先天性关节脱位的脊柱骨骺发育不良

有证据表明脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位（SEDCJD）是由染色体 10q22 上编码碳水化合物磺基转移酶 3（CHST3; 603799 ）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

尽管 CHST3 基因突变的患者最初可能会获得不同的诊断标签，但他们具有相似的临床特征，包括出生时膝关节和/或髋关节脱位、马蹄足、肘关节发育不良伴半脱位和有限伸展、身材矮小和进行性后凸畸形在儿童后期发展。这种疾病通常在出生时就很明显，身材矮小和多发性关节脱位或半脱位在新生儿临床和影像学照片中占主导地位，受影响的个体可能会接受拉森综合征的初步临床诊断（见245600）或肱骨发育不全。在儿童期，脱位自发性和手术治疗均有所改善，脊柱骨骺发育不良的特征变得明显，导致髋关节和脊柱关节炎伴椎间盘退变、僵硬的脊柱后凸和儿童晚期躯干缩短；在这个阶段，临床特征是先前描述为阿曼型 SED 的那些（Unger 等人总结，2010 年）。

▼ 临床特征

科兹洛夫斯基等人（1974）描述了 2 个半同胞有不寻常的骨骼发育不良，其中具有远端分叉的短肱骨是更显着的特征之一。其他特征包括冠状裂椎、肘关节半脱位、腿长骨缩短和低管、髂骨增宽和马蹄内翻足。两个孩子，兄弟姐妹，都患有先天性心脏病，其中 1 人在 7.5 个月大时死亡。科兹洛夫斯基等人（1974）认为这种疾病是作为“具有可变外显率的显性特征”遗传的。然而，他们强调，不能确定孩子们有不同的父亲，或者父亲或父亲是否正常。

科尔蒂娜等人（1979）报道一名 2 岁男孩患有肱骨分叉、肘部半脱位和冠状裂椎骨。患者有心脏杂音，但心脏状况未得到充分调查。

Hall（1997）报道了一个 6 个月大的男孩，四肢短小，肘关节活动受限，右膝脱臼，双侧马蹄内翻，耳朵又小又厚，眼距过远。射线照相显示短、轻度弯曲的长骨、干骺端轻度增宽、右膝脱位、胸腰椎轻度扁平脊柱伴部分融合的冠状裂、肱骨远端裂、广泛性短指和轻度薄肋。通过心电图评估心脏杂音表明二尖瓣增厚。

拉贾布等人（2004）描述了在阿曼的一个大型近交系中似乎是一种独特类型的脊椎骨骺发育不良（SED）。他们评估了来自 2 名近亲的 8 名个体，1 名男性和 7 名女性，年龄在 2 至 22 岁之间。这些家庭被认为是通过遥远的近亲循环相关的。临床特征包括：出生时身长接近正常，身材矮小，最终成年身高为 110 至 139 厘米，由于严重的进行性脊柱侧凸导致上段缩短，关节脱位的严重关节炎变化，根状肢，膝外翻，肘外翻，轻度短指、弯曲指、小齿畸形和正常智力。放射学研究显示轻微的干骺端变化，但主要表现为脊柱和骨骺。在生命的第一年，椎体高度正常，但终板不规则，椎间隙狭窄。随着年龄的增长，椎体终板变得越来越不规则，椎间隙进一步缩小，个别椎体开始融合，导致严重的短躯干侏儒症伴脊柱后凸。骨骺小，可见涉及大小关节的早熟骨关节病；肘部、腕部和髋关节从婴儿期开始受到影响，并表现出活动受限。骨关节病和脊柱受累导致成年早期身体残疾。导致严重的短躯干侏儒症伴脊柱后凸。骨骺小，可见涉及大小关节的早熟骨关节病；肘部、腕部和髋关节从婴儿期开始受到影响，并表现出活动受限。骨关节病和脊柱受累导致成年早期身体残疾。导致严重的短躯干侏儒症伴脊柱后凸。骨骺较小，可见大小关节早熟性骨关节病；肘部、腕部和髋关节从婴儿期开始受到影响，并表现出活动受限。骨关节病和脊柱受累导致成年早期身体残疾。拉贾布等人（2004）将这种疾病命名为“脊椎骨骺发育不良，阿曼型”。

Megarbane 和 Ghanem（2004）报道了一名 5 岁黎巴嫩男孩，他在产前和产后严重身材矮小、四肢不成比例地短，以及包括左髋、膝和桡骨头在内的多处关节脱位。其他特征包括前额皱褶、高拱形的上颚、平坦的颈背和漏斗胸。放射学上，他有胸腰椎冠状裂，桡骨头半脱位，双侧髋关节脱位，左股骨头骨骺发育不全，股骨颈短，弥漫性骨质脱矿和骨龄延迟。

