HOMEO BOX D13

同源基因（HOX） 基因控制发育过程中的模式、分化和形态发生。HOXD13 是自足类骨骼形态发生的主要调节因子（Kuss 等人总结，2014 年）。

▼ 克隆与表达

德埃斯波西托等人（1991）鉴定了 2 个新的人类同源基因基因，位于 2 号染色体上，位于先前报道的 7 个基因的上游（见 HOXD3；142980）。他们将这两个基因命名为 HOX4H（HOXD12; 142988 ） 和 HOX4I（HOXD13）。

村垣等人（1996）对 HOXD13 基因进行了测序，并确定 HOXD13 蛋白的 5-prime 区域包含 2 个丝氨酸片段和 1 个丙氨酸片段。

阿卡苏等人（1996）证明HOXD13基因编码335个氨基酸的多肽，与鸡Hoxd13基因具有高度同源性。他们注意到该基因的 5 素末端编码 15 个丙氨酸残基。

▼ 基因结构

阿卡苏等人（1996）分析了 HOXD13 基因的基因组结构。他们确定它由2个外显子组成。阿卡苏等人（1996）报道，更多的 3 素外显子编码高度保守的同源域序列，上游 757 bp 外显子和下游 248 bp 外显子被一个 950 bp 的内含子隔开，其中有一段多态的 CA 重复序列。序列。

布里森等人（2014）指出，不同物种之间 Hoxd13 基因的序列比较揭示了一个额外的框内起始密码子，即先前提出的第一个 AUG 上游的 24 个碱基对。在早期的报道中，这 2 个 AUG 密码子两侧的序列被认为是非编码的，但有几条证据表明，该区域在高等脊椎动物中是蛋白质编码的（Nakano 等人，2007 年；Brison 等人，2012 年）。布里森等人（2014）注意到公共数据库中关于 HOXD13 基因结构的后续信息报告上游 AUG 作为体内转录起始位点，编码 343 个氨基酸而不是 335 个氨基酸的蛋白质，并导致 HOXD13 氨基酸序列的计数发生变化.

▼ 测绘

德埃斯波西托等人（1991）确定了 2 号染色体上的 HOXD13 基因。

▼ 基因功能

有关该基因在肢体发育中的作用的综述，请参见Johnson 和 Tabin（1997）。

四足动物肢体的前后（​​AP） 极性由 Sonic Hedgehog（SHH; 600725 ） 在发育早期肢芽后缘的受限表达决定，在由两个 HoxA 基因成员编码的 HOX 蛋白的控制下和 HoxD 集群。塔奇尼等人（2006）使用一组部分缺失来表明只有最后 4 个 Hox 旁系组可以引发这种反应：即，正是那些由于它们的共线转录激活而被排除在大多数前肢芽细胞之外的基因。删除 Hoxd10（ 142984 ）、Hoxd11（ 142986 ）、Hoxd12 和 Hoxd13 导致 Hoxd9（ 142982 ）） 后细胞上调；然而，即使是大剂量的 Hoxd9 也无法触发 Shh 表达，这表明 HOXD10-HOXD13 表达对于引发 Shh 表达是必不可少的。塔奇尼等人（2006）提出肢体 AP 极性是作为 Hox 基因共线性的附带效应产生的，这一过程受到其在躯干发育过程中的至关重要性的高度限制。在这种观点中，躯干共线机制的共同选择，以及四肢的出现，将 AP 极性强加给这些结构作为最简约的解决方案。这反过来又进一步有助于稳定该遗传系统的架构和运行模式。

Salsi 和 Zappavigna（2006）在小鼠 Epha7（ 602190 ） 启动子中鉴定了多个推定的 Hox13 结合位点，并发现 Hoxa13（ 142959 ） 和 Hoxd13 在体内结合了其中的 1 个位点，并且在发育中的小鼠肢体中，Hoxd13 在体内结合了该位点。

蒙塔冯等人（2011）确定了 5 个保守的调控岛，分布在位于小鼠 Hoxd13 基因上游 180 kb 的 600 kb 基因沙漠中。交联研究表明，这些元素在指趾发育过程中通过染色质环与 Hoxd 基因表达相互作用并激活。Hoxd13 区域的交联频率最高，Hoxd12 和 Hoxd11 逐渐降低，Hoxd8 达到背景水平。随着监管岛的连续删除，Hoxd13 在发育指趾中的表达逐渐丢失。

谢思等人（2012 年）使用小鼠遗传学分析如何生成指趾模式（迭代指趾/非指趾模式），并表明 Hoxa13 和 Hoxd11-Hoxd13 基因（以下称为远端 Hox 基因）从 Gli3-null 背景结果中逐渐减少在逐渐加重的多指畸形中，显示出更薄且密集的手指。结合计算机建模，他们的结果证明了指趾模式背后的图灵型机制，其中远端 Hox 基因的剂量调节指趾周期或波长。鱼鳍内骨骼模式的表型相似性表明，五指状态是通过修改祖先的图灵型机制实现的。

