同源基因基因HB9

Deguchi 和 Kehrl（1991）发现 2 个人类同源框基因 HB9（MNX1）和 HB24（HLX1; 142995 ）在 CD34 阳性（ 142230 ）骨髓细胞中高表达，但在 CD34 耗尽的骨髓细胞中不高表达。在造血祖细胞向特定细胞谱系分化过程中，它们的表达很容易被下调。

哈里森等人（1994）分离出人类 HB9 cDNA，该 cDNA 编码推断的 403 个氨基酸的蛋白质，预测的分子量为 41 kD。发现 HB9 同源域与果蝇同源框框基因 proboscipedia 最相似。Northern 印迹分析在造血细胞系中检测到一个主要的 2.2-kb 转录物。该转录物在几种人类 B 细胞系和 K562 细胞中最为普遍。

▼ 基因结构

哈里森等人（1994）确定 HB9 基因包含 3 个外显子，分布在 6 kb 上。

▼ 测绘

罗斯等人（1998）注意到 HLXB9 基因的 3 素非翻译区（UTR）的 STS（序列标记位点）位于 7 号染色体图谱上；在键入来自 7q36 区域的各种 YAC 后，Ross 等人（1998）确定 HLXB9 基因位于 D7S559-D7S2423 区间。

▼ 基因功能

基于 HLXB9 的表达模式，Harrison 等人（1994）提出它参与调节淋巴和胰腺组织中的基因转录。

罗斯等人（1998）被提示通过非洲爪蟾同源物尾芽表达的报告研究 HLXB9 的骶骨表达。罗斯等人（1998）发现 HLXB9 在胚胎发生期间可在骶骨区域检测到，尽管主要在脊髓的前角区域。

▼ 分子遗传学

在 2 个显性遗传的骶骨发育不全家族中（见 Currarino 综合征，176450），Lynch 等人（1995）发现与 7q36 标记的联系。罗斯等人（1998）改进了几个额外的遗传性骶骨发育不全家族的亚染色体定位，并确定了 HLXB9 基因中的致病突变（ 142994.0001 - 142994.0006 ）。

为了更准确地定义 HLXB9 在肛门直肠畸形（ARM）的不同表型亚组中的作用，Belloni 等人（2000）对 27 名表现出不同骶骨状况的个体进行了突变筛选。在研究的亚组中，HLXB9 的突变仅在 Currarino 综合征中发现。在 10 名 Currarino 综合征患者中，有 7 名发现 HLXB9 异常。4 名患者在编码序列中存在预计会导致蛋白质有害变化的杂合点突变；其中一名患者有供体剪接位点突变。发现 2 名患者（可能还有三分之一）的整个 HLXB9 基因被删除。作者没有发现 HLXB9 参与尾部退化（III 类和 V 类）或全骶骨发育不全（I 类和 II 类）的证据。

哈根等人（2000）报道了一项广泛的突变调查，在 21 名家族性 Currarino 综合征患者中的 20 名中发现了 HLXB9 基因的突变。在 7 名散发患者中的 2 名中也检测到了突变。作者认为，其余部分可以通过未检测到的 HLXB9 突变嵌合体或散发患者的遗传异质性来解释。在 22 名指示患者中发现的突变中，19 种是基因内突变，其中包括 11 种可能导致引入提前终止密码子的突变。其他 8 个突变是在同源域中显着聚集的错义突变，导致在每个患者中，高度保守的氨基酸被非保守取代。所有基因内突变都与可比较的表型相关。唯一的基因型-表型相关性似乎是 3 例微缺失患者发生发育迟缓。在跨越卡内基 12 至 21 阶段的早期人类发育期间分析了 HLXB9 表达。在脊髓和后脑的基板以及咽、食道、胃和胰腺中检测到信号。当比较该基因在人和小鼠中的表达时，显着的空间和时间表达差异是明显的。这可以部分解释突变表型中人与小鼠的显着差异。在脊髓和后脑的基板以及咽、食道、胃和胰腺中检测到信号。当比较该基因在人和小鼠中的表达时，显着的空间和时间表达差异是明显的。这可以部分解释突变表型中人与小鼠的显着差异。在脊髓和后脑的基板以及咽、食道、胃和胰腺中检测到信号。当比较该基因在人和小鼠中的表达时，显着的空间和时间表达差异是明显的。这可以部分解释突变表型中人与小鼠的显着差异。