佩雷斯-艾特斯等人（2005 年）报告了一例出生时患有四肢根茎缩短和马蹄内翻足的男孩的肱骨脊柱发育不良病例。X 线检查结果显示短长骨、椎体冠状裂和肱骨远端分叉。2 岁时，他身材矮小，胸部短，肘部伸展受限，外翻膝。精神运动发育在正常范围内。佩雷斯-艾特斯等人（2005）还提供了Cortina 等人报告的患者的后续信息（1979）. 在 27 岁时，他接受了多次骨科手术，主要针对腿部畸形。他有严重的脊柱畸形，胸廓短，肘关节活动受限。他的智力发育正常，他是一名计算机专家。两名患者均无心脏受累。

Megarbane（2007）报道了一名 5 岁的黎巴嫩女孩，她的表亲父母所生，她有严重的产前和产后身材矮小，双侧髋、膝和肘关节脱位，以及右马蹄足。骨骼检查显示脊柱不齐、齿状突无骨化、颈椎神经弓不完全融合、L3和L4椎骨异常、尾骨部分发育不全、桡骨头异常和半脱位、髋关节双侧脱位、发育不良髋臼、假髋臼、股骨头发育不全、股骨颈短、长骨短、骨干薄、髓管增宽、皮质管变薄、干骺端稍增粗、弥漫性骨质脱矿。骨龄延迟。巨石榴（2007）注意到与Megarbane 和 Ghanem（2004）最初报道的一名无关 5 岁黎巴嫩男孩的特征相似，并提供了对该男孩 9 岁时的随访。在 X 线片上，除了先前描述的发现外，他在 C3-C4 和 C4-C5 处有狭窄的椎间盘空间，C4-C5 半脱位，明显的腰椎前凸和背侧后凸，背腰椎间盘突出，椎体不规则胸腰椎终板、腰椎隐裂、左手腕骨异常、跗骨异常、内侧副楔骨、干骺端轻微张开和骨骺异常。

范罗伊等人（2008 年）研究了 2 名土耳其同胞，他们是第二表亲父母所生，他们从幼儿时期就患有进行性脊柱骨骺发育不良。作者指出，其临床表现的几个要素与该疾病的原始描述有显着差异，并建议临床表型应扩展至包括先天性关节脱位、马蹄足、室间隔缺损、耳聋、明显可变的掌骨缩短和副腕骨骨化中心。

图伊苏兹等人（2009）报告了一名 13 岁女孩和她 11.5 岁的兄弟，他们的父母是土耳其近亲，患有渐进性骨骼发育不良，伴有严重的脊柱受累、身材矮小、过早的关节病和关节挛缩，特征符合“阿曼型” '的脊椎骨骺发育不良。这些同胞还表现出以前在阿曼 SED 中没有描述过的轻度面部畸形，包括宽前额、轻度眼距过大、眉毛稀疏和高拱、人中长和小囊状耳朵。两名患者均有收缩期杂音；超声心动图显示姐妹二尖瓣轻度反流，兄弟二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣中度反流。他们33岁的叔叔，是近亲生的，也受到影响并且具有与严重的短躯干侏儒症、鸡胸、严重的脊柱侧后凸、大关节突出和双侧第四掌骨短相关的相似面部外观。还注意到肘关节、髋关节和膝关节的有限伸展、髋关节、膝外翻、拇外翻和扁平足的早熟骨关节病。通过超声心动图评估收缩期杂音显示中度二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣关闭不全和主动脉瓣狭窄。影像学上，患者有椎体终板不规则、脊柱侧弯和椎间隙变窄，在叔叔中进展为椎间隙缺失，随后椎体融合和严重的脊柱后侧凸。此外，患者的四肢骨骺细小、不规则，肘关节半脱位，股骨骨骺大，胫骨骨骺不规则小。手部显示不规则的、小的和附属的腕骨骨化中心、短指和双侧掌骨缩短，姐妹的无名指和无名指以及叔叔的无名指。

坦特莱斯等人（2013）报告了 2 名患有 CHST3 相关软骨发育不良的索马里半兄弟姐妹，他们证明了该疾病的家族内变异性。先证者是一名 14 岁的女孩，她在 5.5 岁时出现身材矮小和外翻膝。她的母亲不记得有先天性关节脱位。女孩前臂旋前明显受限，髋关节屈曲畸形固定，脊柱僵硬，腰椎屈曲最小，胸椎后凸伴轻度脊柱侧弯。她的临床病程以脊柱畸形和大关节挛缩的快速进展为特征，到 10 岁时她大部分时间都在使用轮椅。她 3 岁的同父异母兄弟在出生时出现双侧膝关节脱位和马蹄内翻足。他在 2 岁时有明显的腰椎前凸，但没有脊柱侧弯的证据。两名患者均表现出前发际线高、眉毛浓密、眼距过远和传导性听力损失；女孩也有轻度二尖瓣关闭不全。

