MSH 同源基因 1

脊椎动物 HOX 基因的 Msx 家族最初是通过与果蝇 msh（肌肉片段同源框）基因同源分离的。来自基因组粘粒文库，Campbell 等人（1989）分离出含有与小鼠同源框基因 Hox7（Msx1） 同源的人类序列的粘粒。休伊特等人（1991）显示人和鼠 HOX7 在结构和序列上具有密切的同源性。在小鼠正常发育过程中，Hox7 在心脏瓣膜、下颌骨和舌骨弓以及肢芽中表达。

▼ 基因功能

奥德尔伯格等人（2000）提出证据表明终末分化的小鼠肌管可以被诱导去分化。C2C12 肌管中 Msx1 的异位表达降低了核肌蛋白 MyoD（ 159970 ）、肌细胞生成素（MyoG; 159980 ）、Mrf4（ 159991 ） 和 p21（ 116899 ）） 在 20% 到 50% 的肌管中达到无法检测到的水平。大约 9% 的肌管被切割以产生较小的多核肌管或增殖的单核细胞。可以诱导肌管衍生的单核细胞的克隆群重新分化成表达软骨形成、脂肪形成、肌原和成骨标志物的细胞。这些结果表明，当用适当的信号刺激时，终末分化的哺乳动物肌管可以去分化，并且 MSX1 可以促进去分化过程。

Blin-Wakkach 等人（2001）证明在小鼠、大鼠和人类中存在内源性 Msx1 反义 RNA。原位分析表明，该 RNA 仅在分化的牙齿和骨细胞中表达，与 Msx1 蛋白呈负相关。这些体内数据和成牙本质细胞系中 Msx1 正义和反义 RNA 的过表达表明，2 个 Msx1 RNA 水平之间的平衡与 Msx1 蛋白的表达有关。为了分析这种平衡对 Msx-Dlx 同源蛋白途径的影响，Blin-Wakkach 等人（2001）分析了 Msx1、Msx2（ 123101 ） 和 Dlx5（ 600028 ） 的影响） 在参与骨骼分化的蛋白质上过表达。他们表明，Msx1 反义 RNA 参与了 Msx-Dlx 通路之间的串扰，因为它的表达被 Dlx5 消除了。Msx1 显示下调骨骼细胞分化的主基因 Cbfa1（ 600211 ）。所有这些数据都被解释为强烈表明 Msx1 有义和反义 RNA 之间的比率是控制骨骼末端分化的重要因素。Msx1 反义 RNA 转录的起始位点通过引物延伸在小鼠和人类中位于同一区域，包括一个共有 TATA 框，表明反义 RNA 介导的 Msx1 基因表达调节的进化保守性。

通过研究 MSX1 在抑制肌源性基因表达中的功能，Lee 等人（2004）确定了 MSX1 和 H1B（ 142711 ）之间的物理相互作用。李等人（2004）发现 MSX1 和 H1B 与 MYOD 的关键调节元件结合，MYOD 是骨骼肌分化的中枢调节因子，它们在那里诱导抑制的染色质。此外，MSX1 和 H1B 协同抑制细胞培养和非洲爪蟾动物帽中的肌肉分化。李等人（2004）得出结论，他们的发现定义了接头组蛋白在基因特异性转录调控中的未知功能。

在小鼠细胞中，Lee 等人（2006）发现 Msx1 与 Pias1（ 603566 ） 的相互作用是 Msx1 通过抑制肌源性调节基因（如 Myod（ 159970 ））作为成肌细胞分化抑制剂发挥作用所必需的。Msx1 sumoylation 不需要其抑制功能或其与 Pias1 的相互作用。Pias1 是 Msx1 在小鼠成肌细胞核外围的定位和保留所必需的，它与 Msx1 抑制的肌源性调节基因共定位。

安德森等人（2006）表明 Lmx1a（ 600298 ） 和 Msx1 是小鼠和鸡胚胎中脑多巴胺神经元的决定因素。Lmx1a 是触发多巴胺细胞分化所必需且足够的，Lmx1a 的早期活性诱导 Msx1 的表达，Msx1 通过诱导 Ngn2（NEUROG2; 606624 ） 和神经元分化的表达来补充 Lmx1a。Lmx1a 在胚胎干细胞中的表达导致具有中脑特性的多巴胺神经元的强大生成。安德森等人（2006）得出结论，LMX1A 和 MSX1 是关键的内在多巴胺神经元决定因素。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明 MSX1 和 TGF-β-3（TGFB3; 190230 ） 是叉头转录因子 FOXE1（ 602617 ） 的直接靶标。他们发现与 Bamforth-Lazarus 综合征（241850） 相关的 FOXE1 叉头结构域的突变减少或消除了 FOXE1 依赖性 MSX1 和 TGFB3 上调。