Kherdjemil 等人（2016）表明，小鼠基因 Hoxa11（ 142958 ） 和 Hoxa13的互斥表达，被认为与四足动物肢体的起源有关，是五指状态所必需的。Kherdjemil 等人（2016）进一步证明，从 Hoxa13 域中排除 Hoxa11 依赖于在 Hoxa13 和 Hoxd13 激活后驱动 Hoxa11 基因座反义转录的增强子。最后，作者表明，驱动小鼠 Hoxa11 基因反义转录的增强子在斑马鱼中不存在，这与在鱼类中报道的 hoxa11 和 hoxa13 基因的大量重叠表达一起，表明这种增强子出现在鳍的过程中。 -肢体过渡。基于在远端肢体中表达 Hoxa11 后观察到的多指畸形，Kherdjemil 等人（2016）提出，Hoxa11 调控的进化促成了从茎基四足动物的多指肢向现存四足动物的五指肢的转变。

▼ 分子遗传学

阿卡苏等人（1996）报道，在 2 个不相关的土耳其多指畸形家庭（SPD1; 186000 ） 中，这种多聚丙氨酸束（ 142989.0001 ） 的 9 个残基的重复从受影响的父母传给他们受影响的后代，但不会传给他们未受影响的后代。这种重复也出现在 2 个针对 HOXD13 CA 重复多态性重组的受影响个体中。

村垣等人（1996）发现编码 HOXD13 的丙氨酸片段的基因区域的扩增在 3 个具有多指畸形（ 186000 ） 家系的受影响个体中显示出额外的更大条带。村垣等人（1996）指出，在这些谱系中发现的突变并未破坏进化上保守的结构域。

Warren（1997）建议Muragaki 等人在多指畸形中发现聚丙氨酸扩增（1996）可能是由于 HOXD13 基因中的不等交换造成的。与具有三核苷酸重复扩增的疾病不同，扩增的 HOXD13 编码聚丙氨酸通道在从一代传递到另一代时是稳定的。检查编码多聚丙氨酸束的 HOXD13 序列显示它是丙氨酸密码子 GCG、GCA、GCT 和 GCC 的神秘重复。这种神秘的中断被认为可以稳定动态突变位点的重复序列，并且已经提出，不稳定性和扩展需要大约 25 到 35 个完美的三核苷酸重复序列。因此，多指和动态突变在蛋白质水平上存在一些相似之处，但突变机制似乎不同。村垣等人（1996）指出，随着进化时间的推移，HOXD13 的聚丙氨酸束的引入和延长可能导致硬骨鱼在哺乳动物之间存在明显的肢体差异。Warren（1997）指出，许多蛋白质具有单个氨基酸的均聚物运行，在阅读框的维持下易于发生不等交换。单个氨基酸链的延长导致蛋白质功能改变或改变可能是人类遗传病的常见机制。

古德曼等人（1998）描述了 HOXD13 中的一种新型突变，在某些情况下与经典的多指畸形特征相关，并且在所有情况下都与新的足表型相关。在 2 个不相关的家族中，每个家族在 HOXD13 中都有不同的基因内缺失（142989.0002、142989.0003），所有突变携带者在第一和第二跖骨之间以及通常在第四和第五跖骨之间都有一个基本的额外手指。这两种不同的缺失分别影响了第一个外显子和同源框，在每种情况下都产生了移码，然后是一长串新序列和一个过早的终止密码子。尽管该基因的突变形式可能编码发挥显性失活或新效应的蛋白质，但它们最有可能充当无效等位基因。这两种可能性都被认为对 HOXD13 在人类 autopod 发育中的作用具有有趣的影响。卡拉布雷斯等人（2000）还描述了一个具有 HOXD13 移码缺失的家族，预计会导致截短的蛋白质缺失部分或全部同源域；因此，这三个家族的表型可能是由单倍体不足引起的。Debeer 等人在一个家族中也表现出新的足部畸形，第一蹼空间中第二跖骨基部部分重复，拇趾宽阔（2002）在 HOXD13（R298W; 142989.0007 ） 的同源域中发现了一个错义突变。

约翰逊等人（2003）指出在 HOXD13 中描述了 3 种不同类别的突变：聚丙氨酸道扩张、截断和特定氨基酸取代。聚丙氨酸扩增突变可能对野生型蛋白产生显性负效应（Bruneau 等，2001），截断 HOXD13 蛋白的突变可能导致功能丧失（单倍体不足）。

鉴于与 HOXD13 突变相关的肢体畸形的多样性，Johnson 等人（2003 年）对 128 名需要重建手术的未选择先天性肢体异常的连续患者进行了 HOXD13 突变筛查。在来自大型英国家庭的 2 名先证者中，他们分离出常染色体显性的短指表型，其特征与 D 型（BDD；113200）和 E（BDE；113300 ）重叠的短指表型，他们在 HOXD13 的同源域中发现了一个新的突变，ile314 到 leu（I314L；142989.0004））。该突变与特定掌骨或跖骨的短指有关，这是 E 型短指的主要特征。因此，他们对先前被Brailsford（1945）和Oude Luttikhuis 等人归类为 E 型短指的家族中的 HOXD13 基因进行了测序.（1996）并确定了同源域中的一个新突变，ser308 到 cys（S308C; 142989.0005 ）。约翰逊等人（2003）注意到后一个家族中手部表型的广泛家族内变异，这也显示出与 BDD 和 BDE 的特征重叠。他们在体外研究了这些突变对合成突变蛋白与双链 DNA 靶标结合的影响。与野生型相比，S308C 突变没有发现一致的差异，但 I314L 突变（作为同源域的第 47 位）表现出对包含核心识别序列 5-prime-TTAC-3-prime 的靶标的亲和力增加，但对一个 5-prime-TTAC-3-prime 目标。I314L 突变的分子模型表明，这种混合的亲和力增益和损失可能是由氨基酸侧链和靶碱基中甲基的相对位置造成的。

