亨廷顿蛋白的小鼠纹状体细胞比野生型对细胞内钙超载更敏感，主要是由于线粒体受损导致钙处理失调。突变细胞也显示出降低的 Pparg 表达和转录活性。Pparg 的药理学激活或 Pparg 的过表达显着改善了线粒体对细胞内钙挑战的反应，恢复了线粒体膜电位和钙转运，并减少了细胞内活性氧。Pparg 的激活也增加了突变纹状体细胞中的线粒体质量。

克里滕登等人（2010）表明 CalDAG-GEFI（RASGRP2; 605577 ）在小鼠亨廷顿病模型的纹状体中严重下调，在 HD 个体中下调。在 HD 的 R6/2 转基因小鼠模型中，具有最大突变 Htt 聚集体的纹状体神经元具有最低水平的 CalDAG-GEFI。在 HD 的脑切片外植体模型中，CalDAG-GEFI 表达的敲低使纹状体神经元从由转染多聚谷氨酰胺扩增的 Htt 外显子 1 诱导的病理中拯救出来。作者认为 HD 中 CalDAG-GEFI 的显着下调可能是一种保护机制减轻 HTT 引起的退化。

费多等人（2010）开发了一种新的小鼠模型，其中突变亨廷顿蛋白在纹状体星形胶质细胞中选择性表达。表达突变蛋白的星形胶质细胞发展为反应性星形胶质细胞的进行性表型，其特征在于谷氨酸转运蛋白 GLAST（SLC1A3; 600111 ）和 GLI1（SLC1A2; 600300 ）的表达和谷氨酸摄取显着降低。这些影响与神经元功能障碍有关，如 DARPP32（PPP1R1B; 604399 ）和 NR2B（GRIN2B; 138252 ）的表达减少所证明的那样。对 HD 受试者脑样本的平行研究揭示了早期胶质纤维酸性蛋白（GFAP; 137780）在来自 0 级 HD 病例的纹状体星形胶质细胞中的表达。星形胶质细胞增生与形态学变化有关，这种变化随着疾病严重程度的增加而增加，从 0 级到 4 级，并且在壳核中更为突出。GFAP 和突变 Htt 的联合免疫荧光显示在所有级别的 HD 严重程度中共定位。与实验小鼠的研究结果一致，HD 受试者的纹状体 SLC1A2 表达存在显着的等级依赖性降低。费多等人（2010）表明星形胶质细胞中突变 Htt 的存在会在疾病过程的早期改变胶质谷氨酸转运能力，并可能导致 HD 发病机制。

普拉迪等人（2010）研究了胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440 ）的参与）途径介导 HTT 对体重的影响。在表达不同水平的全长野生型 Htt（YAC18 小鼠）、全长突变体 Htt（YAC128 和 BACHD 小鼠）和截短突变体 Htt（游击手小鼠）的转基因小鼠系中检查了 IGF1 表达。Htt 通过调节 IGF1 通路影响体重。在表达人 HTT 的转基因 YAC 小鼠中，血浆 IGF1 水平与体重和 Htt 水平相关。Htt 对 IGF1 表达的影响与 CAG 大小无关。在表达截短的 N 末端 Htt 片段（游击手）的转基因 YAC 小鼠中未观察到对体重的影响，表明调节 IGF1 表达需要全长 Htt。用 17-β-雌二醇（17B-ED）治疗降低了哺乳动物体内循环 IGF1 的水平。用 17B-ED 治疗 YAC128，而不是安慰剂，降低血浆 IGF1 水平并将 YAC128 动物的体重降低至野生型水平。全长 Htt 水平也影响大脑纹状体组织中 IGF1 的表达。