▼ 测绘

伊文斯等人（1990）发现 MSX1 基因定位于染色体 4p16.1，稍微靠近 HD 基因座（ 143100 ）。该区域与小鼠Msx1基因所在的小鼠5号染色体部分显示同线性同源性（Robert等人（1989））。

▼ 分子遗传学

通过对第二前磨牙和第三磨牙（STHAG1； 106600）常染色体显性发育不全的家族进行遗传连锁分析， Vastardis 等人（1996）确定了 MSX1 基因所在的 4p16.1 上的一个位点。序列分析表明在所有受影响的家庭成员中 MSX1 的同源域中存在 arg31 到 pro 错义突变（R31P；142983.0001）。他们注意到 arg31 是一个高度保守的同源域残基，它与靶 DNA 的磷酸核糖骨架相互作用（Gehring 等，1994）。瓦斯塔迪斯等人（1996）提出 R31P 突变损害 MSX1 相互作用，并表明 MSX1 功能对于特定人类牙齿的正常发育至关重要。他们提出 R31P 错义突变通过显性负机制产生表型。因为这种同源蛋白预计会与其他转录因子相互作用并结合 DNA，他们推测 R31P MSX1 突变可以在功能上使伴侣蛋白失活并扰乱同源蛋白/DNA 相互作用。

琼隆格拉斯等人（2001）在一个 3 代家族中使用候选基因连锁分析来鉴定导致 Witkop 综合征的基因，也称为牙齿和指甲综合征（ 189500 ）。他们发现了 MSX1 基因座周围的疾病和多态性标记之间的联系。直接测序和限制酶分析显示杂合 ser202-to-ter 突变（S202X; 142983.0003）在与表型共分离的 MSX1 的同源域中。此外，对 Msx1 敲除小鼠的组织学分析，结合在发育中的甲床间充质中发现 Msx1 表达，表明这些小鼠不仅牙齿发育受到干扰，而且指甲发育也受到影响。Msx1-null 小鼠的指甲板有缺陷并且比它们的野生型同窝小鼠的指甲板更薄。人类家族中牙齿和指甲表型与 Msx1 敲除小鼠之间的相似性强烈支持以下结论：MSX1 中的 S202X 无义突变导致 Witkop 综合征，并且 Msx1 对牙齿和指甲发育都至关重要。

范登布加德等人（2000 年）在一个具有常染色体显性牙齿发育不全和仅腭裂、唇裂和腭裂组合的家族中发现了 MSX1 基因（ 142983.0002 ） 外显子 1 中的无义突变。该家族的突变表型与 Msx1 突变小鼠的相似。

斯卡雷尔等人（2000）对包含同源域的 MSX1 基因的外显子 2 进行了突变分析，对 20 名具有不同模式的家族性或孤立性缺牙症的个体和 30 名健康个体进行了突变分析。PCR产物的直接测序显示MSX1基因没有多态性或突变。

Lidral 和 Reising（2002）筛选了来自 82 个核心家族的 92 名牙齿发育不全个体的 MSX1 基因突变，并在一个分离常染色体显性少牙症的大家族的 2 个同胞中发现了一个新的错义突变（ 142983.0008 ）。少牙的模式与先前报道的 MSX1 基因突变患者的模式相似，这表明 MSX1 的突变是遗传性牙齿发育不全的特定模式的原因。

耶泽夫斯基等人（2003）确定了 917 名非综合征性唇腭裂患者的 MSX1 基因的完整基因组序列（OFC5; 608874 ）；在 16 个中发现了潜在的病因突变。这些突变包括保守氨基酸的错义突变和在 500 个测序对照中未发现的保守区域的点突变。描述了 7 名有裂隙的无关受试者的五种不同错义突变（见142983.0004 - 142983.0005）。在高度保守的非编码区域中发现的四种罕见突变破坏了可能的调节区域。总体而言，在 2% 的裂开病例中发现了 MSX1 突变。耶泽夫斯基等人（2003）建议应考虑 MSX1 突变对遗传咨询的影响，特别是在那些常染色体显性遗传模式或牙齿异常似乎与劈裂表型共同分离的家庭中。

德穆因克等人（2004 年）分析了来自 40 个患有或不患有唇裂和/或腭裂的缺牙症家庭的 55 名个体的 MSX1 基因，并确定了 1 个严重缺牙症家庭的 3 名受影响成员的截断突变（Q187X； 142983.0006 ）的杂合性。德穆因克等人（2004 年）得出结论，MSX1 突变不是家族性缺牙症或唇裂和/或腭裂的常见原因。