阿尔布雷希特等人（2004 年）表明，超过 22 个残基的聚丙氨酸重复与 Hoxd13 从细胞核到细胞质的定位转变有关，在那里它形成了大的无定形聚集体。在 SOX3（ 313430 ）、RUNX2（ 600211 ） 和 HOXA13（ 142959 ）中的扩增突变中观察到类似的聚集体，这表明存在共同的机制。突变 Hoxd13 蛋白的细胞质聚集受重复长度、表达水平和蛋白酶体降解效果的影响。Hsp70（ 140550 ） 和 Hsp40（ 604572） 与聚集体共定位，格尔德霉素激活伴侣系统导致聚集体形成减少。重组突变体 Hoxd13 蛋白在体外形成聚集体，表明自发错误折叠。在 Spdh 小鼠中，突变体 Hoxd13 减少，与野生型 Hoxd13 相比，蛋白质主要定位于细胞质。阿尔布雷希特等人（2004）得出结论，转录因子中的聚丙氨酸重复扩增可能导致突变蛋白的错误折叠、降解和细胞质聚集。

赵等人（2007 年）回顾了 HOXD13，这是一个包含同源框的基因，位于 HOXD 簇的最 5 素数末端。人类 HOXD13 的突变导致肢体畸形，在广泛的临床表现中具有可变的表现力。HOXD13 中的聚丙氨酸扩增导致多指畸形（142989.0001），而同源域中的氨基酸取代与 D 型和 E 型短指（例如142989.0004）相关。

赵等人（2007 年）描述了 2 个具有不同肢体畸形的大型汉族家庭，1 个具有 V 型并指（186300），另一个具有重叠短指 A4、D 和 E 型并伴有轻度脚趾 2 和 3 并指（610713）。两点连锁分析显示两个家族中 HOXD13 基因座内和/或侧翼的标记的 lod 分数大于 3（theta = 0.0）。在 V 型并指的家族中，他们发现了 HOXD13 同源域 gln317 到 arg 的错义突变（Q317R；142989.0009），这导致高度保守的谷氨酰胺被取代，这对 DNA 结合特异性和亲和力很重要。在具有复杂短指和并指的家族中，他们检测到 HOXD13 的含有三联体的外显子 1 的不完美 GCN（其中 N 表示 A、C、G 或 T）中 21 bp 的缺失，导致聚丙氨酸收缩 7 个残基（ 142989.0010 ）。他们的数据建立了 HOXD13 和其他肢体表型之间的联系：并指 V 型和短指 A4 型。它还表明 HOXD13 中的聚丙氨酸收缩可能导致其他指趾异常，但不会导致多指畸形。他们建议将“HOXD13 肢体形态病”一词用于由 HOXD13 突变引起的一系列肢体疾病。

在一个具有 SPD1 定位到染色体 2q22.3-q34 的大型近亲巴基斯坦家庭中，Kurban 等人（2011）对 HOXD13 基因进行了测序，发现了一个无义突变（Q248X; 142989.0013 ），该突变在 10 名患有严重 SPD 的个体中以纯合子形式存在，在 12 名个体中以杂合子形式存在，其中 6 人患有轻度 SPD，其中 6 人未受影响。

Brison 等人在患有 SPD1 的近亲巴基斯坦家庭的一位轻度受影响的母亲和严重受影响的儿子中（2012）分别确定了 HOXD13 基因（G11A; 142989.0014 ） 中的错义突变的杂合性和纯合性。作者指出，以前在对日本 SPD 患者的筛查中检测到 G11A 变体（Nakano 等人，2007 年）。功能分析表明，G11A 突变导致 HOXD13 的细胞内半衰期减少 5 倍。此外，G11A 突变体在体外以比野生型 HOXD13 更高的亲和力结合模式化基因 GLI3R（见 165240）。布里森等人（2012）表明 G11A 突变患者的 SPD 是由于细胞内蛋白质降解导致早期肢体发育过程中 GLI3R 水平的消耗所致。

Wang 等人在来自 2 代中国家庭的 6 名患有轻度 SPD 变异形式的受影响个体中（2012 年）确定了 HOXD13 基因（R298Q； 142989.0015 ）中错义突变的杂合性，在同源域中被指定为 R31Q。该突变被证明会损害 HOXD13 调节转录的能力。

在一个 4 代中国家庭的 5 名受累成员中，SPD 以及足部近节指骨的广泛拇趾和皮质骨变薄，Shi 等人（2013）确定了在 3 个未受影响的家庭成员或 60 个种族匹配的对照中未发现的剪接位点突变（ 142989.0016 ） 的杂合性。在双荧光素酶测定中，突变体的转录活性水平明显低于野生型。

Zhou et al.在一个患有轻度 SPD 的 3 代中国家庭的受累成员中，包括双侧 3/4 指蹼和第五指弯曲且足部正常（2013）确定了同源框域之外的错义突变的杂合性（G220A; 142989.0017 ）。

