Treacher Collins综合征

Treacher Collins综合征是颅面发育障碍。这些特征包括眼睛的反类人动物偏斜，眼睑球状瘤，微念头症，耳部小眼畸形和其他畸形，hypo骨弓发育不良和大口气症。经常出现传导性听力损失和c裂（Dixon，1996）。

特里斯·柯林斯综合征的遗传异质性

Treacher Collins syndrome-2（TCS2; 613717）是由13q12号染色体上的POLR1D基因（613715）突变引起的。Treacher Collins syndrome-3（TCS3; 248390）是由6p21染色体上的POLR1C基因（610060）突变引起的。Treacher Collins syndrome-4（TCS4; 618939）是由2q14 号染色体上的POLR1B基因（602000）突变引起的。

Treacher Collins syndrome-1（TCS1）是由5q32号染色体上“ treacle ”基因（TCOF1; 606847）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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▼ 临床特征
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Lowry等人在一个近亲Hutterite亲戚的2个姐妹中（1985年）描述了下颌面部发育不全，并提出了Treacher Collins综合征的常染色体隐性形式的问题。睑裂向下倾斜，下眼睑的外三分之一显示结肠粘膜瘤，并且存在黄斑发育不全和异常的耳突。父母没有下颌面部发育不良的迹象。父亲的眶内凹陷和突出的耳朵被认为是家族特征。3代父亲和亲戚的牙齿异常异常明显，其特征是小而宽的乳牙和完全没有第二齿系。这似乎是一个孤立的常染色体显性特征。

Biebesheimer and Fredrick（2004）在一个1个月大时被诊断出患有Treacher Collins综合征的女孩中，Biebesheimer和Fredrick（2004）报告了婴儿期白内障延迟发作。

Teber等（2004年）在临床明确诊断为TCS的36名患者中，有28名（78％）发现了TCOF1突变。最常见的发现是向下倾斜的睑裂，the复合体发育不全，下颌骨发育不全，传导性耳聋，任何程度的小眼畸形和外耳道闭锁。尽管家族间和家族内变异范围从轻度到严重，但没有基因型/表型的相关性。四个临床未受影响的父母是TCOF1突变的杂合子。Teber等（2004）得出结论，修饰因子对于表型表达很重要。

Li等（2009年）描述了一名患有Treacher Collins综合征的患者，该患者具有其他特征，包括脑膨出，明显的眼畸形以及一些颅面异常，涉及甲状腺，胸腺，心脏，脾脏，异位肾上腺组织以及外部发育不全生殖器。

文森特等（2016年）将他们的TCS1患者的临床特征与文献报道进行了比较。在他们的70例患者中，他们报告了100％向下倾斜的睑裂；99％的黄斑发育不全；91％的传导性耳聋；下颌发育不全87％; 72％有外耳道闭锁；71％小耳; 下眼睑结肠炎65％; 53％不对称；头皮毛突出到侧颊的48％; ％裂22％; 14％的胆管狭窄/闭锁；12％心脏畸形。脑，肾和四肢异常罕见。

▼ 遗传
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Treacher Collins综合征1是常染色体显性遗传疾病（Dixon，1996），其表达具有可变性（Edery等，1994）。Rovin等（1964年）在肯塔基州家庭的5代中观察到14位受影响的人。家族内差异很大。胫骨间的差异很小。受影响的雌性的受影响后代似乎显着增加，而受影响的雄性的受影响后代则减少了。Fazen等（1967）描述了4个世代中的10个受影响的人（他们用Treacher Collins连字，这是不合适的，因为Treacher是Collins博士的名字之一。）Jones等（1975）发现了在这种疾病的新突变中父亲年龄效应的证据。汉森等（1996年）观察到Treacher Collins综合征在患有虹吸，无力，zy骨缺失，下颌下丘叶增生以及虹膜，脉络丛和视神经的双侧结肠炎的男婴中的极端表达。Treacher Collins表型在母亲中轻度表达，在姐妹中适度表达。父亲没有任何体征，也没有被DNA指纹法排除为父亲，因此，在重度患病的儿子中通过血统纯合性的可能性很小。

在10例散发的Treacher Collins综合征中，Splendore等人（2003）确定致病性突变是由父亲引起的7例，由母亲引起的3例。在男性配子发生中，没有新突变的优先起源，也没有可检测到的父母年龄效应。

根据在父母显然未受影响的2个哈特族姐妹中发现Treacher Collins综合征的结论，Lowry等人（1985）提出要么是常染色体隐性遗传，要么是其他解释，例如生发镶嵌，染色体重排或延迟突变。Caluseriu等（2013年）对2名Hutterite姐妹以及另一名患有TCS的Hutterite妇女进行了重新研究，发现患者由于TCOF1基因的杂合突变而患有经典TCS（参见分子遗传学）。姐妹中存在的突变也在其未受影响的父亲中发现，表明该疾病的外表不完全。