坎贝尔等人（1989）证明人类 HOX7（MSX1） 基因在 Wolf-Hirschhorn 综合征（WHS; 194190 ） 患者中缺失，其特征是严重的智力迟钝、心脏缺陷和面部裂隙。这可能是同源基因参与人类发育异常的首次证明。伊文斯等人（1990）评论说，虽然 2 名 WHS 患者显示 HOX7 基因座缺失，但其他 2 名 WHS 患者没有该基因座缺失，使用 Southern 印迹分析也未检测到大小改变的杂交片段。在他们看来，这并没有完全消除 HOX7 基因参与的可能性。

涅米宁等人（2003 年）检查了 8 名芬兰 4p 异常患者的牙列和 MSX1 基因的存在，其中 7 名患有 Wolf-Hirschhorn 综合征。5 名 WHS 患者出现多颗牙齿发育不全，这表明少牙症可能是 WHS 的一个常见特征，尽管以前没有充分记录。通过 FISH 分析，5 名牙少症患者缺少 1 个 MSX1 拷贝，而另外 3 名具有两个拷贝。后一组中的一名患者是唯一患有腭裂的患者。涅米宁等人（2003）得出结论，MSX1 的单倍体不足是导致选择性牙齿发育不全的机制，但其本身不足以导致口腔裂隙。

黄等人（1998）提出了 MSX1 基因座的稀有等位基因与孤立的肢体缺陷畸形之间的关联。在 34 名肢体缺陷婴儿中，罕见 MSX1 等位基因的频率显着高于 482 名患有其他孤立出生缺陷的婴儿。当母亲报告怀孕期间吸烟时，携带稀有等位基因的婴儿患肢体缺陷的风险是普通等位基因纯合子且母亲不吸烟的婴儿的 4.81 倍。

▼ 动物模型

Satokata 和 Maas（1994）发现，对于无功能的 Msx1 基因纯合的转基因小鼠表现出腭裂和面部和牙齿异常。

通过对 Msx1 敲除小鼠的组织学分析，Jumlongras 等人（2001）发现这些小鼠不仅牙齿发育受到干扰，而且指甲发育也受到影响。Msx1-null 小鼠的指甲板有缺陷并且比它们的野生型同窝小鼠的指甲板更薄。

张等人（2009）观察到 Osr2（ 611297 ） -/- 胚胎在其臼齿的舌侧表现出多余的牙齿发育，并且这种缺陷在 Msx1 -/- Osr2 -/- 双突变胚胎中基本正常化。张等人（2009）得出结论，MSX1 和 OSR2 在牙齿发育中起拮抗作用。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 牙齿老化，选择性，1
MSX1、ARG31PRO
在第二前磨牙和第三磨牙（STHAG1; 106600 ）常染色体显性遗传发育不全的家庭中， Vastardis 等人（1996）在 MSX1 基因的同源域中发现了一个 arg31-to-pro（R31P） 错义突变。

胡等人（1998）通过生化和功能分析研究了 MSX1 R31P 突变的影响。胡等人（1998）证明与野生型 MSX1 相比，携带 R31P 突变的 MSX1 具有扰乱的结构和降低的热稳定性。因此，MSX1（R31P） 的生化活性受到严重损害，因为它表现出很少或没有与 DNA 或其他蛋白质因子相互作用或在转录抑制中起作用的能力。胡等人（1998）证明 MSX1（R31P） 在体内是无活性的；它没有显示野生型 MSX1 在肢体异位表达测定中的活性。因为 MSX1（R31P） 似乎没有活性并且不影响野生型 MSX1 的作用，所以Hu 等人（1998）得出结论，患有选择性牙齿发育不全的受影响个体的表型是由于单倍体不足。

.0002 牙齿老化，选择性，1，带或不带口裂
MSX1、SER105TER
Van den Boogaard 等人在一个患有常染色体显性牙齿发育不全（STHAG1; 106600 ） 和仅腭裂和唇裂和腭裂组合的荷兰家庭中（2000 年）在 MSX1 基因的 752 核苷酸处鉴定出 C 到 A 颠换，导致密码子 104 处发生 ser-to-stop 取代。该家族的突变表型与 Msx1 突变小鼠的相似。在 12 名受影响的家庭成员中，有 11 名牙齿发育不全，大多数人同时缺失下颌和上颌第二前磨牙。3人同时出现牙齿发育不全和裂隙，1人仅有裂隙。在所有受影响的家庭成员中发现了破坏 MboII 位点的突变，但在 3 名未受影响的成员中未发现，并且在 102 条对照染色体中未发现。范登布加德等人（2000）将此突变称为 SER104TER。