Ibrahim et al.在一个女孩表现出短指、并指和少指（BDSDO；610713）（2013）确定了在 dbSNP 数据库中未发现的 HOXD13 基因（Q317K; 142989.0018 ） 中从头错义突变的杂合性。作者指出，Q317 在大多数同源域中是保守的，除了 BITX1（ 602149 ）等 bicoid 型同源框基因中的那些，其在该位置具有赖氨酸（K）。表达分析和功能测定表明，Q317K 突变导致 HOXD13 部分转化为具有 bicoid/PITX1 特性的转录因子，而同一残基上的另一个突变 Q317R（ 142989.0009 ） 不会。易卜拉欣等人（2013）注意到基于对错义突变的传统分析，突变体未能结合一致基序并激活报告基因将其定性为功能丧失突变；然而，他们的结果表明，转录因子中的错义突变可以作为功能获得突变，在全基因组范围内改变相关转录因子的结合谱。

在 2 个无关的多代中国家庭中，受影响的个体表现出多指畸形的特征，Dai 等人（2014）对 HOXD13 基因进行了测序，并在同源域中的残基 31 处鉴定了 2 个不同的杂合突变：5 代家族中的R306Q（ 142989.0015 ） 和 3 代家族中的 R306G（ 142989.0019 ）。荧光素酶测定表明，两种突变均显着降低了转录激活，分别为野生型的约 60% 和 62%。

待确认的关联

有关 VACTERL 关联（ 192350 ） 与 HOXD13 基因突变 之间可能关联的讨论，请参见142989.0012。

▼ 动物模型

约翰逊等人（1998）描述了小鼠中 Hoxd13 自发突变的表型和分子基础，为人类多指畸形提供了表型和分子上准确的模型。新突变名为 synpolydactyly 同源物（Spdh），在 Hoxd13 编码序列的 5 素末端的多聚丙氨酸编码区域内具有 21 bp 的框内重复。重复将丙氨酸的长度从 15 个扩大到 22 个；在人类多指畸形突变中也发现了相同类型的扩增。纯合子表现出所有 4 只脚的严重畸形，包括多指、并指和短指。Spdh 的表型比具有基因工程的小鼠表现出的表型严重得多，可能是 Hoxd13 的无效破坏。因此，Spdh 可能作为显性阴性，对于检查肢体发育过程中与其他 HOX 基因及其蛋白质产物的相互作用很有价值。两性纯合小鼠也缺乏包皮腺，雄性不繁殖；因此，Spdh/Spdh 小鼠在生殖生理学和行为研究中也可能有价值。

Zakany 和 Duboule（1999）在小鼠中使用 Hoxd minicomplex 表明，一组重叠但不同的 Hoxd 基因有助于形成将小肠与大肠分开的髂部括约肌。参见 HOXD3（ 142980 ）。

克米塔等人（2002）使用靶向减数分裂重组在 HOXD13、HOXD12（ 142988 ） 和 HOXD11（ 142986 ） 基因座之间产生不相等的重组。此外，一些缺失和重复与顺式中的其他突变一起被设计。克米塔等人（2002）发现 HOXD 基因竞争以极性方式识别基因座的远程增强子，偏爱 5 素数肢体。HOXD 基因座的数量或拓扑结构的修改引起了影响指趾的数量和形态的监管重新分配。这些结果证明了为什么位于簇末端的基因在转录效率逐渐降低后在肢体远端表达，从而突出了肢体共线性的机制性质。克米塔等人（2002）还发现 RXII，一个与鸡基因组显示序列保守性的 DNA 片段，位于 HOXD13 和 EVX2 之间（ 142991），需要与 HOXD13 基因座一起实现位置相关的优先激活。去除 RXII 和 HOXD13 基因座消除了定量共线性。

通过使用小鼠 HoxD 簇的倒置和大量缺陷，Zakany 等人（2004）发现，Hoxd11、Hoxd12 和 Hoxd13 在肢芽中早期共线表达的扰动导致不对称性丧失。异位 Hox 基因表达引发了 Shh（ 600725 ） 异常转录，进而诱导了手指中 Hox 基因的对称表达，从而产生了双后肢。扎卡尼等人（2004）得出的结论是 Hox 基因产物的早期后部限制建立了前后预模式，这决定了 Shh 的局部激活。该信号随后通过促进 Hoxd 基因的晚期表达转化为指趾形态不对称，这两个共线过程依赖于相反的基因组拓扑结构，上游和下游 Shh 信号。

库斯等人（2009）将小鼠肢芽中视黄酸合成的限速酶Raldh2（ALDH1A2; 603687 ） 确定为 Hoxd13 的直接靶标。Spdh/Spdh 小鼠显示出四肢视黄酸产生减少，并且在 Spdh/Spdh 小鼠中用视黄酸进行宫内治疗恢复了五指。在野生型小鼠中，视黄酸抑制间充质祖细胞中的软骨形成，而具有扩展 ala 重复序列的 Hoxd13 促进从 Spdh/Spdh 肢体分离的原代细胞中的软骨形成。Spdh/Spdh 小鼠四肢趾间充质中Sox9（ 608160 ） 表达增加和异位软骨形成表明这些细胞不受控制地分化为软骨细胞谱系。库斯等人（2009）得出的结论是，HOXD13 的突变通过降低视黄酸水平直接和间接地诱导外来的趾间软骨形成，从而导致多指多指畸形。