山中等人（2010）使用来自 R6/2 HD 小鼠的大脑对多个转录因子的改变的 DNA 结合进行了全面分析，这些小鼠表达突变亨廷顿蛋白（Nhtt）的 N 端片段。作者观察到 Brn2（ 600494 ）的 DNA 结合减少，Brn2 是一种参与下丘脑神经分泌神经元分化和功能的 POU 结构域转录因子。Brn2 通过 2 条途径失去其功能，被突变 Nhtt 隔离并降低下丘脑神经肽的转录和表达，导致下丘脑神经肽的表达减少。相比之下，Brn1（ 602480 ）没有被突变 Nhtt 隔离，但在 R6/2 脑中被上调，除了下丘脑。山中等人（2010）得出的结论是，Brn2 的功能抑制，以及 Brn1 的区域特异性缺乏补偿，可能通过突变 Nhtt 介导下丘脑细胞功能障碍。

雅各布森等人（2010）开发了 HD 转基因绵羊模型。在人类启动子的控制下，显微注射含有 73 个多聚谷氨酰胺重复序列的全长人类 HTT cDNA 产生了 6 个转基因创始人，其拷贝数不同。对其中一位创始人的后代（1 个月和 7 个月大）的分析显示，全长人类 HTT 蛋白在 CNS 和非 CNS 组织中的强烈表达。免疫组织化学分析显示尾状核和壳核的组织，并显示在 7 个月大时中等大小的多刺神经元标记 DARPP-32 的表达减少。

Yan 等人使用 CRISPR/Cas9 和体细胞核移植技术（2018）生成了内源性表达全长突变亨廷顿蛋白的种系可遗传 HD 敲入（KI）猪模型。HD KI 猪在 4 个月大之前没有表现出明显的症状。此后，KI 猪的体重增加少于野生型，并且老 HD KI 猪经常表现出皱纹和下垂的皮肤。KI猪表现出行走异常、行为异常和呼吸困难或呼吸模式不规则。一些 KI 猪在 5 到 10 个月大时死亡，可能是由于呼吸衰竭。KI猪也表现出跑步困难并且容易受到运动压力的影响。通过分析不同代猪的 CAG 重复序列，作者发现 KI 猪的 CAG 重复序列不稳定。HD KI 猪的脑大小减小，皮质变薄，侧脑室扩大，纹状体变小。616999 ）阳性细胞和神经胶质细胞数量增加最多。总体而言，HD KI 猪脑中的严重神经变性表现出与 HD 人脑相似的模式。

治疗策略

奥纳等人（1999）在Mangiarini 等人开发的小鼠模型中研究了抑制半胱天冬酶-1（ 147678 ）对亨廷顿病进展的影响（1996），他们称之为 R6/2 小鼠。奥纳等人（1999）将 R6/2 小鼠与在脑中表达半胱天冬酶-1 显性失活突变体（NSE M17Z）的充分表征的转基因小鼠品系杂交。神经元特异性烯醇化酶启动子将突变半胱天冬酶-1 的表达靶向中枢神经系统内的神经元和神经胶质细胞。R6/2 和 R6/2-NSE M17Z 小鼠发育正常并且在大约 7 周龄之前与野生型同窝小鼠无法区分。此后，双突变小鼠在运动功能的旋转棒测试中表现更好，并且发病较晚且恶化进展较慢。突变亨廷顿蛋白水平的定量原位杂交显示R6/2 和双突变小鼠之间没有差异。双突变小鼠的体重减轻也比 R6/2 小鼠少。成熟的 IL1-β（ 147720）水平是半胱天冬酶-1 激活的敏感和特异性指标。R6/2 小鼠的成熟 IL1-β 水平升高到野生型对照的 268%。这种增加在 R6/2-NSE M17Z 小鼠中受到显着抑制。人类患者大脑中的 IL1-β 水平也显着增加，达到正常对照组的 213%。M17Z 表达赋予的保护作用代表疾病持续时间增加 55%，寿命延长 20%。为了排除与菌株相关的表观遗传效应介导保护，Ona 等人（1999）用半胱天冬酶抑制剂治疗 7 周大的 R6/2 小鼠，通过连续脑室内输注 4 周。如此处理的小鼠在旋转棒上表现更好，比用载体药物处理的对照小鼠寿命长 25%。R6/2-NSE M17Z 小鼠延迟出现神经包涵体和神经递质受体改变以及症状发作。作者认为半胱天冬酶-1 抑制剂可能适用于人类亨廷顿病。

