H6 家族 同源基因 1

由同源框基因编码的蛋白质作为能够结合 DNA 的转录因子发挥作用。同源域的结构分析表明，这些蛋白质形成一个螺旋-转角-螺旋基序，第三个螺旋用作 DNA 结合识别螺旋。识别螺旋具有高度保守的 8 个氨基酸区域，该区域对许多同源框基因具有特异性。这表明基于第三螺旋保守区域的 DNA 探针将作为筛选同源框基因的有力工具。斯塔德勒等人（1992）使用这种策略来识别在发育中的人类颅面区域中表达的同源框基因。通过探索由人类胚胎颅面组织构建的 cDNA 文库，他们发现了一种新的同源框 cDNA，编码了一种他们命名为 H6 的蛋白质。推断的 H6 蛋白与先前报道的同源域仅具有 57% 至 65% 的氨基酸同一性。

通过基因扩增，Schorderet 等人（2008）证明 HMX1 基因编码推断的 347 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包含所有 NKX5 成员的经典同源框结构域。

通过在胚胎第 10.5 天对小鼠胚胎进行原位杂交，Munroe 等人（2009）发现 Hmx1 在发育中的眼睛、三叉神经节、第二鳃弓和背根神经节中显着表达。耳基板和第一鳃弓也有标记。

▼ 测绘

斯塔德勒等人（1992 年）通过使用 PCR 方法研究包含人染色体 4 特定缺失的体细胞杂交体进行作图，在通过将放射性标记的 H6 DNA 与含有源自仅包含人染色体 4 的小鼠/人体细胞杂交体的 DNA 的 DNA 杂交进行初始分配后. 4p16.1 的初始分配通过对染色体 4 上的一组标记与来自 H6 的 250-bp 扩增产物之间的连锁研究证实，当在非变性丙烯酰胺凝胶上电泳时，该产物表现出单链构象多态性（SSCP）。虽然 HOX7（ 142983）也对应到 4p16.1，HOX7 和 H6 不太可能是同源框簇的成员，因为连锁数据将 H6 置于 HOX7 附近超过 10 cM 并且在同源域之外没有显着的 H6 和 HOX7 氨基酸同一性。

王等人（1997）通过回交交配将鼠 Hmx1 同源框基因对应到小鼠 5 号染色体的近端区域。

▼ 基因功能

Represa 等人（2000）回顾了胚胎内耳发育的遗传模式，特别是 HMX 和 PAX2（ 167409 ）基因的参与。

Schorderet 等人（2008）早在 E13.5 就观察到 HMX1 在小鼠外耳、晶状体和视网膜中的表达，在视网膜中具有极化表达。在 5 至 6 周大的人类胚胎的眼睛中观察到类似的极化表达，在颞部和后部视网膜中观察到信号。尽管在 20 周大的人类胎儿的耳廓或耳廓中没有看到 HMX1 标记，但在发育中耳廓的所有内在软骨周围的软骨膜中检测到了强烈的杂交信号。发育中的耳廓间充质细胞，包括发育中的耳廓内韧带，含有显着水平的 HMX1 转录物。早在受精后 24 小时，斑马鱼中的表达研究表明，在眼睛的鼻背区域和耳基板的腹侧区域有类似的定位。

▼ 分子遗传学

在患有眼耳综合征（OCACS; 612109 ）的近亲瑞士家庭的受影响成员中，Schorderet 等人（2008）确定了 HMX1 基因（ 142992.0001 ）中 26 bp 缺失的纯合性。先证者的父母是杂合子的缺失，在 250 多名种族匹配的对照或 500 多名患有各种眼病的患者中未发现这种缺失。

Gillespie 等人通过直接测序来自一个患有眼耳综合征的近亲亚洲家庭的 2 个男性表亲的 HMX1 基因（2015）在高度保守的残基上发现了错义突变（Q217P; 142992.0002 ）的纯合性。其中一个表亲的父母是突变的杂合子，但另一组父母的 DNA 不可用。

▼ 动物模型

Schorderet 等人（2008 年）检查了斑马鱼中基于 morpholino 的 Hmx1 敲低的影响，并在所有注射胚胎中观察到小眼炎，并分别在 73% 和 27% 的胚胎中观察到视网膜分层延迟或缺失。体长不受影响，通过共注射 Hmx1 mRNA 可以挽救表型。

小鼠小飞象（dmbo）突变导致耳朵横向突出，在正向基因诱变筛选中恢复。门罗等人（2009）发现 dmbo/dmbo 小鼠比它们的杂合同窝小鼠小，并且它们的围产期死亡率为 40%。dmbo/dmbo 小鼠颅骨形态的唯一主要变化是耳廓移位，这似乎不影响听力。Dmbo/dmbo 小鼠也表现出小眼症，但它们的眼睛在其他方面临床正常。定位克隆和序列分析将 dmbo 突变鉴定为 Hmx1 编码区中引入琥珀终止密码子的 C 到 T 转换。门罗等人（2009）还发现称为“错位耳朵”（mpe）的自发小鼠突变体是由于 Hmx1 的同源框编码外显子中的 8 bp 缺失。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 眼耳综合症
HMX1、26-BP DEL、NT215
Schorderet 等人在 3 名患有眼耳综合征（OCACS; 612109 ）的近亲瑞士家庭中受影响的成员（2008）确定了 HMX1 基因中 26 bp 缺失（215-240 del）的纯合性，预计会在 112 位引起终止密码子并消除同源框。先证者的父母是杂合子的缺失，在 250 多名种族匹配的对照或 500 多名患有各种眼病的患者中未发现这种缺失。

.0002 眼耳综合症
HMX1、GLN217PRO
Gillespie 等人通过直接测序来自一个患有眼耳综合征（OCACS; 612109 ）的近亲亚洲家庭的 2 个男性表亲中的 HMX1 基因（2015 年）确定了 c.650A-C 颠换（c.650A-C，NM_018942）的纯合性，导致在编码同源域的第一个螺旋内的高度保守残基处发生 gln217-to-pro（Q217P）替换。其中一个表亲的父母是突变的杂合子，但另一组父母的 DNA 不可用。体外研究表明，该突变对蛋白质表达没有影响，但会不利地改变其功能。