.0003 WITKOP 综合征
MSX1、SER202TER
在Stimson 等人先前报道的 3 代牙齿和指甲综合征（ 189500 ） 家庭中（1997），Jumlongras 等人（2001）发现 ser202-to-ter 无义突变和 Witkop 综合征的共同分离。取代是由于外显子 2 的核苷酸 605（从编码区内的翻译起始密码子的 A 计数）处的 C 到 A 颠换的杂合性。在 20 个家庭成员中，有 9 个受到影响。受影响的个体有 11 到 28 颗先天性缺失的恒牙（少牙）和发育不良的脚趾甲和/或指甲。所有受影响个体的汗腺和毛发均正常。家族中表型的严重程度变化很大。受影响的主要牙齿类型是前磨牙、第一磨牙和第三磨牙。家谱显示至少有 2 例男性对男性的遗传。存在的恒牙在近远中尺寸看起来更小，并且比正常牙齿具有更短的牙根长度。上颌骨和下颌骨似乎比正常小。脚趾甲通常比手指甲更容易受到影响。指甲是凹的，很容易折断。受影响的成员报告说他们很少需要剪脚趾甲。第五趾甲似乎比其他趾甲受到的影响更大。

.0004 口唇沟 5
MSX1、GLU78VAL
Jezewski 等人对 242 名孤立的唇/腭裂（OFC5; 608874 ）菲律宾人进行了分析（2003 年）在 MSX1 基因中发现了 233A-T 颠换，导致 1 名单侧唇/腭裂个体和 2 名双侧唇/腭裂个体发生 glu78 到 val（E78V） 变化。在这两种情况下，家族史对唇裂/腭裂都是阳性的，在第二种情况下，父亲被证明是突变的杂合子。在另一名仅患有唇裂的菲律宾患者中发现了 E78V 突变。该家庭的另一名成员受到影响。

.0005 口唇沟 5
MSX1、GLY116GLU
在 110 名患有孤立性唇/腭裂（OFC5; 608874 ） 的乌拉圭患者中，Jezewski 等人（2003）发现 1 名双侧唇/腭裂患者在 MSX1 基因中有 347G-A 转换，导致 gly116 到 glu（G116E） 变化。没有唇/腭裂家族史。

.0006 牙齿老化，选择性，1
MSX1、GLN187TER
De Muynck 等人在一名父亲和 2 名患有严重缺牙症的儿童中（STHAG1; 106600 ）（2004）确定了 MSX1 基因外显子 2 中 559C-T 转换的杂合性，导致 gln187 到 ter（Q187X） 替换。

.0007 口唇沟 5
MSX1、PRO147GLN
在 3 个患有非综合征性唇裂和/或腭裂（OFC5; 608874 ） 的越南家庭中，Suzuki 等人（2004）在 MSX1 基因的外显子 1 中发现了 440C-A 颠换，导致 pro147 到 gln（P147Q） 取代。这种变体导致可变的表达和降低的外显率。维埃拉等人（2005 年）在 1,468 例唇裂病例中检测了 MSX1 P147Q 突变，发现 2 例有突变，但在 1,600 多名对照中均未发现该变异。他们估计，这种特定突变是大约 0.15% 明显孤立的 CL/P 病例的基础。

Tongkobpetch 等人（2006）在 100 名非综合征 CL/P 泰国患者中的 3 名中发现了 P147Q 变异的杂合性，但也在 100 名泰国对照中的 8 名中发现了该变异。无法检测到 P147Q 变体与 CL/P 之间的关联；Tongkobpetch 等人（2006）认为 P147Q 变体没有致病性。

.0008 牙齿老化，选择性，1
MSX1、MET6LYS
Lidral 和 Reising（2002）在来自一个分离常染色体显性遗传的孤立少牙症（STHAG1; 106600 ）的大家族的 2 个受影响的同胞中发现了 MSX1 基因中的 620T-A 突变，从而导致了 met61-to-lys（M61K） 替代。在大家族中观察到突变与少牙症完全一致。在 80 条正常对照染色体中未发现该突变。

.0009 牙齿老化，选择性，1
MSX1，1-BP DUP，62G
在 2 个常染色体显性遗传的孤立性少牙（STHAG1；106600）同胞中，Kim 等人（2006）在 MSX1 基因的外显子 1 中发现了一个 G 重复（g.62dupG）。额外的 G 在 21 甘氨酸之后移动翻译阅读框，因此 146 个新氨基酸取代了蛋白质的其余部分（p.Gly22ArgfsTer168）。因此，突变蛋白将只有 167 个氨基酸，而正常的为 297 个，并且只有前 21 个与天然蛋白相同。该突变与多颗恒牙缺失有关，包括所有第二颗双尖牙和下颌中切牙。在超过 500 名对照个体中未发现该突变。