库斯等人（2014）观察到spdh胚胎表现出掌骨向腕骨的转变，掌骨的形状从纵向到几乎完全圆形。大多数掌骨没有软骨膜并且未能形成皮质骨。相反，它们被类似关节的结构包围，并经历了类似于腕骨的二次骨化。spdh 胚胎的手板显示 Wnt5a（164975） 和 Wnt5b（606361） 的表达减少，同时伴有掌骨生长板和软骨膜中细胞极性的缺陷。细胞极性的可见缺陷伴随着 Wnt 信号分子 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806 ） 的染色增加） 在掌骨的软骨周区域。外源性 Hoxd13 和 Wnt5a 部分挽救了 spdh 小鼠软骨膜中的细胞极性缺陷。在体外，Hoxd13，但不是带有 spdh 突变的 Hoxd13，诱导 Wnt5a 表达。库斯等人（2014）得出结论，spdh 小鼠的细胞极性失效导致掌骨转变为腕骨样结构。

布里森等人（2012）在鸡胚发育中的四肢中错误表达了野生型 HOXD13，并观察到茎足类和 zeugopod 的软骨元件显着缩短、骨化延迟以及腓骨与腓骨的过早关节或融合。肢体缺损在 29% 的病例中被分类为轻度，42% 为中度，29% 为重度。HOXD13 G11A 突变（ 142989.0014 ） 的错误表达在 32% 的注射胚胎中诱导了相似但更严重的骨骼异常，包括前异位软骨或手指形成，类似于 SPD 患者中由相同突变诱导的表型。此外，野生型 HOXD13 的错误表达诱导异位 dHand（ 602407） 在 60% 的胚胎中表达；这种效应在注射了 G11A 突变体的胚胎中更为明显。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 同义词 1
HOXD13, 27-BP DUP, 丙氨酸通道扩张
在 2 个不相关的近亲土耳其家庭中，有多指（SPD1；186000），其中一个是最初由Sayli 等人报道的大亲属（1995），阿卡苏等人（1996 年）在 HOXD13 的 N 端部分内的聚丙氨酸段中发现了一个 27 bp 的重复。复制的核苷酸插入到丙氨酸 14 和丙氨酸 15 之间起始密码子下游 187 bp 处。在受影响更严重的个体中，重复存在于纯合子中，而受影响更轻的个体是重复的杂合子，5 个未受影响的家庭成员也是如此。在 25 名土耳其人或 50 名高加索人对照中未发现重复。阿卡苏等人（1996）注意到重复的大小至少在 150 年内保持不变，并且在 1 个亲属中超过 7 代。

古德曼等人（1997）发现 synpolydactyly 表型与 HOXD13 聚丙氨酸束中的扩张大小相关。表型的外显率和严重程度都随着扩展大小的增加而逐渐增加。这种密切相关，再加上观察到缺乏 Hoxd13 的小鼠的肢体表型与患有 SPD 的人的肢体表型明显不同（Davis 和 Capecchi，1996 年），导致聚丙氨酸束的扩张可能带来功能的渐进增益的建议关于突变蛋白。

克亚尔等人（2005）在 3 个丹麦家庭中发现了这种 +9 丙氨酸扩增。他们观察到这种突变和 ala（7）dup 突变（ 142989.0008 ） 携带者的显着表型变异性。对一个纯粹单侧并指并伴有无名指骨骼变宽的病例的观察表明，可能暴露于相同遗传背景和环境的肢体的表型可能从正常到严重受影响不等。这表明随机波动也可能显着影响表型。

有趣的是，synpolydactyly 是第一个将聚丙氨酸扩增确定为致病机制的疾病。Brown 和 Brown（2004）以及Albrecht 和 Mundlos（2005）回顾了聚丙氨酸扩张障碍。

.0002 同义词 1
HOXD13、14-BP DEL、NT323
在一个 6 代的意大利家庭中，Goodman 等人（1998）鉴定出许多常染色体显性遗传模式的成员，他们在手和脚中具有经典的多指畸形以及新的足表型（SPD1; 186000））。所有受影响的个体（通过在该家族中发现的突变的存在来识别）在第一和第二跖骨之间以及通常在第四和第五跖骨之间都有一个基本的额外手指。HOXD13 基因的序列分析揭示了外显子 1 中的 14 bp 缺失，包括编码序列的 323 至 336 碱基。这种缺失开始于编码 15 个残基多聚丙氨酸束的不完美三核苷酸重复序列末端下游 134 个碱基，并影响编码第二个多聚丙氨酸束的外显子 1 区域（碱基 313 至 330），在这种情况下只有 6 个丙氨酸残基长。删除产生了一个移码，导致编码序列的碱基 681 到 683 处的过早终止密码子，

.0003 同义词 1
HOXD13，1-BP DEL，834G
在一个 5 代苏格兰家庭中，Goodman 等人（1998）研究了在手和脚中具有典型的多指畸形特征的受影响的成员，以及新的足表型，包括第一和第二跖骨之间以及通常在第四和第五跖骨之间的一个基本的额外手指（SPD1; 186000）。HOXD13 的序列分析显示在编码序列的碱基 834 和外显子 2 的碱基 77 处缺失了一个 G 核苷酸。该缺失产生了移码，导致编码序列的碱基 935 至 937 处出现过早的终止密码子。预计得到的蛋白质仅包含野生型蛋白质的前 278 个氨基酸，随后是野生型蛋白质中没有对应物的 33 个氨基酸，并且将缺少 60 个氨基酸同源结构域的最后 49 个氨基酸，包括整个识别螺旋。