科赫林等人（2001）在 4 个家族中的 4 个和 5 个患有 Currarino 综合征的散发病例中发现了总共 5 个 HLXB9 突变（其中 4 个是新的）。详细的临床调查未能确定任何明显的基因型-表型相关性。在所有家族病例中均观察到常染色体显性遗传。尽管 23 名 HLXB9 突变患者中有 10 名无症状，但放射学检查显示所有患者均具有特征性表型特征。23 名患者中仅有 8 人发现了完整的三联征，包括骶前肿块、肛门直肠畸形和骶骨发育不全。在 3 个家族中观察到高度可变的表型，而 1 个家族的受影响成员表现出几乎相同的表型。这些和先前描述的 HLXB9 突变的分布表明外显子 1 和同源域内的突变偏好位点（包括所有错义突变）。所有报告的突变都直接或间接影响 DNA 结合同源域，因为所有框内突变都位于同源域内，并且同源域的 N 端突变是导致 HB9 单倍体不足的移码突变。由于在大多数家族性 Currarino 综合征患者中检测到突变，科赫林等人（2001）发现体细胞嵌合是散发病例中低突变检测的最佳解释。

在分离 Currarino 综合征的 3 代家庭的受影响成员中，Urioste等人（2004）鉴定了 HLXB9 基因（ 142994.0009 ）中的移码突变。22岁先证者可见骶前畸胎瘤恶变，其他6名家庭成员发现骶前畸胎瘤，包括3名无症状个体。在 9 名受影响的成员中，只有 2 人表现出完整的三合会。

在患有 Currarino 综合征的 4 代家庭的受影响成员中，Wang 等人（2006）确定了 HLXB9 基因（ 142994.0010 ）中无义突变的杂合性。

▼ 动物模型

在大多数哺乳动物中，胰腺从前肠内胚层发育为腹侧和背侧芽。这些芽融合并发育成由内分泌、外分泌和导管成分组成的复杂器官。这一发展过程取决于转录因子的综合网络。小鼠基因靶向实验揭示了PDX1（ 600733 ）、ISL1（ 600366 ）、PAX4（ 167413 ）、PAX6（ 607108 ）和 NKX2.2 的关键作用。HLXB9 基因在成人胰腺中显着表达。为了促进研究 HLXB9 在胰腺发育和功能中的作用，Harrison 等人（1999）分离小鼠 HLXB9 直系同源物 Hlxb9。他们发现，在小鼠发育过程中，朗格汉斯胰岛的背侧和腹侧胰管以及成熟的 β 细胞表达 Hlxb9。在基因靶向实验中，Hlxb9 基因无效突变的纯合小鼠未能显示出胰腺背叶的发育。残余的 Hlxb9 -/- 胰腺具有小胰岛，其产生胰岛素的 β 细胞数量减少。Hlxb9 -/- β 细胞表达低水平的葡萄糖转运蛋白 Glut2（ 138160 ）和同源域因子 Nkx6.1（ 602563 ）。因此，哈里森等人（1999）得出结论，HLXB9 是正常胰腺发育和功能的关键。

Catala（2002）回顾了尾部发育，即来自突变小鼠分析的证据，表明 T框转录因子和 Wnt 信号通路的成分参与了尾部胚胎的细胞迁移和中胚层形成。HLXB9 转录因子突变中人类骶骨发育不全的基础为尾胚胎的发育程序提供了进一步的见解。

▼ 历史

纳菲尔德等人（1992）使用 HB9 和 HB24 cDNA 探针通过荧光原位杂交将相应的基因定位到 1q41-q42.1。后来发现 HB9 基因定位于 7 号染色体（Ross 等人，1998 年）。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 CURRARINO 综合征
MNX1，1-BP DEL，652A
在先前报道的来自英格兰北部的骶骨发育不全综合征（ 176450 ）家族的受影响成员中（ Lynch 等人，1995 年），Ross 等人（1998）发现 HLXB9 基因第 652-653 位的 AA 二核苷酸中 A 缺失的杂合性。

.0002 CURRARINO 综合症
MNX1、GLU261TER
Lynch 等人先前报道的患有骶骨发育不全综合征（ 176450 ）的爱尔兰家庭的受影响成员（1995），罗斯等人（1998）在同源框的 4213 位发现了一个无义突变的杂合性，用 TAG 终止密码子代替了谷氨酸密码子 261（CAG）。