Kazemi-Esfarjani 和 Benzer（2000）使用了亨廷顿和其他多聚谷氨酰胺疾病的果蝇模型来筛选遗传因素，从而改变眼睛中多聚谷氨酰胺表达引起的退化。在 7,000 个 P 元素插入中，他们分离了几个抑制菌株，其中 2 个导致发现了抑制基因。其中一个的预测产物是HDJ1，它与人类热休克蛋白40（DNAJB2；604139）同源。第二个 TPR2 与人类四肽重复蛋白 2（ 601964 ）同源。这些分子中的每一个都包含一个与伴侣相关的 J 结构域。在转基因果蝇中验证了多谷氨酰胺毒性的抑制。

数据表明分子伴侣可以调节聚谷氨酰胺的发病机制。为了阐明多谷氨酰胺毒性的基础和伴侣抑制神经退行性变的机制，Chan 等人（2000）研究了 Machado-Joseph 病（ 109150 ）和 HD 的转基因果蝇病模型。他们证明了 HSP70（见140559）和人类 HSP40 的果蝇同源物 Hdj1（见604139）显示出对多聚谷氨酰胺蛋白的底物特异性以及抑制神经毒性的协同作用，并改变了突变型多谷氨酰胺蛋白的溶解特性。

山本等（2000）通过使用四环素反应系统创建了 HD 的条件模型。表达突变亨廷顿蛋白片段（具有 94 个重复的聚谷氨酰胺扩增的 Hd 基因的外显子 1）的小鼠表现出神经元包涵体、特征性神经病理学和进行性运动功能障碍。在有症状的小鼠中阻断表达导致内含物的消失和行为表型的改善。山本等（2000）因此证明突变蛋白的持续流入是维持包涵体和症状所必需的，这增加了 HD 可能是可逆的可能性。Orr 和 Zoghbi（2000）基于这些结论讨论了潜在的治疗策略。

格尔德霉素是一种苯醌安沙霉素，它与热休克蛋白 Hsp90（参见140571）（Stebbins 等人，1997）结合并在哺乳动物细胞中激活热休克反应。西特勒等人（2001）表明用纳摩尔浓度的格尔德霉素处理哺乳动物细胞可诱导 Hsp40（见604572）、Hsp70（见140550）和 Hsp90 的表达，并以剂量依赖性方式抑制 HD 外显子 1 蛋白聚集。通过在单独的 HD 细胞培养模型中过表达 Hsp70 和 Hsp40 获得了类似的结果。作者提出，这可能为开发针对 HD 和相关谷氨酰胺重复疾病的新型药物疗法提供基础。

关于转谷氨酰胺酶可能通过交联亨廷顿蛋白对亨廷顿病的发病机制至关重要的假设，Karpuj 等人（2002）给予转谷氨酰胺酶（ 190195）竞争性抑制剂胱胺对表达含有扩展的聚谷氨酰胺重复序列的亨廷顿基因外显子 1 的转基因小鼠。腹腔内给予的胱胺进入大脑，抑制转谷氨酰胺酶活性。当出现异常运动后开始治疗时，胱胺延长了生存期，减少了相关的震颤和异常运动，并改善了体重减轻。治疗不影响神经元核包涵体的出现或频率。出乎意料的是，胱胺处理增加了 2 个基因中的 1 个基因的转录，这些基因显示对果蝇 DNAJ（DNAJB2; 604139 ）中的聚谷氨酰胺毒性具有神经保护作用。

卡赞采夫等人（2002）开发并测试了结合突变亨廷顿蛋白并干扰哺乳动物细胞培养中的聚集过程的抑制多肽。在果蝇模型中，最有效的抑制剂抑制成虫致死率和感光神经元退化。光感受器神经元中聚集体的出现与病理的发生密切相关，抑制多肽的表达延迟和限制了聚集体和受保护的光感受器神经元的出现。卡赞采夫等人（2002）得出结论，针对导致聚集体形成的蛋白质相互作用可能有利于亨廷顿病治疗剂的设计和开发。