.0004 短指，E 型
短指，D 型，包括
HOXD13, ILE314LEU
约翰逊等人（2003）鉴定了 HOXD13 基因外显子 2 中的 940A-C 颠换，导致 ile314-to-leu（I314L） 突变，来自 2 个家族的 18 个成员（10 个来自一个，8 个来自另一个）表现出表型重叠短指型 D（BDD; 113200 ） 和 E（BDE1; 113300 ）。除了中度全身性短指外，Johnson 等人（2003）发现了 4 种与突变相关的表型模式：严重的中指掌骨短指，严重的小指远端指骨发育不全/发育不全，这 2 种的组合，以及伴随四分之三并指和/或其他特征的无名指外侧指骨重复。在 17 个人中的 5 个人中，双手之间的表型不同。大多数受影响的个体有小指远端指骨发育不全/发育不全，单独或与其他异常有关，但有 3 只手有中指掌骨短指但相对正常的第五指远端指骨。在距离分子确诊病例 20 英尺的地方，有 8 人表现出轻微的临床异常。

卡罗尼亚等人（2003 年）在一个 6 代高加索英语家族中鉴定了 I314L 突变，其表型与Johnson 等人报道的相似（2003 年），其中Caronia 等人（2003）描述为短指和中央多指的组合。微卫星基因分型显示，Caronia 等人报道的家庭中受影响的个体（2003 年）和Johnson 等人报道的 2 个家庭（2003）在 HOXD 簇区域共享相同的单倍型，表明突变出现在共同的祖先中。卡罗尼亚等人（2003）将 I314L 突变蛋白在体外和体内与野生型蛋白和完全无法结合 DNA 的人工 HOXD13 突变体进行了比较。他们发现，这种突变既没有导致显性负效应，也没有导致功能获得，而是在野生型 HOXD13 结合的某些位点损害了 DNA 结合。使用逆转录病毒介导的错误表达来发育雏鸡肢体，他们表明野生型 HOXD13 可以上调雏鸡 EphA7（ 602190） 在 autopod 中，但 I314L 突变形式不能。然而，在 zeugopod 中，突变形式在胫骨形态和异位软骨方面产生了惊人的变化，而人工 HOXD13 突变体从未产生过这种变化，这与选择性而非普遍的功能丧失一致。作者得出的结论是，一种突变 HOX 蛋白仅识别野生型蛋白识别的位点子集，导致了一种新的人类畸形，指出了迄今为止未描述的机制，通过该机制，转录因子的错义突变可以产生意想不到的表型。

Salsi 和 Zappavigna（2006）发现带有 I314L 突变的 HOXD13 未能结合和激活 EPHA7 启动子。

.0005 短指，E 型
短指，D 型，包括
HOXD13、SER308CYS
约翰逊等人（2003 年）对一个之前被归类为 E 型短指（BDE1；113300）的家族中的 HOXD13 基因进行了测序。），并鉴定了该基因外显子 2 中的杂合 923C-G 颠换，导致位于同源域第 40 个位置的 ser308-to-cys（S308C） 突变。突变与 9 名受影响个体和 1 名未受影响个体的表型一致，其先前风险为 50%。特征是一个或多个掌骨或跖骨或两者的缩短，通常不对称地发生，以及特定远端指骨（特别是第一和第五）的缩短或伸长以及腕骨融合。手部表型显示出广泛的家族内特征变异，与短指 D 型（BDD；113200）和 E 型中描述的特征重叠。

.0006 同义词 1
HOXD13、IVS1AS、1-BP DEL、A、-2
菅直人等（2003 年）筛选了患有各种肢体畸形的患者的 HOXD13 基因突变。在一个 3 代家族中，手部没有典型的多指表型，但在双足的第一蹼空间内存在第二跖骨的双侧部分重复（SPD1; 186000 ），他们确定了 -2 位腺嘌呤的杂合缺失在外显子 2 的受体剪接位点，他们称之为 758-2delA。菅直人等（2003）注意到该家族的足部异常与Goodman 等人描述的 2 个家族的足部异常相似（1998）其中发现了 HOXD13 的不同缺失（142989.0002；142989.0003），并表明独特的足表型是由于 HOXD13 的单倍体不足而发生的。

.0007 同义词 1
HOXD13、ARG298TRP
Debeer 等人在 4 代家族的受累成员中具有典型的多指畸形（SPD1; 186000 ）的轻微特征（2002）鉴定了 HOXD13 基因中的 892C-T 转换，导致蛋白质同源域中的 arg298-to-trp（R298W） 突变。由于 arg298 是 HOXD13 同源域的第 31 个残基，作者将此突变称为 ARG31TRP。该突变被认为会破坏同源域-DNA复合物的稳定性。它产生的指趾异常与 HOXD13 中移码缺失产生的指趾异常非常相似。该家族的 17 名突变携带者中只有 3 名患有多指畸形，并且在所有 3 名中这只是单侧的，而脚部没有多指畸形。然而，受影响的成员确实有第二跖骨的部分重复，宽拇趾，以及足中指骨的发育不全或交感神经。13，唯一的发现是双侧第五指弯曲，112700 ） 可能含有 HOXD13 突变。4 代家族中的一个突变携带者与另一个家族的成员结婚，其中手足生殖器综合征（ 140000 ） 是由 HOXA13 基因（ 142959.0007 ） 中的聚丙氨酸束扩张引起的。这对夫妇产生了一个两个突变杂合子的女孩，她的手指异常比任何一个突变的携带者都要严重得多，这表明这两个突变具有协同作用。

