HOMEO BOX D3

坎尼扎罗等人（1987）通过体细胞杂合 DNA 的 Southern 印迹分析和原位杂交，将同源异源基因 HOX4 定位到染色体 2q31-q37。通过体细胞杂交体的Southern分析和原位杂交，Pravtcheva等人（1989）将 HOX4 基因的鼠等效物 Hox-4.1 分配给小鼠 4 号染色体。HOX4A 的基因也被符号化为 HOXD3。

正如Acampora 等人所审查的那样（1989），同源框区域 4 包括位于 2 号染色体上 70 kb DNA 中的至少 6 个同源框基因。基因的顺序，从 5 素数到 3 素数，是 HOX4F（HOXD11; 142986 ）、HOX4D（HOXD10 ; 142984 ）, HOX4C（HOXD9; 142982 ）, HOX4E（HOXD8; 142985 ）, HOX4B（HOXD4; 142981 ）, HOX4A（HOXD3）。HOX4A 与小鼠 Hox-4.1 同源。基因 HOX4B（HOXD4） 至 HOX4G（HOXD1; 142987 ） 分别与小鼠基因 Hox-4.2 至 Hox-4.7 同源。Hox-4.2 到 Hox-4.7 以前被认为是 Hox-5 基因。见142988和142989，分别为 2 个额外的连续基因 HOX4H（HOXD12） 和 HOX4I（HOXD13）。

▼ 基因功能

马格利等人（1991）提出证据表明人类 HOX 基因的基因组组织反映了造血细胞分化过程中涉及的调节层次结构。他们的结果表明，代表造血分化不同阶段的细胞显示出 HOX 基因表达的不同模式，并且 HOX 基因在可能包括整个簇的块中协调地打开或关闭。整个 HOX4 簇在所有分析的红白血病、早幼粒细胞和单核细胞系中都是沉默的，并且几乎所有所谓的 HOX-2 基因（例如，HOX2A；142960；也象征着 HOXB5）在红白血病细胞中是活跃的，在骨髓中是关闭的-限制细胞。

谷口等人（1995）表明 HOX4A（HOXD3） 基因在红白血病细胞中的过表达导致 GP IIb/IIIa 复合物（ 607759 / 173470 ） 水平和相应的 mRNA 水平升高。结果表明 HOXD3 基因参与了细胞粘附过程的调节。

Goodman（2002）回顾了与 HOXD13 和 HOXA13（ 142959 ） 基因 突变相关的畸形。

▼ 动物模型

扎卡尼和杜布勒（1999）在小鼠中使用 Hoxd minicomplex 表明，一组重叠但不同的 Hoxd 基因有助于形成髂括约肌，将小肠与大肠分开。他们设计了一个小型复合体，其中除 Hoxd1 和 Hoxd3 之外的所有 Hoxd 基因都被删除，尽管 Hoxd3 在其调节区域被移除后功能受损。第一周后，微型复合物纯合子的小鼠发育迟缓，其中三分之一的体重不到正常体重的一半，大多数在两周内死亡。所有具有 Hoxd 缺失的纯合小鼠都缺乏回盲瓣，而是从回肠下部到结肠的连续过渡。在回盲部过渡时，纯合子的平滑肌层薄且杂乱无章，导致括约肌缺失。对上消化道的分析揭示了胃幽门区域异常细胞分化的迹象，在上皮中发现了碱性磷酸酶阳性细胞的异位岛。这些结果表明 Hoxd 基因需要沿着先前未细分的肠道中胚层建立生理收缩。在没有 Hoxd 功能的情况下，小鼠缺乏括约肌。

为了直接检查 Hox3 家族中功能重叠的性质，Greer 等人（2000）在小鼠基因组中相互交换 Hoxa3（ 142954 ） 的蛋白质编码部分） 和 Hoxd3 基因。因此，他们产生了缺乏任何 Hoxa3 蛋白但从 Hoxa3 和 Hoxd3 基因座表达 Hoxd3 蛋白的小鼠，以及缺乏 Hoxd3 蛋白但从两个基因座表达 Hoxa3 的小鼠。组织学检查了代表所有 Hoxa3 等位基因组合的胚胎。在胚胎第 17.5 天，纯合无效 Hoxa3 胚胎表现出完全没有胸腺。然而，用 Hoxd3 蛋白替换 Hoxa3 蛋白的一个或两个拷贝恢复了这个器官。舌软骨的改变是Hoxa3 无效等位基因纯合胚胎的特征，通过在Hoxa3 基因座处表达Hoxd3 蛋白来逆转。从这些数据中得出的一个结论是，如果 Hoxd3 蛋白在 Hoxa3 基因的背景下表达，则它在功能上与 Hoxa3 蛋白等效。一个推论是 Hoxa3 蛋白，如果在 Hoxd3 基因座表达，将无法补充 Hoxa3 的无效突变。事实证明是这样的。当在 Hoxd3 等位基因的背景下表达时，Hoxa3 蛋白能够补充 Hoxd3 缺陷。格里尔等人（2000）得出结论，双向互补表明这些蛋白质在氨基酸序列中的同一性低于 50%，能够在公认的需要 Hox3 基因活性的过程中执行等效的生物学功能。此外，它提供了直接证据，表明这些基因在胚胎发生过程中发挥的不同作用主要是调节单个基因座表达的顺式作用序列的结果。