杜纳等人（2002）报道亨廷顿蛋白与转录激活因子 SP1（ 189906 ）和共激活因子 TAFII130（TAF4; 601796 ）相互作用。SP1 和 TAFII130 在野生型和 HD 转基因小鼠培养的纹状体细胞中的共表达逆转了由突变亨廷顿蛋白引起的多巴胺 D2 受体基因的转录抑制，并保护神经元免受亨廷顿蛋白诱导的细胞毒性。此外，可溶性突变亨廷顿蛋白在症状前和受影响的 HD 患者的死后脑组织中抑制 SP1 与 DNA 的结合。

牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是一种亲水性胆汁酸，通常在人体中以非常低的水平内源性产生。基恩等人（2001）发现 TUDCA 在 HD 的体内硝基丙酸大鼠模型中预防纹状体变性并改善运动和认知缺陷。然而，HD 的转基因小鼠模型是遗传而非化学改变的结果，涉及慢性与急性病理生理学，因此可能更准确地反映 HD 的真实病理生理学。基恩等人（2002）检查了 TUDCA 在 HD 转基因小鼠模型中的作用，其中包含 Htt 外显子 1 的三核苷酸 CAG 扩增（约 150 次重复）。小鼠表现出严重的神经病理生理学和伴随感觉运动缺陷的相关神经变性，通常在约 14 周死亡年龄。作者发现，TUDCA 治疗导致纹状体细胞凋亡和变性显着减少。此外，细胞内包涵体显着减少，TUDCA 治疗的小鼠表现出改善的运动和感觉运动能力。基恩等人。因此，（2002）建议，TUDCA 可以为 HD 患者提供一种新颖而有效的治疗方法。

支持转录失调可能有助于 HD 的分子发病机制的观点，HDAC 抑制剂的施用在多谷氨酰胺疾病的果蝇模型中挽救了致死率和光感受器神经变性（Steffan 等人，2001）。为了进一步探索 HDAC 抑制剂的治疗潜力，Hockly 等人（2003）在 R6/2 HD 小鼠模型中使用强效 HDAC 抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）进行了试验。他们发现抑制剂穿过血脑屏障并增加大脑中的组蛋白乙酰化。当与环糊精复合时，它可以在饮用水中口服给药。SAHA 显着改善了小鼠模型的运动障碍，清楚地证实了将这类化合物作为 HD 治疗剂的追求。

永井等人（2000）从组合肽噬菌体展示文库中鉴定出多聚谷氨酰胺结合肽-1（QBP1）。永井等人（2003）表明，抑制肽 QBP1（QBP1）2 的串联重复可显着抑制果蝇 polyQ 疾病模型复眼中的 polyQ 聚集和 polyQ 诱导的神经变性。此外，（QBP1）2 表达挽救了在神经系统中表达扩大的 polyQ 蛋白的果蝇过早死亡，将中位寿命从 5.5 天增加到 52 天。作者认为，QBP1 可以通过改变扩展的 polyQ 链的毒性构象，或通过简单地与扩展的 polyQ 链竞争与其他扩展的 polyQ 蛋白的结合来预防体内 polyQ 诱导的神经退行性变。

Ghosh 和 Feany（2004）发现具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性的烟酰胺是聚谷氨酰胺毒性的有效抑制剂。

已经证明，在亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病的细胞培养模型中，分子伴侣水平的操纵可以抑制酿酒酵母、秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和细胞培养模型中的聚集和/或挽救细胞死亡。海伊等人（2004）表明 Hdj1（DNAJB2; 604139 ）、Hdj2（DNAJA1; 602837 ）、Hsp70（HSPA1A; 140550 ）、α-SGT（SGTA; 603419 ）逐渐减少），并且 β-SGT 脑水平可能有助于 HD 的 R6/2 小鼠模型中的疾病发病机制。尽管主要位于核外位置，但发现 Hdj1、Hdj2、Hsc70、α-SGT 和β-SGT 与核共定位，但不与核外聚集体共定位。Hdj1 和 α-SGT mRNA 水平没有变化，这表明蛋白质水平的降低可能是它们隔离到聚集体或蛋白质周转增加的结果。R6/2 小鼠中普遍存在的 Hsp70 过度表达（作为与 Hsp70 转基因交叉的结果）延迟了 1 周的聚集体形成，对聚集体的洗涤剂溶解度没有影响，并且没有改变神经表型的过程。

