白内障15

眼晶状体纤维膜（MIP）的主要内在蛋白是一种丰富的蛋白质，其在眼晶状体分化过程中出现，分子量约为26 kD。牛MIP基因由Gorin等人分离（1984）。Pisano和Chepelinsky（1991）报告了MIP基因的完整核苷酸序列。

细胞遗传学位置：12q13.3
基因座标（GRCh38）：12：56,449,501-56,456,552

▼ 基因结构
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Pisano和Chepelinsky（1991）报告了MIP基因的基因组结构。该基因跨3.6 kb，包含4个外显子，并以单拷贝形式存在于单倍体人类基因组中。转录是从TATA框下游26个核苷酸的单个位点开始的。

▼ 基因功能
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Wang等（1995）映射了在MIP 5-prime非编码区域的2个负调控元素，并且证明了启动子在晶状体细胞中有活性，但在肾上皮细胞或小鼠成纤维细胞中没有活性。

▼ 生化特征
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Gonen等（2004年）通过电子晶体学确定了水通道蛋白0膜连接的结构。该连接是由相邻膜中AQP0分子之间的3个局部相互作用形成的，主要是由不同物种的AQP0s中保守但大多数其他水通道蛋白中不存在的脯氨酸残基介导的。尽管所有先前确定的水通道蛋白结构均显示开放构型的孔，但水孔在AQP0连接处封闭。作者还观察到AQP0的水通道中出现了其他孔收缩现象，而其他水通道蛋白结构中可能没有这些孔收缩现象，这可能是造成孔门控的原因。

Gonen等（2005年）描述了一个结AQP0的1.9埃结构，该结构由双层二维晶体的电子晶体学确定。接合和非接合AQP0结构的比较表明，接合形成取决于胞外环中的构象转换，这可能是由于胞质氨基和羧基末端的裂解所致。在水通道的中心，AQP0交界处的封闭孔仅保留了3个水分子，它们之间的间隔太宽，无法彼此形成氢键。晶体阵列中AQP0四聚体之间的堆积相互作用是由脂质分子介导的，脂质分子具有较好的构象。Gonen等（2005年） 因此，我们能够为AQP0四聚体周围的脂质双层建立原子模型，并描述脂质-蛋白质相互作用。

▼ 测绘
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Sparkes等（1985）使用牛MIP探针在体细胞杂种的Southern分析中将人MIP基因分配给12号染色体。使用具有人12的各种缺失和重排的杂种细胞，他们进一步将该基因分配给12cen-q14。通过原位杂交，Griffin和Shiels（1992）将MIP基因分配给了12q14。人类12号染色体的这一区域是与小鼠10号染色体同义的保守区之一。小鼠基因座Mip定位在小鼠10号染色体远端的Cat基因座附近（Peters，1990；Griffin和Shiels，1992）。

Ma等（1997）将MIP26基因称为AQP0，并证明，尽管它位于12q13，但它不在包含AQP2，AQP5（600442）和AQP6（601383）的200 KB YAC克隆中。后三个基因仅跨越约27 kb。

Saito等人使用高分辨率R带状染色体上的2色荧光原位杂交和aquaporin-2（AQP2; 107777）和MIP的人类基因组DNA克隆作为探针（1995）发现这两个基因都位于区域12q13紧密相邻。MIP似乎位于AQP2的远端。

▼ 分子遗传学
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Berry等（2000年）在MIP基因鉴定的突变在2个家庭与常染色体显性遗传性白内障（154050.0001 - 154050.0002）。一个家庭的受影响成员的离散性，先天性，孤立性，进行性，双侧，点状晶状体混浊仅限于中层和外周层；一些人的前，后极眼乳浊不对称，其中一种主要是皮质性白内障，因此促使Berry等人提出（2000）描述白内障为多态性。另一个家庭表现为孤立的，精细的，非渐进性的先天性片状和缝隙性混浊。

弗朗西斯（Francis）等人（2000）使用非洲爪蟾卵母细胞表达系统来证明具有T138R（154050.0001）或E134G（154050.0002）突变的MIP蛋白由于突变蛋白向卵母细胞质膜的转移受损而导致膜水通道活性丧失。尽管已知AQP1（107776）和AQP2蛋白的错义突变会在体内和体外导致隐性性状，但当E134G或T138R与野生型AQP0蛋白共表达时，突变蛋白表现出显性负性行为。作者假设，AQP0蛋白中较不严重的缺陷可能会导致患有普通，轻度白内障形式的白内障患者的晶状体混浊。

Bateman等人先前报道，在常染色体显着性白内障家庭分离的受影响家庭中（1986），并由Bateman等人将其对应到12q13号染色体（2000），Geyer等（2006）在MIP基因中鉴定了移码突变（3223delG；154050.0003）。

▼ 动物模型
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Shiels和Bassnett（1996）证明，小鼠Mip基因中的独特突变是小鼠常染色体显性白内障的一种形式。白内障Fraser突变是转座子引起的剪接错误，可将长末端重复序列替换为MIP的羧基末端。晶状体混浊突变是一种氨基酸取代，可抑制MIP靶向细胞膜。作者指出，这些等位基因白内障突变提供了第一个直接证据，表明MIP在透明眼晶状体的发育中起着至关重要的作用。白内障Fraser突变最初由Fraser和Schabtach（1962）称为“ Shrivelled” ，其定位在小鼠染色体10的远端附近，其中MIP基因已被Griffin和Shiels（1992）定位。。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001 CATARACT 15，多种类型
MIP，THR138ARG
在4代谱系中分离常染色体显性白内障（CTRCT15; 615274），Berry等人（2000年）确定了C到G的转换，导致MIP基因的138位密码子（T138R）发生苏氨酸到精氨酸的替换。该突变发生在跨膜螺旋4内一个高度保守的氨基酸中。所有受影响的个体均具有离散，先天性，孤立性，进行性，双侧，点状晶状体混浊，仅限于中层和外周层。一些人的前，后极眼乳浊不对称，其中一种主要是皮质性白内障，因此促使Berry等人提出（2000）将白内障描述为多态性。在100个正常对照中未发现该突变。

.0002 CATARACT 15，层状不透明
MIP，GLU134GLY
在一个具有常染色体显性先天性白内障的家庭中，所有受影响的家庭成员都患有孤立的，精细的，非渐进性的先天性片状和缝合混浊（CTRCT15；615274），Berry等（2000年）确定了MIP基因第2外显子的A到G转换，导致第134位密码子的甘氨酸替代了谷氨酸（E134G）。该突变发生在位于跨膜螺旋4内的高度保守的氨基酸中，并且预计会影响水通道或水通过通道的转移。在100个正常对照中未发现该突变。

.0003 CATARACT 15，多种类型
MIP，1-BP DEL，3223G
在最初由Bateman等人报道的一个受影响家庭中（1986），常染色体显性白内障（CTRCT15；615274），Geyer等（2006年）在MIP基因第4外显子的235位密码子中发现了一个1 bp的缺失（3223delG），导致移码，改变了45个后续氨基酸中的41个，并产生了一个过早的终止密码子。十个受影响的成员表现出白内障的可变表达，其在胚核中具有辐射，液泡或致密混浊（Bateman et al。，1986 ; Bateman et al。，2000）。Geyer等报道了另外两个成员（2006年）患有较轻且不同的白内障，并有点状皮质混浊。在11个未受影响的家庭成员中未发现该突变。