▼ 诊断
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鉴别诊断

Treacher Collins综合征不应与类似的实体相混淆，例如眼眼眼睑椎体发育不良或Goldenhar综合征（164210）。在Treacher Collins综合征的下眼睑和在Goldenhar综合征的上眼睑中存在眼球瘤。

产前诊断

Crane and Beaver（1986）通过超声检查在妊娠中期胎儿中诊断出这种疾病。爱德华兹等（1996年）使用了与TCOF1基因座紧密相关的7个短串联重复多态性探针，对患病父亲的胎儿中Treacher Collins综合征进行了产前诊断。绒毛膜绒毛样品用作胎儿DNA的来源。处于危险中的胎儿，他的父亲和同父异母的姐姐具有相同的单倍型，这表明胎儿继承TCOF1基因的可能性很高。妊娠20周时进行超声检查确认诊断。

▼ 异质性
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Arn等（1993年）建议下颌面骨发育不全是一个异质性实体，对患病者的评估和咨询应谨慎行事。

Jabs等（1991）研究了8个受影响的家庭，得出结论，尽管该疾病的表达各不相同，但没有证据表明8个家庭之间存在遗传异质性。Edery等（1994年）使用连锁分析在8个受影响家庭中提供了遗传同质性的进一步证据。

Splendore等（2000年）发现Treacher Collins家族的28个家庭中有2个在TCOF1基因中未显示出明显的致病突变（606847）。他们提出了一种可能的不同机制，导致这种情况导致Treacher Collins综合征或遗传异质性。数据证实了基因型与表型的相关性，并证实了在Treacher Collins综合征家族中经常观察到的明显预期是由于确定性偏见而得出的结论。

▼ 发病机理
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Wise等（1997）推测这种疾病是由于人类颅面发育过程中至关重要的核仁转运蛋白缺陷引起的。沼泽等（1998）提出，这种疾病是由于核仁蛋白的异常表达引起的。他们观察到TCOF1基因的突变（606847）导致截短的蛋白质在细胞内错位。

Lungarotti等（1987年）描述了一个变化惊人的变化，与动物和人体内维生素A毒性的变化非常相似，该母亲出生的婴儿在怀孕期间每天服用2000 IU维生素A作为补充，这对母亲和婴儿而言都是如此。面部变化类似于下颌面部发育不良。Lungarotti等（1987）推测母亲可能对维生素A过敏。

Calo等（2018）证明，与Treacher Collins综合征相关的遗传扰动导致DDX21（606357）从核仁重新定位到核质，其从染色质靶标中丢失，并抑制了核糖体RNA（rRNA）加工和核糖体蛋白基因转录的下调。这些作用是细胞类型选择性的，细胞自主的，并且涉及p53（191170）肿瘤抑制蛋白的激活。Calo等（2018）进一步表明，颅神经rest细胞对p53介导的凋亡敏感，但阻断DDX21从核仁和染色质中的丢失，既可以挽救细胞凋亡的敏感性，又可以挽救与Treacher Collins综合征相关的颅面表型。该机制不仅限于颅神经rest细胞，因为血液形成对DDX21功能丧失也非常敏感。因此，与Diamond-Blackfan贫血（105650）相关的核糖体基因扰动破坏了DDX21的定位。在分子水平上，Calo等人（2018）证明，受损的rRNA合成会引起DNA损伤反应，而核糖体DNA损伤会导致颅面发育的组织选择性和剂量依赖性作用。Calo等（2018） 得出的结论是，他们的发现说明了破坏核仁稳态的一般调节因子的破坏如何导致组织选择性畸形。

▼ 测绘
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Balestrazzi等（1983年）描述了一名患有从头平衡易位t（5； 13）（q11； p11）的女孩的Treacher Collins综合征。己糖胺酶B水平降低；HEXB的位置被认为是13年5季度。这些发现提高了Treacher Collins基因位于5q的可能性。Arn等（1993年）描述了Treacher Collins综合征的轻度但完全典型的病例，并伴有3p的小间隙缺失：46，XY，del（3）（p23p24.12）。到那时Arn等（1993）报道了这个案件，在家庭案件的TCS地点被分配了对5q31.3。