阮等人（2004）用线粒体复合物 II 毒素 3-硝基丙酸（3-NP）处理来自 HDhQ7（野生型）和 HDhQ111（突变体）小鼠敲除胚胎的永生纹状体细胞。与野生型细胞相比，3-NP 处理导致突变纹状体细胞中的细胞死亡显着增加。相比之下，鱼藤酮（一种复合物 I 抑制剂）诱导的细胞死亡程度在两种细胞系中相似。虽然在 3-NP 处理的野生型纹状体细胞中存在细胞凋亡的证据，但在 3-NP 处理的突变细胞中不存在。与野生型细胞相比，3-NP 处理导致突变纹状体细胞中线粒体膜电位的损失更大。环孢素 A，线粒体通透性转换孔（PTP）抑制剂和钌红，线粒体钙单向转运体抑制剂，两者都从 3-NP 诱导的细胞死亡中拯救了突变纹状体细胞，并防止了线粒体膜电位的丧失。作者得出结论，突变的 Htt 特异性地增加了细胞对线粒体复合物 II 抑制的脆弱性，并且可能将复合物 II 抑制诱导的细胞死亡类型从凋亡转变为非凋亡形式。

Choo 等人（2004）检测了人类神经母细胞瘤细胞和由 Hdh（Q7）（野生型）和 Hdh（Q111）突变纯合子小鼠敲入胚胎建立的克隆纹状体细胞中的线粒体。Huntingtin 与线粒体外膜相关联，重组突变体huntingtin 蛋白降低了触发线粒体通透性转换（MPT）孔打开所需的Ca（2+）阈值。突变亨廷顿蛋白诱导的 MPT 孔张开伴随着细胞色素 c（CYCS; 123970 ）的显着释放，这种作用被环孢素 A 完全抑制。作者建议开发特定的 MPT 抑制剂可能是一种治疗途径来延迟高清发作。

抑制多聚谷氨酰胺诱导的蛋白质聚集可以为多聚谷氨酰胺疾病如 HD 提供治疗选择。田中等人（2004）通过体外筛选研究表明，各种二糖可以抑制聚谷氨酰胺介导的蛋白质聚集。他们还发现，在 HD 细胞模型中，各种二糖可减少多聚谷氨酰胺聚集并增加存活率。口服海藻糖是这些二糖中最有效的一种，可减少大脑和肝脏中的聚谷氨酰胺聚集体，改善运动功能障碍，并延长 HD 转基因小鼠模型的寿命。田中等人（2004）表明这些有益作用是海藻糖与扩展的聚谷氨酰胺结合并稳定部分未折叠的含聚谷氨酰胺的蛋白质的结果。缺乏毒性和高溶解度，加上口服给药的功效，使海藻糖有望成为治疗多谷氨酰胺疾病的治疗药物或先导成分。Tanaka 等人鉴定的糖-聚谷氨酰胺相互作用（2004）因此为多谷氨酰胺疾病提供了一种可能的新治疗策略。

桑等人（2005）报道说，在缺乏 Dark（人类 APAF1 的苍蝇同源物）的果蝇中，聚谷氨酰胺诱导的细胞死亡被显着抑制（602233）。黑暗似乎在含聚谷氨酰胺的聚集体的积累中起作用。当突变亨廷顿蛋白外显子 1 在纯合暗突变果蝇中表达时，还观察到细胞死亡、半胱天冬酶活化和聚集体形成的抑制。扩展的聚谷氨酰胺诱导 Dark 的表达显着增加，并且 Dark 与泛素化蛋白质聚集体共定位。APAF1 在小鼠模型和 HD 脑中与含亨廷顿蛋白的聚集体共定位，表明 Dark/APAF1 在无脊椎动物、小鼠和人的多谷氨酰胺发病机制中的共同作用。这些发现表明，限制 APAF1 活性可能会减轻 HD 中的病理性蛋白质聚集和神经元细胞死亡。