▼ 测绘

在最初由Rajab 等人描述的脊椎骨骺发育不良的近亲阿曼族中使用全基因组连锁分析（2004），蒂勒等人（2004）将潜在基因对应到染色体 10q23 上的 4.5-cM 间隔。

▼ 分子遗传学

在患有脊椎骨骺发育不良的近亲阿曼族的受影响成员中，最初由Rajab 等人描述（2004），蒂勒等人（2004）确定了 CHST3 基因（R304Q; 608637.0001 ）中错义突变的纯合性。他们得出的结论是，这种形式的 SED 是由硫酸软骨素侧链的特定硫酸化缺陷引起的。

赫尔曼斯等人（2008 年）在 6名出生时患有关节脱位的无关患者（包括 3 名诊断为隐性拉森综合征（245600）和 3被诊断患有肱骨发育不全（HSD）的人；后者患者中有 1 名（见603799.0005 ）是Cortina 等人最初报道的男孩（1979 年）。所有患者均无典型的拉森综合征扁平面容。赫尔曼斯等人（2008）指出在识别 CHST3 缺乏症中最有用的单一特征似乎是胸腰椎的骨发育异常变化，即在前后投影上 L1 的椎弓根间距加宽，在侧向投影上看到椎体短而裂，这在他们的患者中看到并被Kozlowski 等人提到（1974 年）和Cortina 等人（1979）在他们对 HSD 的描述中；赫尔曼斯等人（2008）指出，这种放射学特征在Rajab 等人关于阿曼型 SED 的报告的图 1 中也可以识别（2004 年）。鉴于这些条件相对较窄的表型谱，Hermanns 等人（2008）表明以前被指定为阿曼型脊椎骨骺发育不良和肱骨发育不良的疾病，以及一些被诊断为隐性拉森综合征的患者，可能代表对同一疾病的不同年龄相关描述。

van Roij 等人在 2 名患有脊椎骨骺发育不良和关节脱位的土耳其同胞中，由近亲父母所生（2008）确定了 CHST3 基因中错义突变的纯合性（L286P; 603799.0007 ）。与Hermanns 等人研究的患者中观察到的 L1 椎弓根间距离的持续扩大相反（2008），两个同胞的腰椎椎弓根间距变窄。

Tuysuz 等人在 2 名患有脊椎骨骺发育不良的同胞及其受影响的叔叔中，来自土耳其血统（2009）确定了 CHST3 基因（T141M; 603799.0009 ）中错义突变的纯合性。与在其他 CHST3 突变患者中报道的多发性先天性关节脱位相比，这些患者只有肘关节发育不良伴桡骨半脱位和伸展受限。图伊苏兹等人（2009）指出，他们的患者也有辅助腕骨骨化中心和可变掌骨缩短，类似于van Roij 等人描述的土耳其同胞（2008 年）。

昂格尔等人（2010 年）在 17 个家庭的脊椎骨骺发育不良和先天性关节脱位患者中发现了 CHST3 的纯合子或复合杂合子突变。患者有各种诊断，包括 15 名被诊断患有拉森综合征（参见，例如，603799.0011和603799.0012），2 名患有多发性脱位的软骨发育不良（之前由Megarbane 和 Ghanem，2004和Megarbane，2007报道；参见，例如, 603799.0002 ）, 1 例患有肱骨发育不全（最初由Hall 报道，1997 年；参见603799.0010），1 例患有 Desbuquois 综合征（参见251450）, 1 例有脊椎骨骺发育不良。昂格尔等人（2010）回顾了这些患者的特征以及Hermanns 等人先前发现的 CHST3 突变的 6 名患者（2008 年），并指出关节脱位、椎体变化、正常腕骨年龄、缺乏面部扁平化和隐性遗传的临床和影像学模式是特征，并将 CHST3 缺乏症与其他先天性脱位疾病区分开来。

在 2 名患有软骨发育不良的索马里半同胞中，Tanteles 等人（2013）确定了 CHST3 基因（ 603799.0013 ）中错义突变的纯合性。他们未受影响的父母是突变的杂合子；同胞有不同的父亲，他们都来自同一个村庄。

▼ 历史

Gollop 和 Coates（1983）以及Leroy 和 Speeckaert（1984）注意到远端肱骨分叉与肱桡尺骨关节融合和三指外并指相关。这大概是一种单独的疾病。