视觉系统同源基因 2

HOX10 编码最初由De Chen 等人确定的发育受调控的同源框（1989）基于其相对丰富的视网膜特异性表达。刘等人（1994）克隆了小鼠 Chx10 cDNA。Percin 等人（2000）克隆了人类 CHX10 cDNA，其编码推断的 361 个氨基酸多肽，与小鼠 Chx10 具有 97% 的总体同一性，并且在同源域和 CVC 域中具有完全同一性。与人胎儿视网膜切片的原位杂交检测到在所有检查阶段的视网膜成神经细胞中的 CHX10 表达。人 CHX10 在发育中的神经视网膜的祖细胞和成熟视网膜的内核层中表达。

▼ 基因结构

Percin 等人（2000）确定 CHX10 基因包含至少 5 个外显子。

▼ 测绘

通过对体细胞杂种的研究，De Chen 等人（1989）将他们称为 RET1 的 HOX10 基因对应到 14 号染色体。De Chen 等人（1990）通过原位杂交将该基因亚定位到 14q24.3。这使 HOX10 靠近 FOS（ 164810 ）并靠近 α-1-antitrypsin（ 107400 ）。德陈等人（1990）通过连锁分析将小鼠同源物对应到小鼠 12 号染色体的远端部分。

▼ 基因功能

杆衍生视锥细胞活力因子（RDCVF）是由 NXNL1 基因（ 608791 ）编码的视网膜营养因子。RDCVF 表达在视网膜色素变性第一阶段（RP； 268000 ）的视杆变性后丧失，并且这种丧失与经常发生的临床上更显着的继发性视锥细胞变性有关。赖克曼等人（2010）鉴定了同源域蛋白 CHX10/VSX2、VSX1（ 605020 ）和 PAX4（ 167413 ），以及锌指蛋白 SP3（ 601804），作为可以刺激小鼠和人类 NXNL1 启动子的因素。此外，CHX10/VSX2 在体内与 NXNL1 启动子结合。Rdcvf 在小鼠的内部和外部视网膜中均有表达。rd1 小鼠（一种色素性视网膜炎模型）中视杆细胞的缺失与视网膜内细胞和视杆细胞的 Rdcvf 表达减少有关。赖克曼等人（2010）提出了一种替代治疗策略，旨在重现视网膜内层 RDCVF 的表达，其中细胞损失并不显着，以防止色素性视网膜炎患者的继发性视锥细胞死亡和中心视力丧失。

▼ 分子遗传学

Percin 等人（2000）报道了在 14q24.3 上绘制人类小眼病基因座，在该基因座克隆 CHX10，并在 2 个患有非综合征性小眼病、白内障和虹膜严重异常的家族中鉴定出隐性 CHX10 突变（见610092） . 在来自 2 个不相关家族的受影响个体中，同源域的 DNA 识别螺旋中高度保守的精氨酸残基被谷氨酰胺或脯氨酸取代（R200Q、142993.0001和 R200P、142993.0002），分别。CHX10 共有 DNA 结合序列（TAATTAGC）的鉴定使作者能够证明这两种突变都严重破坏了 CHX10 的功能。CHX10 序列、表达模式和功能丧失表型在脊椎动物中的强烈保守性证明了该基因调节眼睛发育的遗传网络的进化重要性。

Bar-Yosef 等人使用连锁分析，然后对 2 个患有孤立性小眼/临床无眼症（MCOP2; 610093 ）的近亲阿拉伯家庭和一个患有小眼/临床无眼症的犹太叙利亚家庭（MCOPCB3; 610092 ）中的 CHX10 基因进行测序（2004）确定了 3 个突变的纯合性：外显子 4（142993.0003）中的 R227W 替换、包含外显子 3（ 142993.0004 ）的大约 4-kb 缺失和内含子 1（ 142993.0005 ）中的剪接位点 G-to-A 转换。.

Faiyaz-Ul-Haque 等人在来自卡塔尔的 2 个近亲家庭的受累个体中患有孤立的小眼炎和混浊角膜（ 611093 ）（2007）确定了 R200P 突变的纯合性（ 142993.0002 ）。

▼ 动物模型

麦金尼斯等人（1994）证明小鼠中的 Chx10 基因是“眼发育迟缓”或（J）小鼠中赭色终止突变（UAA）的位点。“或”突变导致小眼症、视网膜进行性破坏和视神经缺失。麦金尼斯等人（1994）证明了 tyr29-to-ter 突变的纯合性。他们认为 CHX10 突变可能导致人类小眼症。

