HOMEO BOX D10

HOXD10 基因编码 HOXD 同源框基因簇的成员，该基因编码参与肢体发育的转录因子（Dobbs 等人，2006 年总结）。

▼ 基因功能

Tabin（1992）回顾了 HOX 基因在肢体形态发生中的作用。HOX4 基因表达模式将胚胎肢芽沿前/后轴分为 5 个扇区。每个结构域中特定 HOX 基因的表达决定了该区域的发育命运。因为在肢芽上只有 5 个不同的 HOX 编码域，所以存在禁止进化超过 5 种不同类型指趾的发育限制。HOX4.4 至 HOX4.8 基因的表达（HOX4D 至 HOX4H；参见142984至142988） 类似于嵌套集，如俄罗斯娃娃，所有基因都在相同的后边界处表达，每个基因的表达延伸到连续更靠前的位置。它们也以时间顺序表达，使得 HOX4.4 基因首先被表达。随后，HOX4.5被激活，以此类推。每个最初仅在后缘表达，然后向前扩散。多指畸形可能是突变的结果，例如 HOX4 基因之一的复制。然而，HOX4 基因也在中枢神经系统和身体间充质的其他部位协同表达。因此，改变他们的表情不仅会影响肢体。理论上，新衍生的 HOX4 基因的影响可以通过创建肢体特异性启动子来限制在肢体上。

有关该基因在肢体发育中的作用的综述，请参见Johnson 和 Tabin（1997）。

四足动物肢体的前后（​​AP） 极性由 Sonic Hedgehog（SHH; 600725 ） 在发育早期肢芽后缘的受限表达决定，在由两个 HoxA 基因成员编码的 HOX 蛋白的控制下和 HoxD 集群。塔奇尼等人（2006）使用一组部分缺失来表明只有最后 4 个 Hox 旁系组可以引发这种反应：即，正是那些由于它们的共线转录激活而被排除在大多数前肢芽细胞之外的基因。删除 Hoxd10、Hoxd11（ 142986 ）、Hoxd12（ 142988 ） 和 Hoxd13（ 142989 ） 导致 Hoxd9（ 142982 ）） 后细胞上调；然而，即使是大剂量的 Hoxd9 也无法触发 Shh 表达，这表明 HOXD10-HOXD13 表达对于引发 Shh 表达是必不可少的。塔奇尼等人（2006）提出肢体 AP 极性是作为 Hox 基因共线性的附带效应产生的，这一过程受到其在躯干发育过程中的至关重要性的高度限制。在这种观点中，躯干共线机制的共同选择，以及四肢的出现，将 AP 极性强加给这些结构作为最简约的解决方案。这反过来又进一步有助于稳定该遗传系统的架构和运行模式。

雷迪等人（2008）发现 HOXD10通过与 MIR7-1 启动子结合上调 microRNA-7-1（MIR7-1; 615239 ） 的表达。HOXD10 或 MIR7-1 的过表达下调 PAK1（ 602590 ） 的表达，这是 MIR7-1 的靶标。在具有高度侵袭性和致瘤性的 MDA-MB231 乳腺癌细胞中，MIR7-1 表达抑制细胞运动性、侵袭性和以不依赖贴壁的方式生长的能力。MIR7-1 还降低了裸鼠中 MDA-MB231 细胞的致瘤潜能。MIR7-1 或 HOXD10 的表达降低了人类细胞系 中 EGFR（ 131550 ） 和 IRS1（ 147545 ） 蛋白的表达。

▼ 分子遗传学

Shrimpton 等人在 14 名具有孤立先天性垂直距骨（CVT; 192950 ）的意大利提取家族成员中（2004）鉴定了 HOXD10 基因中的杂合错义突变（M319K; 142984.0001 ）。通过全基因组连锁分析和候选基因测序发现了突变。14 名孤立性 CVT 患者中有 2 名在以后的生活中发展为 pes cavus。另外两个分离出 pes cavus 的家庭成员也携带了这种突变。通过连锁分析和候选基因测序发现突变。

在一个患有孤立性双侧先天性 CVT 的英国家庭中，Dobbs 等人（2006）确定了 M319K 突变。对另外 5 个家庭和 5 名散发性 CVT 患者的 HOXD10 基因测序未发现任何突变，表明该病的遗传异质性。未进行变体的功能研究。

▼ 动物模型

Zakany 和 Duboule（1999）在小鼠中使用 Hoxd 微型复合体表明，一组重叠但不同的 Hoxd 基因有助于形成将小肠与大肠分开的回盲部括约肌。见 HOXD3。

斯皮茨等人（2005）设计小鼠在 Hoxd 簇内携带 7-cM 倒位，断点位于 Hoxd11（ 142986 ） 和 Hoxd10 基因之间。对照胎儿显示 Hoxd11 和 Hoxd10 在远端和近端肢芽、生殖芽和肠疝的 2 个不同区域中表达。将簇分离后，对表达域进行了严格而精确的划分。Hoxd11 仍然在生殖器和远端肢芽中表达，但不再在近端肢芽或肠疝中转录。Hoxd10 表现出互补模式，在肠疝和近端肢芽中表达，但在远端肢体和生殖芽中不存在。斯皮茨等人（2005）得出结论，Hoxd 基因由一组位于 Hoxd 基因座两侧的全局增强子序列控制。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 垂直距骨，先天性
HOXD10、MET319LYS
14 名受累的意大利裔美国家庭成员患有常染色体显性先天性垂直距骨（CVT; 192950 ）。斯林普顿等人（2004 年）在 HOXD10 基因的外显子 2 中发现了一个杂合 956T-A 颠换，导致同源结构域中高度保守的残基发生 me319-to-lys（M319K） 取代，这对于确定 DNA 结合特异性至关重要。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与疾病完全分离，在 114 条意大利裔美国人染色体、200 条意大利染色体或 162 条高加索人染色体中未发现。14 名孤立性 CVT 患者中有 2 名在以后的生活中发展为 pes cavus。另外两个分离出 pes cavus 的家庭成员也携带了这种突变。

在一个英国家庭的 6 名受累成员中，患有孤立的双侧先天性 CVT，Dobbs 等人（2006）确定了 M319K 突变。对另外 5 个家庭和 5 名散发性 CVT 患者的 HOXD10 基因测序未发现任何突变，表明该病的遗传异质性。未进行变体的功能研究。