伯杰等人（2005 年）在果蝇中证明，锂可以防止由具有聚谷氨酰胺或聚丙氨酸扩张的易聚集蛋白质引起的毒性。保护作用可以部分归因于锂通过 Wnt/Wg（ 604663 ）途径发挥作用，因为 GSK3B（ 605004 ）特异性抑制剂和果蝇 Tcf（ 153245 ）的过表达也介导了保护作用。作者认为锂可能值得考虑作为多谷氨酰胺疾病的治疗剂。

在亨廷顿病的 R6/2 小鼠模型中，Chou 等人（2005）表明 ADORA2A 受体（ 102776 ）的激动剂 CGS21680（CGS）可减轻 HD 的神经元症状。随后，蒋等人（2009）表明 A2a 受体存在于肝脏中，CGS 还通过减少肝脏中的小鼠 Htt 聚集体来改善尿素循环不足。通过抑制聚集体的形成，CGS 减缓了关键转录因子（HSF1; 140580 ）和 2 个蛋白质伴侣 Hsp27（HSPB1; 602195 ）和 Hsp70（HSPA1A; 140550 ）的劫持），进入肝 Htt 聚集体。CGS 也改善了 R6/2 HD 小鼠模型肝脏中异常高水平的高分子量泛素缀合物。CGS 对小鼠 Htt 诱导的聚集体形成的保护作用在 2 个细胞系中得到重现，并被 A2a 受体拮抗剂和蛋白激酶 A（PKA）抑制剂阻止。CGS 通过 PKA（PRKACA; 601639 ）也使小鼠 Htt 诱导的蛋白酶体活性抑制正常化。

Borrell-Pages 等人（2006）发现 Hsj1（DNAJB2; 604139 ）蛋白保护大鼠纹状体神经元免受 polyQ-huntingtin 诱导的细胞死亡。Hsj1a 通过充当展开错误折叠蛋白质的典型伴侣来减少核内包涵体，而 Hsj1b 通过抑制细胞死亡而具有神经保护作用，而对 polyQ-huntingtin 聚集没有任何重大影响。Hsj1b 通过促进 BDNF 的释放来介导其有益作用（ 113505）来自神经元细胞中的高尔基体。与对照组相比，亨廷顿病患者的死后脑组织显示 HSJ1b 水平显着降低。用胱胺（一种转谷氨酰胺酶抑制剂）治疗可增加小鼠神经元细胞和亨廷顿病小鼠模型中的 Hsj1b 水平和 BDNF 水平，并显示出神经保护作用。用胱胺和半胱胺处理啮齿动物和灵长类动物 HD 模型导致这些动物外周血 BDNF 水平的短暂增加。

Phan 等人使用两种 HD 小鼠模型（2009）证明脂肪组织功能障碍在早期就可以检测到，并且随着疾病的进展变得更加明显。HD 小鼠的瘦素（LEP; 164160 ）和脂联素（ADIPOQ; 605441 ）水平降低，它们是调节食物摄入和葡萄糖代谢的脂肪组织衍生激素。脂肪细胞中受损的基因表达和脂质积累可以通过在脂肪细胞系中表达可诱导突变 HTT 转基因来概括，突变 HTT 抑制脂肪细胞中共激活因子 PPARGC1A（ 604517 ）的转录活性，这可能导致异常基因表达。潘等人（2009）得出的结论是，突变亨廷顿蛋白可能对神经元以外的细胞类型产生直接的有害影响，并且循环脂肪组织衍生的激素可能是 HD 预后和进展的可接近标志物。

