人类免疫缺陷病毒 1 型增强结合蛋白 2

HIVEP2 基因编码与各种基因的 NFKB 位点结合的转录因子（Takagi 等人总结，2006）。ZAS 家族的成员，例如 ZAS2（HIVEP2），是包含 ZAS 结构域的大型蛋白质，这是一种模块化蛋白质结构，由一对具有富含酸性区域和富含丝氨酸/苏氨酸序列的 C2H2 锌指组成。这些蛋白质在包括人类免疫缺陷病毒（HIV）在内的几种基因和病毒的启动子和增强子区域中结合特定的 DNA 序列，包括 kappa-B 基序（GGGACTTTCC）。ZAS 基因跨度超过 150 kb，包含至少 10 个外显子，其中一个长于 5.5 kb（Allen 和 Wu 总结，2005）。

▼ 克隆与表达

Nomura 等人使用 HIVEP1（ 194540 ）的 DNA 结合域作为探针（1991）从 T 细胞和脐静脉内皮细胞 cDNA 文库中克隆 HIVEP2。推导出的 1,833 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 202.1 kD。Northern 印迹分析在人类 T 细胞系和一些肿瘤细胞系中检测到一个 9.5-kb 的转录本。

高木等人（2006 年）在发育中的小鼠大脑中发现了 Shn2 基因的表达，在丘脑和杏仁核中具有短暂的高水平，并且在出生后小鼠的新皮质和海马中持续表达。

▼ 基因功能

野村等人（1991）发现在 Jurkat 人 T 细胞系有丝分裂原或佛波酯刺激后 HIVEP2 的表达增加了约 10 倍。HIVEP2 与 HIV 增强子和其他相关序列结合。与 HIVEP1 相似，HIVEP2 对主要组织相容性增强剂的亲和力高于对 HIV 增强剂的亲和力。

多弗林格等人（1999）表明啮齿动物 Mibp1 与人类 SSTR2（ 182452 ）启动子中的 TC 框特异性结合，可以激活转录。Mibp1 与 Sef2（TCF4; 602272 ）相互作用以增强鼠脑中基础 Sstr2 启动子的转录。

金等人（2006）发现 Shn2 在 Bmp2（ 112261 ）刺激下进入小鼠胚胎成纤维细胞的细胞核，并且与 Smad1（ 601595 ）/Smad4（ 600993 ）和 Cebp-α（CEBPA; 116897 ）合作，Shn2 诱导 Ppar 的表达-γ-2（PPARG; 601487 ），脂肪细胞分化的关键转录因子。Shn2 在 Pparg2 启动子上直接与 Smad1/Smad4 和 Cebpa 相互作用。金等人（2006）得出结论，Shn2 介导的 BMP 信号传导对脂肪生成至关重要。

Shukla 等人使用酵母 2 杂交和免疫共沉淀试验（2009）表明 Clic4（ 606536 ）和 Schnurri-2 在培养的小鼠角质形成细胞中相互作用。TGF-β（TGFB1; 190180 ）诱导细胞质 Clic4 和 Schnurri-2 之间的结合，导致它们易位至细胞核。Clic4 或 Schnurri-2 的敲低消除了 TGF-β 诱导的生长抑制。核 Clic4 与磷酸化的 Smad2（ 601366 ）和 Smad3（ 603109 ）相关，并保护它们免受核蛋白磷酸酶 1a（PPM1A; 606108 ）的去磷酸化）。在 Schnurri-2 耗竭后将 Clic4 直接靶向细胞核表明 Schnurri-2 是 Clic4 核转位所必需的，但对于 Clic4 介导的 DNA 合成抑制或生长抑制则不是必需的。

在小鼠中，Staton 等人（2011）表明抑制 T 细胞抗原受体诱导的（TCR）死亡途径对于正确解释体内阳性选择信号至关重要，并将 Schnurri-2 确定为关键的死亡抑制器。斯塔顿等人（2011）表明 Schnurri-2 无效双阳性胸腺细胞响应阳性选择信号不适当地进行阴性选择，从而导致 T 细胞发育中断。Schnurri-2 无效双阳性胸腺细胞在体外对 TCR 诱导的死亡更敏感，并在体内响应正选择相互作用而死亡。然而，当 TCR 诱导的死亡被基因消融时，可以积极选择 Schnurri-2 缺陷胸腺细胞。TCR 刺激后 Shn2 水平增加，表明多种 TCR-MHC-肽相互作用的整合可以微调死亡阈值。从机制上讲，Schnurri-2 在 TCR 近端信号成分的下游发挥作用，以抑制 Bax（ 600040 ）激活和线粒体死亡途径。斯塔顿等人（2011）得出的结论是，他们的发现揭示了控制死亡和分化之间平衡的 T 细胞发育的关键调节因子。

▼ 测绘

Sudo 等人使用具有特定 HIVEP2 cDNA 探针的人/啮齿动物体细胞杂交 DNA 的 Southern 分析（1992）将该基因分配给 6 号染色体，并通过荧光原位杂交进一步将其定位到 6q23-q24。

▼ 分子遗传学

在一名 21 岁的女性中，她出生于无关的德国患者，患有常染色体显性遗传智力低下 43（MRD43; 616977 ），Rauch 等人（2012）在 HIVEP2 基因（ 143054.0001 ）中发现了一个从头杂合截断突变。作者假设单倍体不足是疾病机制，但没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。该患者最初是从接受外显子组测序的 51 名智力障碍患者的大型队列中确定的。