由于Balestrazzi等人的报道（Jabs et al（1983））涉及一名患有Treacher Collins综合征的女孩的涉及5号染色体的从头平衡转移（1991）研究了与8个染色体家族的5号染色体标记的连锁。他们展示了Lod阳性结果，其中有4个基因座，分别对应到5q31.3-q33.3。连接最紧密的基因座是D5S210，它与微卫星多态性有关。在theta = 0.02时，最高lod分数= 8.65。Dixon等（1991）证实了TCS基因座与5q31-q34区域标记的连锁。他们得出结论，它可能位于GRL基因座（138040）和匿名标记D5S22之间。Dixon等（1992）通过使用高变微卫星标记的连锁研究和通过荧光原位杂交来完善定位。他们得出的结论是该基因位于5q32-q33.2中，并描述了侧翼标记。通过链接到3个微卫星标记，Dixon等（1993年）进一步将分配细化为5q32-q33.1。连锁克隆的荧光原位杂交表明，TCOF1位于SPARC的远端（182120）。Edery等人研究了8个孤立的家族，并在5q末端使用了12个微卫星DNA标记（1994）将TCOF1基因座置于D5S434和D5S412之间，从而证实了较早的连锁分析。

▼ 分子遗传学
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Dixon（1996）回顾了Treacher Collins综合征的临床和分子特征。在TCOF1基因中共鉴定了20个突变（606847），其中2个为无意义突变，5个为插入，11个为缺失，2个为剪接突变。观察到的所有突变都导致过早终止密码子引入阅读框，表明单倍功能不足是该疾病的潜在分子机制。

爱德华兹等（1997年）报道了Treacher Collins综合征患者中整个TCOF1基因的25个先前未描述的突变。这样报告的突变总数达到了35个，代表60％的检测率。除一个突变外，所有突变均导致在预测的蛋白质中引入过早终止密码子。突变谱支持TCS是由单倍剂量不足导致的。

Horiuchi等人在一个5岁的女孩中，发现了Treacher Collins综合征和颅前突，胆道闭锁和食管反流的经典发现（2004年）确定了TCOF1基因外显子17（606847.0007）的从头截短突变。作者指出，这是首例Treacher Collins综合征，具有分子确证和颅骨前突。

Li等（2009年）在患有Treacher Collins综合征的患者中发现了TCOF1基因（606847.0009）的致病突变，该患者具有新颖的颅面和颅外特征。

鲍曼等（2012年）在182名不相关患者中，有92名（50.5％）的TCOF1基因中发现了致病性序列变异，其临床诊断与Treacher Collins综合征相符。在具有序列改变的那些中，57％具有移码或突变破坏了起始密码子，23％具有无意义的突变，16％具有剪接位点突变，4％具有错义突变。此外，有5.2％的患者存在TCOF1基因的基因内缺失。因此，大多数TCOF1突变导致蛋白质功能丧失和单倍功能不足。

Lowry等人最初报道了2个患有Treacher Collins综合征的Hutterite姐妹（1985年），并被认为是这种疾病的常染色体隐性遗传形式，在另一位患有TCS的Hutterite妇女中，Caluseriu等人（2013年）确定了TCOF1基因的2个突变的杂合性，先前报道的4 bp缺失（606847.0010）和新的1 bp重复（606847.0011）。在两个姐妹中都发现的缺失突变也存在于他们未受影响的父亲中，这表明该疾病的外显率不完全。

文森特等（2016）对146名Treacher Collins患者进行了广泛的临床和分子研究。他们确定了146个中的92个（63％）中的TCOF1突变和146个中的9个（6％）中的POLR1D的致病变异。没有患者的POL1C有变异。在非典型阴性患者（智力障碍或小头畸形）中，Vincent等（2016）确定了4个携带EFFTD2（603892）突变的携带者和2个带有5q32缺失的突变，包括TCOF1和CAMK2A。

▼ 人口遗传学
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Caluseriu等（2013）指出，Treacher Collins综合征的发病率被认为是50,000个人中的1。

▼ 历史
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Dixon等（1991年）确定了一个家庭，其中有一名母亲和2名患有Treacher Collins综合征的孩子也具有平衡的易位t（6; 16）（p21.31; p13.11），这表明该突变可能位于在易位断点之一。通过原位杂交，他们定义了位于这些断裂点的探针，然后通过使用其他12个家族的Treacher Collins综合征病例中的这些6号染色体和16号染色体探针进行连锁分析，将TCS基因座排除在任一易位断裂点附近。当第三个受影响的，没有表现出易位的孩子出生于其索引家庭的母亲时，该数据得到了证实。

Jabs等（1991年）观察到一名患者的TCS严重表现和4p15.32-p14区域中的从头染色体删除。分别基于被删除或未被删除，将几个先前鉴定的匿名DNA序列定位到缺失区域，并将几个从该区域中排除。这些标记中的3个与8个多重家族中的TCS之间的连锁分析排除了该区域的TCS基因。

▼ 动物模型
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Sulik等（1987）提出异维A酸在小鼠体内产生的畸形代表了Treacher Collins综合征发病机制的有用模型。

Richter等（2010年）使用Tcof1突变小鼠解剖了先天性听力损失的发育机制。中耳的有效空化与听觉大疱的生长密切相关，后者是神经c细胞衍生的结构，囊括了所有中耳成分，这些过程中的缺陷对听力产生了深远的不利影响。