在来自 HD 大鼠模型的神经元中，Okamoto 等人（2009）发现抑制突触 NMDA 受体活性导致突变 Htt 包涵体减少。突触 NMDAR 活性的刺激通过 TCP1（ 186980 ）环复合物依赖性机制诱导突变 Htt 包涵体，这使得神经元对突变 Htt 介导的细胞死亡更具抵抗力。相比之下，突触外 NMDAR 的刺激通过削弱神经保护性 CREB （ 123810 ）-PGC1A（ 604517 ）级联和增加小鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 Rhes（612842）的水平，增加了含有突变 Htt 的神经元对细胞死亡的脆弱性），已知它可以对突变体 Htt 进行 sumoylate 和分解。用低剂量美金刚处理表达突变 Htt 蛋白的转基因小鼠会阻断突触外，但不会阻断突触 NMDAR，并改善神经病理学和行为表现。相比之下，阻断突触外和突触 NMDAR 活动的高剂量美金刚减少了神经元包涵体并恶化了结果。这些发现有助于解释 HD 中纹状体和皮质神经元的选择性脆弱性，并表明突触与突触外 NMDA 受体活性之间的平衡会影响突变亨廷顿蛋白的内含物和神经毒性。

贝卡诺维奇等人（2010）通过并行使用 2 个微阵列平台，对 12 个月和 24 个月大的 YAC128 转基因 HD 小鼠模型进行了全基因组表达谱分析。作者确定了 YAC128 和对照之间差异表达的 13 个基因，并且这些发现通过定量实时 PCR 在孤立的动物群中得到验证。Wt1（ 607102 ）、Pcdh20 和 Actn2（ 102573 ）的 RNA 水平早在 3 个月大时发生变化，而 Gsg1l、Sfmbt2（ 615392 ）、Acy3（ 614413 ）、Polr2a（ 180660 ）和Ppp1r9a（ 602468 ））表达水平直到 12 到 24 个月大才受到影响。在人类 HD 和对照脑之间，SLC45A3（ 605097 ）、PCDH20（ 614449 ）、ACTN2、DDAH1（ 604743 ）和 PPP1R9A 中的表达水平明显改变。

蒋等人（2010）报道过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG; 601487 ）的转录本是一种对能量稳态至关重要的转录因子，在 HD 的 R6/2 小鼠模型的多个组织和淋巴细胞中显着下调。 HD 患者。用 PPARG（噻唑烷二酮，TZD）激动剂对 R6/2 小鼠进行长期治疗，可挽救进行性体重减轻、运动功能恶化、突变 Htt 聚集体的形成、危及全球泛素化谱、降低 2 种神经保护蛋白（BDNF、113505和BCL2、151430 ）的表达）并缩短了这些老鼠的寿命。通过减少 HTT 聚集体，从而改善 PPARG 向 HTT 聚集体的募集，慢性 TZD 治疗还提高了 PPARG 蛋白的可用性，随后使其下游基因的 2 个表达正常化，即 4 型葡萄糖转运蛋白（GLUT4; 138390 ）和 PPARG coactivator-1 α（PPARGC1A; 604517 ）。此外，PPARG 激动剂罗格列酮保护纹状体细胞免受 mHTT 诱发的能量缺乏和毒性。作者得出结论，PPARG 的系统性下调可能在 HD 中观察到的能量稳态失调中起关键作用，并且 PPARG 可能是该疾病的潜在治疗靶点。

哺乳动物色氨酸降解的犬尿氨酸途径中的代谢物被认为在包括亨廷顿病在内的神经退行性疾病中起重要作用。犬尿酸（KYNA）已被证明可通过抑制离子型兴奋性氨基酸受体来降低动物模型中的神经元脆弱性，并且在脑缺血动物模型中具有神经保护作用。双立人等（2011）合成了一种犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO；603538 ）的小分子前药抑制剂），称为 JM6，并发现向大鼠口服 JM6 会增加 KYNA 水平并减少大脑中的细胞外谷氨酸。在亨廷顿病小鼠模型中，JM6 延长了寿命，防止了突触丢失，并减少了小胶质细胞的激活。这些发现支持了血液中色氨酸代谢与神经退行性变之间的关键联系。