.0008 SYNDACTYLY，V 型
HOXD13, 21-BP DUP
1932 年，著名的丹麦医学/人类遗传学家 Tage Kemp 描述了来自 Seeland 岛的一个非凡的 5 代家庭，其第 3 和第 4 手指并指，并且在网络中偶尔出现重复手指的迹象（Kemp 和 Ravn，1932 年） . 在足部，有第 4 和第 5 脚趾并指，有时与轴后多指有关。Temtamy 和 McKusick（1978）将经典 Kemp 亲属中的这种形式的并指畸形称为 V 型并指畸形（SDTY5; 186300 ） 。克亚尔等人（2005 年）报道了 Kemp 和 Ravn（1932 年）报道的最新家族谱系并在 HOXD13 基因的多聚丙氨酸编码区鉴定了 21 bp 的重复。重复导致聚丙氨酸重复从 15 个残基扩展至 22 个残基。

.0009 SYNDACTYLY，V 型
HOXD13、GLN317ARG
在一个大汉族家庭中，赵等人（2007 年）发现具有 V 型并指（SDTY5；186300）的成员在 HOXD13 同源域 gln317 到 arg（Q317R）中携带错义突变，这是由核苷酸位置 950 处的 950A-G 转换引起的。高度保守的 gln50 残基很重要用于 DNA 结合和特异性。荧光素酶报告基因分析表明，Q317R 突变体严重损害了 HOXD13 反式激活人类 EPHA7（ 602190 ） 启动子的能力，与野生型对应物相比，仅保留了 13% 的报告基因活性。

.0010 短指-并指综合征（1 个家族）
HOXD13, 21-BP DEL
在一个大汉族家庭中，赵等人（2007）发现患有复杂短指-并指综合征（BDSD; 610713 ） 的受影响成员在 HOXD13 基因（157_177del） 中缺失了 21 个碱基对。缺失位于 HOXD13 的包含外显子 1 的不完美 GCN（其中 N 表示 A、C、G 或 T）三联体中，并导致 7 个残基（A53_A59del） 的聚丙氨酸收缩。HOXD13中聚丙氨酸束的位置和长度在哺乳动物中是高度保守的。所有具有可用于分析的序列的哺乳动物 HOXD13 蛋白在其 N 端区域都有一个 15 个残基的聚丙氨酸束，这向Zhao 等人提出了建议（2007）强大的功能和结构约束。

.0011 同义词 1
HOXD13、GLY220VAL
Fantini 等人在一个希腊家庭的受累成员中患有多指畸形（SPD1; 186000 ）、第五指弯曲指畸形和偶尔的第五趾弯曲指畸形（2009）在 HOXD13 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 659T-A 颠换，导致 HOXD13 同源域之外的 gly220-to-val（G220V） 取代。G220V 突变导致 HOXD13 DNA 结合活性和转录调节显着受损。G220V 突变蛋白缺乏通过 HOXD13 响应调节元件激活和抑制转录。在发育中的小鸡肢体中，G220V 突变蛋白的错误表达未能产生明显的近端肢体缺陷。G220V 突变蛋白仅中度上调 Hand2（ 602407） 鸡胚肢芽中的靶基因；然而，G220V 突变蛋白破坏了 HOXD13 蛋白在细胞内的稳定性，并导致其以细微聚集体的形式在细胞质中部分积累。范蒂尼等人（2009）得出结论，G220V 突变代表了一种显性的功能丧失突变，揭示了 HOXD13 的单倍体不足。

.0012 重新分类 - 意义不明的变体
HOXD13, 21-BP DEL, NT163
该变体以前称为 VACTERL ASSOCIATION，已被重新分类，因为它对表型的贡献尚未得到证实。

在 VACTERL 协会（ 192350 ）的一名 17 岁女孩中， Garcia-Barcelo 等人（2008）在 HOXD13 基因的外显子 1 三重重复序列中发现了一个杂合的从头 21-bp 缺失（163_183del），导致从多聚丙氨酸束中去除了 7 个丙氨酸。她患有肛门闭锁、法洛四联症和膀胱输尿管反流。她没有气管食管瘘或椎体异常，但影像学检查显示第四和第五脚趾远端指间关节融合。智力和发育正常。在 192 名对照中未发现聚丙氨酸收缩。加西亚-巴塞罗等人（2008）指出删除与 21-bp 删除具有相同的效果（157_177del; 142989.0010） 在患有复杂短指-并指综合征（ 610713 ）的汉族家庭中观察到，即多聚丙氨酸束缩短 7 个残基。尽管作者不能排除基因组其他地方的第二个突变是导致该疾病的原因，但研究结果表明，除了肢体发育之外，SHH 途径还可能参与肠道和泌尿生殖结构的发育。

.0013 同义词 1
HOXD13、GLN248TER
在一个具有 synpolydactyly-1（SPD1; 186000 ）的大型近亲巴基斯坦家庭中， Kurban 等人（2011）确定了 HOXD13 基因外显子 1 中的 c.742C-T 转换，导致 gln248-to-ter（Q248X） 取代。该突变在 10 名患有严重 SPD 的个体中以纯合子形式存在，在 12 名家庭成员中以杂合子形式存在，其中 6 人患有轻度 SPD，其中 6 人未受影响。

