同位序列 A9

在脊椎动物中，HOX基因表现出空间受限的表达模式，与身体分割结构的形态发生相吻合。在特定节段中表达的HOX基因的特定组合决定了组织的特性。HOXA9基因编码可能参与骨髓分化的I类同源结构域蛋白。

细胞遗传学位置：7p15.2
基因组坐标（GRCh38）：7：27,162,437-27,165,536

▼ 克隆和表达
------
Kim等（1998）克隆了HOXA9基因并且鉴定了几个剪接变异体。他们在Northern印迹分析中使用外显子特异性探针，在所有测试的胎儿组织（脑，肺，肝和肾）中检测到一个含有1.8 kb同位序列的转录本。胎儿和成年肾脏以及成年骨骼肌中的2.2和3.3 kb转录本；在所有测试的成人和胎儿组织中都有一个1.0 kb的转录本。

▼ 基因功能
------
Vijapurkar等（2004）发现，小鼠HOXA9通过蛋白磷酸化激酶C（PKC;参见176960）和更弱地由酪蛋白激酶II（见115440）。PKC在ser204和thr205上磷酸化Hoxa9，它们位于高度保守的N端序列（STRK）内。在人类造血细胞系中，ser204上的PKC磷酸化降低了Hoxa9 DNA的结合亲和力，并阻止了内源性HOXA9和PBX之间的DNA结合复合物形成（176310）。佛波酯诱导的髓细胞分化与ser204上HOXA9的磷酸化和体内DNA结合活性的丧失有关，提示PKC调节HOXA9在髓细胞增殖和分化中的作用。

程等（2005）发现正常调节苗勒氏管分化的HOX基因在正常卵巢表面上皮中不表达，但是根据癌苗勒状样分化的模式在上皮性卵巢癌亚型中表达。Hoxa9在致瘤小鼠卵巢表面上皮细胞中的异位表达导致了类似于浆液性卵巢癌的乳头状肿瘤。相反，Hoxa10（142957）和Hoxa11（142958）分别诱导子宫内膜样肿瘤和粘液样肿瘤的形态发生。Hoxa7（142950）没有显示谱系特异性，但提高了Hoxa9，Hoxa10和Hoxa11沿各自途径诱导分化的能力。

薛等（2015）发现嵌入在同位序列（HOX）5-prime UTRs中的独特RNA调控子，赋予核糖体介导的基因表达控制。这些结构化的RNA元件类似于病毒内部核糖体进入位点（IRESs），位于HOX mRNA的子集中。它们促进核糖体募集，并且需要核糖体蛋白RPL38（604182）来发挥其活性。尽管有许多HOX基因调控层，但这些IRES元件对于将HOX转录本转化为蛋白质以构筑哺乳动物的身体计划至关重要。作者通过称为翻译抑制元件（TIE）的其他调控元件来实现这种IRES依赖性翻译的特殊模式，该元件可阻止转录物的帽依赖性翻译。薛等（2015年）结论是，这些数据揭示了核糖体介导的基因表达和生物发育控制的新范例。薛等（2015）发现Hoxa9 IRES是小鼠轴向骨架构图所必需的，而不是Hoxa9 mRNA表达的必需，并且Hoxa9 IRES对于体内Hoxa9翻译至关重要。

Schworer等（2016年）表明，成年小鼠和年轻小鼠在肌肉干细胞（也称为卫星细胞）中的表观遗传应激反应有所不同。这种改变包括在衰老小鼠的活化卫星细胞中对活性染色质标记的整体和局部特异性诱导，导致特异性诱导Hoxa9，而不诱导其他Hox基因。Hoxa9依次激活了几种发育途径，并代表了决定因素，该因素将老年小鼠的卫星细胞基因表达与年轻小鼠的卫星细胞基因表达分开。激活的途径包括衰老肌肉中大多数卫星细胞功能抑制剂，包括Wnt（参见WNT1，164820），TGF-β（190180），JAK / STAT（参见600555））和衰老信号传导。抑制染色质激活或Hoxa9的缺失可改善老年小鼠的卫星细胞功能和肌肉再生，而Hoxa9的过表达模拟了幼鼠卫星细胞中与衰老相关的缺陷，可通过抑制针对Hoxa9的发育途径来挽救该缺陷。总之，这些数据描述了老年小鼠活化卫星细胞中表观遗传应激反应的改变，这通过Hoxa9依赖的发育途径激活限制了卫星细胞功能和肌肉再生。

▼ 基因结构
------
Kim等（1998）确定HOXA9基因包含3个外显子并且横跨大约7.2 kb。上游区域包含2个TATA框，一个CAAT框，一个GC框和特定于身体分割的因子结合位点。一个CpG岛和2个视黄酸响应元件（RARE）位于内含子1中。

▼ 测绘
------
通过基因组序列分析，Kim等（1998）将HOXA9基因定位于染色体7p15。

▼ 细胞遗传学
------
HOXA9 / NUP98融合基因

Hoxa7（142950）和Hoxa9的表达在BXH2鼠骨髓白血病中通过原病毒整合被激活。该结果，结合HOXA簇到7p15的定位，表明HOXA基因之一可能与某些髓样白血病患者中的人t（7; 11）（p15; p15）易位有关。中村等（1996年）显示，在3例t（7; 11）患者中，染色体重排在HOXA9基因和核孔蛋白基因NUP98之间产生了基因组融合（601021），是11p15时GLFG核孔蛋白家族的成员。易位产生不变的嵌合NUP98 / HOXA9转录本，其中包含NUP98的N端一半符合读框融合到HOXA9。这些研究确定了HOXA9是重要的人类髓样白血病基因，并暗示了核孔蛋白在人类髓样白血病中的重要作用，因为第二种核孔蛋白NUP214（114350）也与人类髓样白血病有关。

借用等（1996年）同样地将HOXA9和NUP98基因鉴定为FABM2和M4型急性髓细胞白血病t（7; 11）（p15; p15）中融合的母体。他们建议，预测的NUP98 / HOXA9融合蛋白可能通过抑制HOXA9介导的终末分化和/或异常核质转移来促进白血病的发生。

Ghannam等（2004）在人K562髓样白血病细胞中表达了NUP98 / HOXA9融合质粒。芯片分析表明，异常的转录因子比单独的HOXA9具有更强，更广泛的转录作用。NUP98本身没有转录活性。Ghannam等（2004年）得出结论，NUP98 / HOXA9需要HOXA9的DNA结合结构域才能发挥其活性。

Barr（1996）提供了一张表格，列出了髓样白血病中发生的9种基因融合类型。

HOXA9 / MSI2融合基因

Barbouti等（2003年）在慢性髓性白血病患者中发现了一种隐秘的平衡易位，该患者的疾病已发展为加速阶段和爆炸危险。易位t（7; 17）（p15; q23）产生了一个嵌合基因，该基因将MSI2的外显子9（607897）与HOXA9的中间外显子（外显子1b）框内融合。该融合蛋白保留了与HOXA9的同源异型框结构域融合的MSI2的2个完整RRM结构域。未检测到倒数的HOXA9 / MSI2嵌合蛋白。