.0003 CURRARINO 综合征
MNX1，1-BP DEL，414C
在一个患有骶骨发育不全综合征的挪威家庭中（ 176450 ），其中 2 代中的 5 名成员患有需要结肠造口术的严重肛门狭窄，1 名患者患有典型的 Currarino 三联征，Ross 等人（1998）发现受影响的成员在 HLXB9 基因的第 414-417 位上的 4 个胞嘧啶段中存在一个单个胞嘧啶的杂合缺失。这个家庭的一些成员没有症状，但通过 X 射线显示骶骨异常。有几个患有慢性便秘。

.0004 CURRARINO 综合症
MNX1, TYR166TER
罗斯等人（1998）证明了 HLXB9 基因在美国散发的骶骨发育不全病例中的杂合性（ 176450 ）。这名妇女出现骶前畸胎瘤、严重肛门狭窄和脊髓束缚。外显子 1 中的从头无义突变，即核苷酸 575 处的 C 到 A 颠换，导致酪氨酸密码子 166（TAC）被终止密码子（TAA）取代。

.0005 库拉里诺综合症
MNX1，1-BP INS，125C
在一个与骶骨发育不全的美国亲属（ 176450 ）中，Ross 等人（1998）发现受影响的个体在 HLXB9 基因外显子 1 的位置 125-130 处将一个胞嘧啶杂合移码插入到一段 6 个胞嘧啶中。这个家庭中第一个可能受影响的成员（4 名中有 3 名受影响的孩子）患有便秘，但骶骨 X 光片正常。一名家庭成员有未发育的尾骨和尿路双侧输尿管盆腔连接处阻塞。有几位先天肛门闭锁和前脑膜膨出，以及 X 线显示的典型镰刀形半骶骨。1例直肠阴道瘘和膀胱输尿管反流导致需要进行肾移植。

在具有常染色体显性骶骨发育不全的 3 代德国家庭中，Kochling 等人（2001）在 HLXB9 基因中发现了 125insC 移码突变。在这个和 2 个先前报道的具有相同突变的家族中的单倍型分析（Ross 等人，1998 年；Hagan 等人，2000 年）揭示了 3 个家族中的每一个家族都有不同的单倍型，这表明存在反复突变。

.0006 CURRARINO 综合症
MNX1、IVS2、AG、-2
在患有常染色体显性骶骨发育不全的英国家庭的受影响成员中（ 176450 ），Ross 等人（1998）在 HLXB9 基因中发现了一个杂合剪接位点突变，用 GG 取代了内含子 2 的 3 素末端（第 4889-4890 位）的保守 AG。该家族的临床特征包括需要肛门扩张的严重肛门狭窄、骶前肿块（前脑膜膨出）、肛门闭锁、脑膜炎、肛门前部异位和肛门囊肿。一些家庭成员没有症状，但 X 光片显示骶骨异常（典型的弯刀骶骨）。

.0007 CURRARINO 综合症
MNX1、IVS2、GA、+1
Belloni 等人在一名患有直肠会阴瘘和与半骶骨相关的膀胱容量下降的女性患者中（ 176450 ）（2000）在外显子 2（858+1G-A）中发现杂合剪接位点突变。

.0008 CURRARINO 综合症
MNX1、THR248SER
Belloni 等人对一名患有半骶骨和直肠会阴瘘的女性患者（ 176450 ）（2000）发现了一个杂合的 thr248-to-ser 氨基酸突变，这是由于 HLXB9 基因的外显子 2 中的单个核苷酸取代所致。

.0009 CURRARINO 综合症
MNX1，24-BP DEL/2-BP INS，NT577
在分离 Currarino 综合征（ 176450 ）的 3 代家庭的受影响成员中， Urioste等人（2004）鉴定了一个杂合的 24 bp 缺失，随后在 HLXB9 基因的外显子 1 的核苷酸 577 处插入 2 bp（AG）。先证者是一名 22 岁男性，观察到骶前畸胎瘤恶变，以及其他 8 名家庭成员（其中 3 名无症状但随后被发现患有骶前畸胎瘤）中发现了该突变。在有突变的 9 名家庭成员中，7 名患有畸胎瘤，1 名在 15 年前切除了骶前“肿瘤”，1 名患有骶前肿块但拒绝切除。只有 2 名受影响的成员显示了完整的三元组。

.0010 CURRARINO 综合征
MNX1、GLU283TER
在患有 Currarino 综合征（ 176450 ）的 4 代家庭的受影响成员中， Wang 等人（2006）确定了 HLXB9 基因中 4282G-T 颠换的杂合性，导致 DNA 结合域中的 glu283-to-ter（E283X）取代。该突变与疾病分离，在 5 个未受影响的家庭成员中未发现。