Burmeister 等人（1996）发现 Chx10 基因中的无效突变是造成眼发育迟缓小鼠表型的原因，这是Truslove（1962）描述的一种小眼症表型。Burmeister 等人（1996）证明携带“或”等位基因的小鼠在 Chx10 基因的同源框中有一个过早的终止密码子，该基因在未定型的视网膜祖细胞和成熟的双极细胞中高水平表达。'or' 等位基因的纯合子在视网膜神经上皮中未显示出可检测到的 CHX10 蛋白。结果表明，Chx10 是哺乳动物眼睛发育所需基因网络中的重要组成部分。

Wellik 和 Capecchi（2003）生成的小鼠中，Hox10 和/或 Hox11（ 186770 ）旁系同源群的所有成员都被破坏，并表明这些基因是轴向骨骼腰骶区域的全局调节因子，并且在形成主要肢体元素的模式中是不可或缺的. 在没有 Hox10 功能的情况下，不会形成腰椎。相反，肋骨从所有后椎骨突出，从最后一个胸椎向尾侧延伸到骶骨区域之外。在没有 Hox11 功能的情况下，不会形成骶椎，而是这些椎骨具有腰椎特性。这些旁系同源家庭成员之间的冗余是如此之大，以至于在 6 个旁系同源等位基因中的 5 个突变的小鼠中，这种 Hox 模式的整体方面并不明显。

卢瑟福等人（2004 年）研究了小鼠视网膜中的神经元发育如何受到缺乏 Chx10 转录因子的影响。他们发现，光感受器盘形态发生所必需基因的正常时间表达延迟导致纯合 Chx10 缺失小鼠视网膜中正确的视杆和视锥外段形成失败。此外，Chx10 的缺失似乎对晚生细胞的发育影响比对早生细胞的影响更大，因为杆状细胞数量较少，而神经节、无长突和视锥细胞的形成相对不受影响。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 小眼、白内障和虹膜异常
CHX10, ARG200GLN
Percin 等人在 2 名来自土耳其的近亲中患有双侧小眼、先天性白内障和双侧虹膜下缺损（见610092）（2000）鉴定了 CHX10 基因的 arg200 到 gln（R200Q）错义突变，这是由于 G 到 A 转换的纯合性。四名成员受到影响；9 个月大的先证者和 49 岁可用于研究的其他受影响受试者的异常是严格的眼部异常。两者都没有光感。

.0002 小眼、白内障和虹膜异常
小眼症，孤立的 2，包括
CHX10、ARG200PRO
Percin等人对一名患有双侧小眼症、先天性白内障和无瞳孔（见610092）的 2 个月大的儿童，由临床上正常的近亲父母所生（2000）确定了 CHX10 基因中 599G-A 转换的纯合性，导致 arg200 到 pro（R200P）取代。除了眼部异常外，孩子还有睾丸未降。

Faiyaz-Ul-Haque 等人在来自卡塔尔的 2 个近亲家庭的 6 名患者中患有孤立的小眼病（MCOP2; 610093 ）和混浊的角膜（2007）鉴定了 CHX10 基因外显子 4 中 599G-C 颠换的纯合性，导致 DNA 结合域中的 R200P 取代。未受影响的父母是突变的杂合子。

.0003 微眼症，隔离 2
CHX10, ARG227TRP
Bar-Yosef 等人在患有孤立性小眼症/临床无眼症（ 610093 ）的近亲阿拉伯家庭的受影响成员中（2004）确定了 CHX10 基因外显子 4 中 1237G-A 转换的纯合性，导致 CVC 结构域中的 arg227 到 trp 取代。作者指出，这种精氨酸残基在所有已知的 CHX10 同源物以及相关基因的 CVC 结构域中都是保守的。

.0004 微眼症，隔离 2
CHX10、4-KB 删除、外显子 3
在Kohn 等人先前报道的一个近亲阿拉伯家庭的受影响成员中（1988）患有孤立的严重双侧小眼/临床无眼症（ 610093 ），Bar-Yosef 等人（2004 年）确定了包含 CHX10 基因的外显子 3 的大约 4-kb 缺失的纯合性，从而消除了同源框结构域和 CVC 结构域。一名受影响的成员还患有气管食管瘘和轻度右侧肾积水，作者称这“无疑与小眼症无关”。

.0005 微眼症，孤立的，伴有 COLOBOMA 3
CHX10，IVS1，GA，-1
Bar-Yosef 等人在患有小眼病/临床无眼病和虹膜缺损的近亲犹太叙利亚家庭的受影响成员中（ 610092 ）（2004）确定了第一个 CHX10 内含子最后一个碱基中 G 到 A 转变的纯合性，预计会消除内含子 - 外显子连接处的供体 - 受体位点。