.0014 同义词 1
HOXD13、GLY11ALA
Brison 等人在一个患有多指畸形（SPD1; 186000 ）的近亲巴基斯坦家庭的轻度受影响的母亲和严重受影响的儿子中（2012 年）分别鉴定了 HOXD13 基因外显子 1 中 c.32G-C 颠换的杂合性和纯合性，导致高度保守残基处的 gly11-to-ala（G11A） 取代。作者指出，以前在对日本 SPD 患者的筛查中检测到 G11A 变体（Nakano 等人，2007 年）。布里森等人（2012）对转染的 COS-7 细胞进行免疫印迹，并证明 G11A 突变导致 HOXD13 的半衰期减少 5 倍。HOXD13在鸡胚中的错误表达表明，与野生型相比，G11A突变体引起的骨骼异常相似但更严重，并且与野生型相比，突变体的dHand（602407）表达的异位表达更明显。HEK293 细胞中的共转染实验表明，G11A 突变体与 GLI3R（见 165240 ）结合，GLI3R 是正常肢体预模式中 dHand 的阻遏物，比野生型 HOXD13 具有更高的亲和力；作者还观察到，与野生型相比，G11A 突变体的存在显着降低了 GLI3R 在体外的半衰期。布里森等人（2012）表明 G11A 突变患者的 SPD 是由于细胞内蛋白质降解导致早期肢体发育过程中 GLI3R 水平的消耗所致。

.0015 同义词 1
HOXD13、ARG298GLN
Wang et al.在来自 2 代中国家庭的 6 名患有 synpolydactyly-1（SPD1; 186000 ）的受影响个体中（2012）确定了 HOXD13 基因外显子 2 中 c.893G-A 转换的杂合性，导致 arg298 到 gln（R298Q） 取代。由于这种突变发生在同源域内，作者还将这种突变称为 ARG31GLN（R31Q）。在 2 名未受影响的家庭成员或 136 名对照中未发现该突变。所有受影响的个体都存在部分单侧至完全双侧皮肤 3/4 手指蹼；在先证者和其他 2 名受影响的个体中，织带包括指甲融合。王等人（2012）指出，这种突变最明显的表现是 3 名患者中指的双侧前倾，其中 1 名患者的第二脚趾也出现前倾。萤光素酶测定表明，与野生型相比，突变体的转录激活显着降低。

在一个表现出多指畸形特征的 5 代中国家庭的受影响成员中，Dai 等人（2014）鉴定了 HOXD13 基因外显子 2 中 c.917G-A 转换的杂合性，导致高度保守残基处的 arg306 到 gln（ARG306GLN，R306Q）取代（编号基于序列 NP_000514.2）。作者还将这种突变称为同源域内的 R31Q。在 1 名临床上未受影响的家庭成员中发现了该突变，但在 100 名健康对照中未发现。大多数家庭成员双侧手指3/4完全蹼，指甲和正常足部融合；然而，2 名受影响的人手部正常，足部有非典型异常，包括 1 名单侧脚趾内收畸形和 2/3 名近端脚趾单侧部分皮肤蹼。萤光素酶测定显示 R306Q 突变体的转录激活显着降低，

.0016 同义词 1
HOXD13，IVS1，GA，+1
Shi et al.在一个 4 代中国家庭的 5 名受累成员中，患有轻度的多指畸形以及广泛的拇趾，伴有近节指骨的皮质骨变薄（SPD1; 186000 ）（2013）确定了一个剪接位点突变（c.781+1G-A） 的杂合性，它激活了一个神秘的剪接位点，导致外显子 1 的最后 214 个核苷酸的跳跃，导致移码并产生过早的终止密码子（Gly190fsTer4） . 在 3 名未受影响的家庭成员或 60 名种族匹配的对照中未发现该突变。在双荧光素酶测定中，突变体的转录活性水平明显低于野生型。

.0017 同义词 1
HOXD13, GLY220ALA
Zhou et al.在 3 代中国家庭的受累成员中患有轻度 synpolydactyly-1（SPD1; 186000 ），包括双侧 3/4 指蹼和第五指屈指畸形，足部正常（2013）确定了 HOXD13 基因外显子 1 中 c.659G-C 颠换的杂合性，导致同源框域外的 gly220 到 ala（G220A） 取代。

.0018 短指-并指-少指综合征（1 名患者）
HOXD13、GLN317LYS
Ibrahim et al.在一个表现出短指、并指和少指（BDSDO；见610713）的女孩中（2013 年）确定了 HOXD13 基因外显子 2 中从头 c.949C-A 颠换（c.949C-A，NM_000523.2）的杂合性，导致同源域中的 gln317-to-lys（Q317K） 取代。在 dbSNP 数据库中未发现该突变。作者指出，Q317 在大多数同源域中是保守的，除了 BITX1（ 602149 ）等 bicoid 型同源框基因中的那些，其在该位置具有赖氨酸（K）。表达分析和功能测定表明，Q317K 突变体识别 PITX1 结合位点，导致 HOXD13 部分转化为具有 bicoid/PITX1 特性的转录因子。

.0019 同义词 1
HOXD13、ARG306GLY
Dai 等人在表现出多指畸形（SPD1; 186000 ）特征的 3 代中国家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 HOXD13 基因外显子 2 中 c.916G-C 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 arg306 到甘氨酸（R306G）取代。这种突变在同源域内被命名为 R31G。在未受影响的家庭成员或 100 名健康对照中未发现该突变。大多数家庭成员双侧3/4 手指完整，足部正常，但1 名受影响的个体显示单侧4/5 脚趾并指和单侧皮肤3/4 手指蹼。萤光素酶测定表明，R306G 突变体的转录激活显着降低，约为野生型的 62%。