HOMEO BOX D12

德埃斯波西托等人（1991）鉴定了 2 个新的人类同源基因基因，位于 2 号染色体上，位于先前报道的 7 个基因的上游（见 HOXD3；142980）。他们将这 2 个基因命名为 HOX4H 和 HOX4I（HOXD13; 142989 ）。HOX4H 基因也被标记为 HOXD12，作为染色体 2q31 上 HOXD 基因簇的一部分。

▼ 基因功能

有关该基因在肢体发育中的作用的综述，请参见Johnson 和 Tabin（1997）。

使用 RT-PCR，Woo 等人（2010）发现人类胚胎干细胞（hESCs）分化为间充质干细胞（MSCs），然后分化为脂肪细胞或成骨细胞，伴随着几个 HOX 基因的差异上调和下调。吴等人（2010）确定了 HOXD11（ 142986 ）和 HOXD12之间的 1.8-kb 基因间区域，他们称之为 D11.12，显示出高染色质可塑性。D11.12 包含一个被 YY1（ 600013 ）结合位点包围的 CpG 岛和一个从人类到苍蝇高度保守的 237 bp 区域。在分化 hESCs 时，D11.12 被组蛋白 H3 占据（见602810）与三甲基化 lys27（H3K27me3），但不是通过核小体，它显示多梳组（PcG）蛋白 BMI1（ 164831 ）和 SUZ12（ 606245 ）的募集，这对于胚胎发育过程中准确的轴向体模式至关重要。在 MSCs 分化为脂肪细胞而不是成骨细胞期间 PcG 蛋白的募集似乎是由 YY1 介导的。分离的 D11.12 区域抑制报告基因的表达，缺乏 237 bp 保守序列的 D11.12 不招募 BMI1、SUZ12 或 H3K27me3 或显示抑制功能。PcG 蛋白的敲低与基因激活有关，表明 D11.12 在没有 PcG 蛋白的情况下也具有激活剂功能。

谢思等人（2012）使用小鼠遗传学分析如何生成指趾模式（迭代指趾/非指趾模式），并表明 Gli3（165240）的远端 Hox 基因 Hoxa13（ 142959 ）和 Hoxd11（ 142986 ）、Hoxd12 和 Hoxd13逐渐减少）-null 背景导致越来越严重的多指畸形，显示出更薄且密集的指趾。结合计算机建模，他们的结果证明了指趾模式背后的图灵型机制，其中远端 Hox 基因的剂量调节指趾周期或波长。鱼鳍内骨骼模式的表型相似性表明，五指状态是通过修改祖先的图灵型机制实现的。

▼ 动物模型

Zakany 和 Duboule（1999）在小鼠中使用 Hoxd minicomplex 表明，一组重叠但不同的 Hoxd 基因有助于形成将小肠与大肠分开的髂部括约肌。

克米塔等人（2002）使用靶向减数分裂重组在小鼠中的 Hoxd13、Hoxd12 和 Hoxd11 基因座之间产生不相等的重组。此外，一些缺失和重复与顺式中的其他突变一起被设计。克米塔等人（2002）发现 HOXD 基因竞争一个远程增强子，该增强子以极性方式识别基因座，偏爱 5 素数肢体。HOXD 基因座的数量或拓扑结构的修改引起了影响指趾的数量和形态的监管重新分配。这些结果证明了为什么位于簇末端的基因在转录效率逐渐降低后在肢体远端表达，从而突出了肢体共线性的机制性质。克米塔等人（2002）还发现 RXII，一个与鸡基因组显示序列保守性的 DNA 片段，位于 Hoxd13 和 Evx2（ 142991 ）之间，需要与 Hoxd13 基因座一起实施位置依赖性优先激活。去除 RXII 和 Hoxd13 基因座消除了定量共线性。

通过使用小鼠 HoxD 簇的倒置和大量缺陷，Zakany 等人（2004）发现，Hoxd11、Hoxd12 和 Hoxd13 在肢芽中早期共线表达的扰动导致不对称性丧失。异位 Hox 基因表达引发了 Shh（ 600725 ）异常转录，进而诱导了手指中 Hox 基因的对称表达，从而产生了双后肢。扎卡尼等人（2004）得出的结论是 Hox 基因产物的早期后部限制建立了前后预模式，这决定了 Shh 的局部激活。该信号随后通过促进 Hoxd 基因的晚期表达转化为指趾形态不对称，这两个共线过程依赖于相反的基因组拓扑结构，上游和下游 Shh 信号。

四足动物肢体的前后（AP）极性由 Shh 在发育早期肢芽后缘的受限表达决定，在由 HoxA 和 HoxD 簇的基因成员编码的 HOX 蛋白的控制下。塔奇尼等人（2006 年）在小鼠中使用了一组部分缺失来表明只有最后 4 个 Hox 旁系组可以引发这种反应：即，正是那些由于它们的共线转录激活而被排除在大多数前肢芽细胞之外的基因。删除 Hoxd10（ 142984 ）、Hoxd11、Hoxd12 和 Hoxd13 导致 Hoxd9（ 142982）后细胞上调；然而，即使是大剂量的 Hoxd9 也无法触发 Shh 表达，这表明 HOXD10-HOXD13 表达对于引发 Shh 表达是必不可少的。塔奇尼等人（2006）提出肢体 AP 极性是作为 Hox 基因共线性的附带效应产生的，这一过程受到其在躯干发育过程中的至关重要性的高度限制。在这种观点中，躯干共线机制的共同选择，以及四肢的出现，将 AP 极性强加给这些结构作为最简约的解决方案。这反过来又进一步有助于稳定该遗传系统的架构和运行模式。