在 2 名 MRD43 无关儿童中，Srivastava 等人（2016）确定了 HIVEP2 基因中的从头杂合截断突变（ 143054.0002 - 143054.0003 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变预计会导致 HIVEP2 的功能丧失和单倍体不足。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

斯坦菲尔德等人（2016 年）在 6 名患有 MRD43 的无关儿童中发现了 HIVEP2 基因中的 6 个不同的从头杂合截断突变（参见例如143054.0004 - 143054.0006 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变预计会导致 HIVEP2 的功能丧失和单倍体不足。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

金等人（2006）发现 Shn2 -/- 小鼠在出生后和 9 周龄时比野生型小鼠略小。与野生型小鼠相比，Shn2 -/- 小鼠的脂肪量显着减少。其他组织，包括肝脏、心脏和肾脏，其重量与野生型对照相似，并且没有明显异常。Shn2 -/- 和野生型小鼠的棕色脂肪组织没有显着差异。在培养中，Shn2 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞没有有效地分化成脂肪细胞。

高木等人（2006 年）发现，与野生型小鼠相比，Shn2 缺失的小鼠存在行为异常，包括焦虑和多动症增加。突变小鼠对压力表现出超敏反应，这与压力诱导的皮质酮血浆水平升高有关。

琼斯等人（2010）指出，由于破骨细胞和成骨细胞功能降低，Shn2 -/- 小鼠表现出适度的低周转骨质减少，而 Shn3（HIVEP3; 606649 ） -/- 小鼠由于成骨细胞活性增加和骨形成率升高而表现出严重的骨硬化. 琼斯等人（2010）发现 Shn2 -/- Shn3 -/- 双敲除小鼠表现出严重的生长迟缓，导致侏儒症，并且不能存活超过 3 周龄。Shn2 -/- Shn3 -/- 骨骼缺损是由于轴向和四肢骨骼缩短，胸椎形成不完整，胸骨发育受损，以及近端和远端肢体骨骼缩短。在 Shn2 -/- Shn3 -/- 小鼠中增加的骨量与在 Shn3 -/- 小鼠中观察到的相似，并且是由于成骨细胞活性升高。Shn2 和 Shn3 的完全消融对于扰乱生长板成熟是必要的，而单个 Shn3 等位基因的缺失足以导致骨量增加，这可以通过缺失一个 Shn2 等位基因来增加。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2，1-BP DEL，5737G
在一名 21 岁的女性（患者 BO63/11）中，出生于无关的德国患者，患有常染色体显性遗传智力低下 43（MRD43; 616977 ），Rauch 等人（2012）在 HIVEP2 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合 1-bp 缺失（c.5737delG, NM_006734.3），导致移码和提前终止（Asp1913MetfsTer15）。该患者还在 KDM1B 基因（613081）中携带错义 Q335R 变体，其意义不确定。该患者最初是从接受外显子组测序的 51 名智力障碍患者的大型队列中确定的（Rauch 等人，2012 年），并由Srivastava 等人进一步研究（2016）. 通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 2,500 个内部对照外显子组中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致 HIVEP2 的功能丧失和单倍体不足。

.0002 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2、ARG943TER
在一名 4 岁女孩（患者 1）中，Srivastava 等人患有常染色体显性智力低下 43（MRD43; 616977 ）（2016 年）在 HIVEP2 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合 c.2827C-T 转换（c.2827C-T，NM_006734.3），导致 arg943-to-ter（R943X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 2,500 个内部对照外显子组中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致 HIVEP2 的功能丧失和单倍体不足。

.0003 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2、GLN1186TER
在一名 4 岁男孩（患者 2）中，Srivastava 等人患有常染色体显性智力低下 43（MRD43; 616977 ）（2016 年）在 HIVEP2 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合 c.3556C-T 转换（c.3556C-T，NM_006734.3），导致 gln1186-to-ter（Q1186X）替代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 2,500 个内部对照外显子组中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致 HIVEP2 的功能丧失和单倍体不足。

.0004 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2、GLY2159TER
在一名 7 岁女孩（患者 1）中，常染色体显性智力低下 43（MRD43；616977），Steinfeld 等人（2016）在 HIVEP2 基因中发现了一个从头杂合 c.6475G-T 颠换，导致 gly2159-to-ter（G2159X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，但在 ExAC 数据库中没有发现。未进行患者细胞的功能研究和研究。

.0005 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2、GLU953TER
在一名 14 岁女孩（患者 2）中，常染色体显性遗传智力低下 43（MRD43; 616977 ），Steinfeld 等人（2016）在 HIVEP2 基因中发现了一个从头杂合的 c.2857G-T 颠换，导致 glu953-to-ter（E953X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，但在 ExAC 数据库中没有发现。未进行患者细胞的功能研究和研究。

.0006 智障，常染色体显性遗传 43
HIVEP2，1-BP DUP，5614G
在一名 10 岁男孩（患者 3）中，常染色体显性智力迟钝 43（MRD43; 616977 ），Steinfeld 等人（2016）在 HIVEP2 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.5614dupG），导致移码和过早终止（Glu1872GlyfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，但在 ExAC 数据库中没有发现。未进行患者细胞的功能研究和研究。